成瘾行为的生物学基础

成瘾行为的生物学基础郝伟

医学博士中南大学精神卫生研究所WHO成瘾行为与健康合作中心成瘾成瘾被广泛使用在日常生活中。成瘾具有以下特征:1.

成瘾者有做某种行为的强烈欲望,但其结果有害;2.

如果控制不做,则紧张、焦虑逐渐增加;3.

一旦完成此行为,则紧张、焦虑迅速、暂时得以解脱;4.

过一段时间后,如几小时、几天或几周又重新出现实施此行为的欲望;5.

外部、内部环境刺激可条件反射性引起此欲望;6.

成瘾者希望能控制此行为,但屡屡失败。行为失控明知有害欲罢不能;不断追求使用药物的快感为了戒除戒断而不断用药药物使用带有冲动性,不择手段;控制不了使用的剂量与频度;反复戒断,屡屡失败;惩罚对他们收效甚微。耐受性增加药物使用者必须增加使用剂量方能获得所需的效果，或还是以原来的剂量使用则达不到使用者所追求的效果。代谢耐受性(metabolictolerance)细胞耐受性(cellulartolerance)或机能耐受性(functionaltolerance)。戒断症状(发瘾)停止使用药物减少使用药物后使用拮抗剂占据受体所出现的特殊的心理生理症状群。此症状群的表现与所使用的药物的药理作用相反。成瘾行为的范范围化学物质的成成瘾海洛因ATS(摇头丸、冰毒毒、减肥药等等)大麻酒精烟草非化学物质成成瘾病理性赌博电脑、网络强迫行为工作狂运动狂拔毛癖成瘾性物质能够影响人类类心境、情绪绪、行为、改改变意识状态态,并有致依赖作作用的一类化化学物质,人们使用这些些物质的目的的在于取得或或保持某些特特殊的心理、、生理状态。。药物(drug)在此又称“物物质(substances)”、“精神活性性物质(psychoactivesubstances)””、致依赖药物物、成瘾物质质等等。毒品是指具有有很强成瘾性性的精神活性性物质,并被社会禁止止使用,我国的毒品主主要指阿片类类、可卡因、、大麻等药物物。成瘾物质的主主要种类中枢神经系统统抑制剂：能能抑制中枢神神经系统，如如巴比妥类、、安定类、酒酒精等。中枢神经系统统兴奋剂：能能兴奋中枢神神经系统，如如咖啡因、苯苯丙胺、可卡卡因。大麻：大麻是是世界上最古古老、最有名名的致幻剂，，适量吸入或或食用，可使使人欣快，增增加剂量可使使人进入梦幻幻,陷入深沉而爽爽快的睡眠之之中。致幻剂：能改改变意识状态态或知觉感受受，如麦角酸酸二乙酰胺（（LSD）、仙人掌毒毒素(Mescaline)等阿片类：包括括天然、人工工合成或人工工合成的阿片片类物质，如如海洛因、吗吗啡、鸦片、、美沙酮等。。挥发性溶剂:如,丙酮、苯环已已哌啶(PCP)等烟草（尼古丁丁）罂粟烟土海洛因

AMP（安非他命、、苯丙胺）、、MET（冰毒、甲基基苯丙胺）MDMA（摇头丸、3，4-亚甲二氧甲基基苯丙胺）MDA（摇头丸、3，4-亚甲二氧苯丙丙胺）国际上收缴的的摇头丸大麻可卡因K粉吸毒是什么?社会司法模式式生物、心理模模式亚文化模式生物、心理模模式成瘾行为是一一渐进、慢性性、复发性的的脑部疾病自我失去控制制、冲动性、、持续性使用用毒品,成瘾者体内出出现病理生理理的改变,如耐受和戒断断症状。所以,成瘾行为与其其它躯体、精精神疾病一样样,是一种病态,故应予以积极极的治疗。（DSM-IV,1994）成瘾的原因分分类社会因素心理因素生物学因素社会因素可获得性家庭因素同伴影响、社社会压力文化背景、社社会环境心理因素个性研究药物的心理强强化作用从行为理论解解释强化作用用:正强化负强化开始使用精神神活性物质的的心理原因好奇心理侥幸心理享乐、解脱心心理逆反心理追求刺激心理理犒赏在行为学中,与快乐有关的的事件称之为为“犒赏(reward)”,犒赏被认为是是管理行为的的最基本的要要素。个体保存和种种族保存本能能在生物的发发生、发展中中起着决定性性作用。在生生物进化过程程中,行使与两种本本能有关的行行为(饮食、性、哺哺乳等)使行为者得到到快感与满足足感,未能完成上述述行为则可能能出现渴求感感,激活个体趋向向这些目标。。(KoobGF,1998)趋向性及回避避性动机任何生物体均均有趋利避害害的能力,由于这种能力力,个体方能得以以生存、种族族方能得以延延续。趋向性动机(appetitivemotivation)与快感有关,驱使行为朝向向某些目标;回避性动机(aversivemotivation)与痛苦有关,驱使机体回避避某些目标。。强化与惩罚从行为学的角角度来看,正性强化(positivereinforcement)、负性强化(negativereinforcement)及惩罚(punishment)是影响动物行行为的主要动动力:正性、负性强强化是一个过过程,行为的结果使使该行为发生生的可能性增增加,正性强化是给给予受试者所所需的刺激,来强化受试者者的行为,而负性强化是是停止受试者者所不需的刺刺激来强化受受试者的行为为;惩罚是给予不不良刺激以减减少行为发生生的可能性;正性、负性强强化刺激产生生趋向性行为为,而惩罚性刺激激产生回避性性动机。正性强化、负负性强化(?)常与快感相连连,故称为犒赏,惩罚常与不愉愉快感相连,称为厌恶(aversion)。（杨德森森等，1998）犒赏的生生物学基基础生理心理理学研究究已经发发现中介介犒赏的的神经通通路。许许多刺激激能激活活脑内犒犒赏系统统,产生快感感。近50年来,对犒赏的的解剖及及神经生生化的机机制积累累了许多多的资料料。电刺激脑脑部产生生的犒赏赏化学物质质刺激脑脑部产生生的犒赏赏（NestlerEJetal.2001）Olds和Milner在实验中中将刺激激电极错错插埋入入一实验验鼠脑中中隔。发发现鼠脑脑内的某某些区域域具有乐乐于接受受通常被被认为是是惩罚性性电刺激激的本能能。非常强大大:大鼠可以以500-5000次/小时的速速率疯狂狂踏压杠杠杆连续续自行刺刺激;不满足,不停按压压杠杆以以获得快快感。中脑边缘缘系统神神经通路路是电刺刺激产生生快感的的重要部部位。微微透析研研究发现现,在犒赏性性电刺激激时,中脑边缘缘系统多多巴胺释释放增加加。人类受试试的研究究中发现现,电刺激相相关脑部部同样能能引起快快感,有些受试试称类似似性快感感,据称甚至至有些受受试对试试验者产产生了爱爱慕之感感。电刺激脑脑部产生生的犒赏赏(KoobGF,1998)化学物质质刺激脑脑部产生生的犒赏赏研究脑部部犒赏系系统另外外一种方方式是了了解犒赏赏通路的的神经化化学变化化,可以通过过使用某某些注射药物物(外周注射射、脑内内注射)作为犒赏赏物来。。一般来来说,具有强化化作用的的药物所所起的作作用与脑脑部电刺刺激类似似注射阻滞滞剂来阻阻滞具有有犒赏作作用的药药物化学方法法毁损某某些关键键核团对人类有有犒赏作作用的药药物,均能造成成实验动动物自我我给药模模型,最易造模模的成瘾瘾药物如如兴奋剂剂(如苯丙胺胺类药物物、可卡卡因)和阿片类类药物(如海洛因因、吗啡啡等)。自我给药药实验位置偏爱爱实验自我给药药实验地点偏爱爱实验(AdaptedfromStolerman,1992)犒赏的生生物学机机制主要涉及及:多巴胺系系统:与激活有有关内源性阿阿片肽系系统:与满足有有关其他:如兴奋性性氨基酸酸系统、、5-羟色胺系系统、去去甲肾上上腺素等等等中枢神经经DA系统条通通路黑质—纹状体通通路(nigrostriatalpathway)：起源于于黑质，，要投射射到尾状状核与豆豆状核。。与运动动功能有有关。中脑边缘缘通路(mesolimbicpathway)：也称为犒犒赏通路路(rewardpathway)，与成瘾瘾物质滥滥用相关关。近年年来认为为也是精精神分裂裂症阳性性症状的的病理区区域。中脑皮层层通路(mesocorticalpathway)：源于VTA，投射到到前额皮皮质的几几个区域域。现在在认为与与认知功功能，某某些情绪绪的发生生以及精精神分裂裂症的阴阴性症状状有关。。其它:如漏斗结结节束(主要调节节垂体激激素活动动)，视网膜膜束(调节视觉觉)等。(WilliamsJT,2001)中脑边缘缘系统（NestlerEJetal.2001）内源性阿阿片肽系系统三大内阿阿片肽家家族:脑啡肽(enkephalins,1975年)β内啡肽(endorphins,1976年)强啡肽(dynorphins,1979年)这三类内内源性阿阿片肽有有一个共共同的结结构,即其Ｎ端端的4个氨基酸酸残基均均为Tyr,Gly,Gly,Phe,特别是第第1位酪氨酸酸残基不不能更换换,否则即丧丧失其与与阿片受受体的结结合能力力内阿片肽肽的作用用极为广广泛，包包括神经经、精神神、呼吸吸、循环环、消化化、泌尿尿、生殖殖、内分分泌、感感觉、运运动、免免疫等功功能的调调节(WilliamsJT,2001)阿片受体体根据这些些内源性性多肽和和合成化化合物的的药理分分析的特特点，将将阿片受受体主要要分为:μ受体:内啡肽δ受体:脑啡肽κ受体:强啡肽每种阿片片受体都都与百日日咳毒素素敏感的的G蛋白偶联联。阿片片受体的的急性效效应包括括抑制腺腺苷酸环环化酶、、激活K+传导，抑抑制Ca2+传导和递递质释放放。(WilliamsJT,2001)药物的急急性作用用药物的共共同通路路：作用于中中脑边缘缘多巴胺胺系统(mesolimbicdopaminesystem),增加中脑脑腹侧被被盖区(ventraltegmentalarea,VTA)多巴胺神神经元冲冲动释放放,将多巴胺胺释放至至伏隔核核(nucleusaccumbens,NAc),以及其他他区域如如前额叶叶皮质(prefrontalcortex)中。从进化学学的观点点看,中脑边缘缘多巴胺胺系统及及前脑的的投射脑脑区发生生较古老老,构成部分分的动机机系统,调节对自自然犒赏赏物,如饮食、、性的反反应。药药物作用用这一系系统,其作用远远比自然然犒赏物物要强烈烈、持续续得多。。（NestlerEJetal.2001）药物的急急性作用用药物作用受体信号系统阿片类激动μ、δ及κ受体,抑制GABA受体对多巴胺的抑制作用,间接促进多巴胺的释放Gi可卡因通过抑制多巴胺转运间接激动多巴胺受体Gi、Gs苯丙胺类药物通过促进多巴胺释放等,间接激动多巴胺受体Gi、Gs酒精易化GABAa受体功能,抑制NMDA受体功能,作用于内源性阿片肽及多巴胺系统配体门控通道、电压门控通道尼古丁激动尼古丁乙酰胆碱受体配体门控通道苯丙胺阿片μ受体PGαi/oGβγ蛋白激酶酶Aμ受体P内吞的受受体多种生理效应应离子通道道有丝分裂裂激活蛋蛋白激酶酶途径其它途径径AC急性作用用（—）cAMP（—）药物的慢慢性作用用阿片类长长期反复复暴露，，使中枢枢神经系系统特别别是中脑脑边缘多多巴胺系系统发生生了细胞胞及分子子水平上上的适应应:多巴胺系系统内源性阿阿片肽系系统等5-羟色胺系系统去甲肾上上腺素系系统γ-氨基丁酸酸系统谷氨酸能能神经系系统反复长期期用药,使这些神神经元发发生变化化,改变了强强化机制制和动机机状态,出现了耐耐受性(tolerance)、戒断断症状状(withdrawalsymptoms)及敏感感化(sensitization)。耐受性性反复使使用精精神活活性物物质后后，以以中脑脑边缘缘系统统为主主神经经网络络由于于内稳稳态(homeostasis)机制,发生适适应性性改变变(adaptationchanges)来对抗抗外来来物质质,这是药药物耐耐受性性(tolerance)的机制制,临床上上表现现为只只有服服用更更高剂剂量的的药物物才能能获得得期望望的药药效,否则“过不了了瘾”。代谢耐耐受(metabolictolerance)细胞耐耐受(cellulartolerance)与效应应器偶偶联、、受体体转移移(receptortrafficking)和信号号转导导相关关，可可表现现为快快速减减敏、、内化化、和和μ受体下下调等等。戒断症症状长期用用药后后，机机体要要维持持正常常的生生理功功能，，必须须有阿阿片激激动剂剂的存存在。。如果果突然然停止止使用用、减减少使使用或或用拮拮抗剂剂,则机体体需要要重新新适应应,出现一一系列列变化化,表现为为戒断断症状状,此过程程称为为反适适应(counteradaptations)。初用吗吗啡时时，阿阿片受受体被被激动动后,抑制了了腺苷苷酸环环化酶酶(AC)，而反反复多多次使使用吗吗啡后后，腺腺苷酸酸环化化酶的的活性性增加加（上上调）），当当终止止吗啡啡使用用时，，腺苷苷酸环环化酶酶活性性代偿偿性的的增加加仍持持续存存在。。戒断断时细细胞水水平的的表现现之一一就是是腺苷苷酸环环化酶酶活性性的增增加。。CREB其它改变基基因表表达cAMP阿片μ受体Na+K+Gi/o腺苷