卫生毒理学管理毒理学课件

管理毒理学

RegulatoryToxicology卫生毒理学教研室

管理毒理学

RegulatoryToxicology卫生1

一、重大公共卫生事件㈠中国上海甲肝暴发㈡中国山西朔州毒酒事件㈢中国南京汤山中毒事件㈣中国河北自沟苯中毒事件㈤日本O-157事件㈥印度博帕尔灾难㈦德法荷比二恶英事件㈧英国疯牛病一、重大公共卫生事件㈠中国上海甲肝暴发2㈠上海甲肝暴发

自1988年1月19日起,上海市民中突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、乏力和黄疸等症状的病例,数日内成倍增长,截止到当年的3月18日,共发生29230例。

㈠上海甲肝暴发自1988年1月3㈡山西朔州毒酒事件

1998年春节前,山西文水县一不法分子用甲醇勾兑散装白酒,批发给外地个体户。从1月26日开始,先后发现数百名群众饮假酒中毒住院,其中近30人死亡。㈡山西朔州毒酒事件1998年春节4㈢南京汤山中毒事件

2002年9月14日,南京汤山发生一起特大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药“毒鼠强”投放到“正武”面食店食品原料内,造成395人因食用有毒食品而中毒,死亡42人。

㈢南京汤山中毒事件2002年95㈣河北白沟苯中毒事件

2002年初,在河北省高碑店市白沟镇箱包生产加工企业打工的几名外地务工者,陆续出现了中毒症状,并有

6人相继死亡,后经卫生部门调查确定为苯中毒事件。㈣河北白沟苯中毒事件2002年初6㈤日本O-157事件

日本O-157事件:自1996年6月从日本多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为“O-157”大肠杆菌以来,日本全国至当年8月患者已达9000多人。其中7人死亡,数百人住院治疗。㈤日本O-157事件日本O-7㈥印度博帕尔灾难

1984年12月3日,美国的跨国公司联合碳化物公司在印度中央联邦首府博帕尔开办的一家农药厂,发生了一起严重的毒气泄漏事故,给当地居民带来巨大的灾难。据报道,共有3600多人死于这次事故。㈥印度博帕尔灾难1984年128㈦德法荷比二恶英事件

1999年，比利时、荷兰、法国、德国相继发生因二恶英污染导致畜禽类产品及乳制品含高浓度二恶英的事件。二恶英事件使当年比利时损失超过10亿欧元。

㈦德法荷比二恶英事件1999年，比9㈧英国疯牛病

疯牛病在人类中的表现为新型克雅氏症，患者脑部会出现海绵状空洞，导致记忆丧失，身体功能失调，最终神经错乱甚至死亡。1997年，英国科学家曾经预计，在最糟糕的情况下，可能会有1000万人最终死于新型克雅氏症。2002年这一预计数字降为5万人。2000年7月，在英国有超过34000个牧场的17万多头牛感染了疯牛病。㈧英国疯牛病疯牛病在人类中的表现为新10化学品安全管理的基本模式化学品安全管理的基本模式11

化学品管理的组织机构国际：IPCS(InternationalProgramonChemicalSafety),OECD(TheOrganizationforEconomicCo-operationandDevelopment),IFCS(Inter-governmentalForumonChemicalSafety),IOMC(TheInter-OrganizationProgramfortheSoundManagementofChemicals)美国：FDA—食品，药品和化妆品EPA—农药和环境化学物OSHA—工业化学物中国：卫生部—食品、化妆品、涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂药品监督管理局—药品农业部—农药、兽药国家环保总局—环境化学品公安部—爆炸品

化学品管理的组织机构国际：IPCS(Internation12吸烟(每天10支)1/400全部事故1/2000开车(16000公里/年)1/5000全部交通事故1/8000工业生产劳动1/30000自然灾害1/50000雷击1/1000000

某些日常活动和自然事件的估计危险度活动内容危险度**危险度以一年内个体发生死亡的概率表示

吸烟(每天10支)13危险度评价

----基本概念危险度安全性；安全性与危险度的区别可接受危险度实际安全剂量危险度评价危险度评价

----基本概14

美国社会条件下死亡率增加1/106的活动每日吸烟1.4支肺癌每日饮酒0.5L肝硬变每日在煤矿下工作1h煤尘肺开车旅行240km车祸飞行9600km意外事故活动死亡原因在纽约市居住2天大气污染美国社会条件下死亡率增加1/106的活动每日吸烟115危害认定剂量-反应关系评价接触评定危险度特征分析危险度评价

----基本程序危害认定危险度评价

---16

研究危险度评价危险度管理有害健康效应和对有关物化学物接触的实验室及现场观察从高剂量到低剂量及从动物到人外推方法的探讨现场测定接触估计人群表征接触评定（现在实际的或预期的接触情况怎样？）剂量－反应关系评定（剂量和人群有害效应发生的关系是什么？）危害鉴定（是否引起有害效应？）危险度表征（在特定人群中有害效应估计的发生率是多少？）管理机构决定及行动综合评价公共健康、经济、社会、政治等因素选定管理措施可供选择的管理措施的提出研究危险度评价17安全性评价

现有的较具代表性的安全性评价程序《食品安全性毒理学评价程序》《农药毒性试验方法暂行规定》《化妆品安全性毒理学评价程序和方法》《中华人民共和国药品管理法》《化学危险品安全管理条例》安全性评价现有的较具代表性的安全性评价程序18毒理学安全性评价程序毒理学试验前的准备工作不同阶段的毒理学试验项目

第一阶段----急性毒性试验和局部毒性试验第二阶段----蓄积试验和致突变试验第三阶段----亚慢性毒性试验、生殖与发育毒性试验和代谢试验第四阶段----慢性毒性试验和致癌试验人群接触资料毒理学安全性评价程序毒理学试验前的准备工作19第十二章免疫毒理学卫生毒理学教研室2004.5第十二章免疫毒理学卫生毒理学教研室20主要内容概述免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制免疫毒性检测方案免疫毒性试验方法与评价主要内容概述21第一节概述

免疫毒理学概念：

免疫毒理学（immunotoxico1ogy）是毒理学与免疫学间的边缘学科，也是毒理学的一个新分支。它主要研究外源化学物和物理因素对机体免疫系统的有害作用及其机制。免疫毒理学是在免疫学和毒理学的基础上发展起来的，是一门十分年轻的学科。第一节概述免疫毒理学概念：22免疫毒理学的研究内容：免疫毒性及作用机制研究-----采用各种有效的研究手段，从整体、器官、细胞和分子等不同水平研究外源化学物和物理因素对人和实验动物的免疫损害，包括免疫抑制、超敏反应和自身免疫反应，并分析其作用机制。免疫毒性评价的方法学研究----改进、规范和完善已有的免疫毒理学试验方法，探索更灵敏、特异，更有预测价值的新方法和更全面合理的试验组合，提高试验的可靠性和效能。免疫毒性的危险度评价----研究适合用于人群危险度评价的免疫毒性试验的观察终点，实验动物和人群免疫毒性的剂量反应规律和特性，建立合理的外推模型，分析免疫毒性的人群易感性和不同免疫危害的可接受危险度水平等。免疫毒理学的研究内容：23外来化合物对免疫系统作用的特点：反应的灵敏性

很多外来化合物对免疫系统造成不良反应的剂量往往低于它们的一般毒性作用剂量。反应的复杂性

主要表现在免疫反应的双重性和作用的选择性。一种外来化合物对机体可产生免疫增强或免疫抑制两种效应，它取决于化学物质剂量大小、进入机体途径以及检测时间。很多外来化合物可选择性地损伤免疫反应的一个方面或是某个免疫细胞的亚类。外来化合物对免疫系统作用的特点：24第二节免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制

免疫抑制外源化学物免疫抑制的主要表现：

很多外来化合物可对机体的免疫功能产生抑制作用，包括体液免疫功能和细胞免疫功能，抑制程度取决于接触的剂量。引起免疫抑制的外源化学物：

目前研究较充分、结论比较肯定的有上百种。外源化学物免疫抑制的机制：

外源化学物引起免疫抑制的机制并未完全明了，而且不同的外源化学物可通过不同的机制影响免疫功能，总的来说可以分为直接作用的间接作用两大类。第二节免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制免疫抑制25超敏反应超敏反应的类型：根据过敏反应出现的快慢和抗体是否存在，可将变态反应分为四型：一型是抗原进入机体后，反应即刻出现，称为速发型变态反应；另一型是抗原进入机体后1～2天反应才出现，称为迟发型变态反应，此种类型反应与致敏的淋巴细胞有关。另外还有两个中间型。1．第Ⅰ型：速发型或反应素型2．第Ⅱ型：细胞毒型或溶细胞型3．第Ⅲ型：免疫复合物型4．第Ⅳ型：迟发型或细胞免疫型超敏反应超敏反应的类型：26引起超敏反应的外源化学物：

引起超敏反应的外源化学物或混合物至少有上百种，可以来自食物、药物，也可以从职业或生活环境中接触。见表12－4。外源化学物超敏反应的表现：职业接触外源化学物引起的超敏反应，最主要的表现为接触性皮炎和过敏性哮喘。外源化学物引起超敏反应的机制：

目前关于外源化学物引起超敏反应机制的研究资料较少，远不如对免疫抑制机制的认识。外源化学物获得抗原性后可以通过上述4种不同的反应机制引起各种超敏反应。引起超敏反应的外源化学物：27自身免疫

自身免疫是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象，自身免疫性疾病是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病。自身免疫的表现：

自身免疫性疾病的临床表现很复杂，可分为器官特异性和器官非特异性两大类。自身免疫性疾病以女性为多见，女性的发病率大约是男性的2.7倍。引起自身免疫的外源化学物：

很多能诱发超敏反应的外源化学物都可以引起自身免疫，其中许多是药物。见表12－5。外源化学引起自身免疫的机制：

外源化学物引起自身免疫的机制尚不清楚。自身免疫28第三节免疫毒性检测方案

美国食品与药品管理局（FDA）及其药品评价和研究中心（CDER）于2002年10月正式公布了新药研究中的免疫毒理学评价规范。提出要考虑药物对免疫系统五个方面的影响，除了免疫抑制、超敏反应和自身免疫外，还有免疫原性（immunogenecity）和不良免疫刺激（adverseimmunostimulation）第三节免疫毒性检测方案美国食品与药品管29一、免疫抑制：二、免疫原性：

三、超敏反应（药物过敏）：（一）Ⅰ型超敏反应：（二）Ⅱ型和Ⅲ型超敏反应：（三）Ⅳ型超敏反应：（四）假过敏或类过敏反应：四、自身免疫：

五、不良免疫刺激：

一、免疫抑制：30第四节免疫毒性试验方法与评价免疫学方法：（一）免疫病理学检查：（二）免疫功能评价：1、NK细胞活性测定：2、巨噬细胞功能试验3、体液免疫功能评价：4、细胞免疫功能评价：5、宿主抵抗力试验：第四节免疫毒性试验方法与评价免疫学方法：31检测细胞因子的方法：生物学测定也叫生物活性测定，主要根据各种细胞因子的不同生物活性检测，免疫学测定是目前使用最为广泛的方法，主要利用细胞因子蛋白或多肽的抗原性，获得特异性抗血清或单克隆抗体，利用抗原抗体特异性反应的特性，用免疫学技术定量检测细胞因子。其中常用的有酶联免疫吸附试验（ELISA）、放射免疫试验（RIA）和免疫印迹（Immunoblot）等，尤以ELISA最为常用。流式细胞仪检测的基本原理是用荧光标记的抗细胞因子抗体标记细胞，在流式细胞仪上观察荧光染色细胞的数量、比例和荧光强度等。分子生物学方法可能比上述其他方法能够提供更多的信息，更早发现变化。检测细胞因子的方法：32转基因动物模型：

转基因动物在免疫毒理学中的应用可以为外源化学物的免疫毒性的检测和免疫毒作用机制研究提供重要的工具。如利用转基因技术可以建立对免疫毒物更为敏感的动物免疫，用于免疫毒性筛检和试验；通过对某个或某些目的基因的上调或下调、Knock-out或Knock-in，可以了解这些基因在免疫应答中的作用机制，或外源化学物的免疫毒作用机制等。值得注意的是，人工转入的基因产物与内源性基因产物蛋白或多肽分子可能存在差异，两者介导的免疫学效应也可能并不完全相同。因此，虽然转基因动物可以作为免疫毒性检测和机制的重要工具，但并不能替代用常规方法进行的免疫毒性试验。转基因动物模型：33

管理毒理学

RegulatoryToxicology卫生毒理学教研室

管理毒理学

RegulatoryToxicology卫生34

一、重大公共卫生事件㈠中国上海甲肝暴发㈡中国山西朔州毒酒事件㈢中国南京汤山中毒事件㈣中国河北自沟苯中毒事件㈤日本O-157事件㈥印度博帕尔灾难㈦德法荷比二恶英事件㈧英国疯牛病一、重大公共卫生事件㈠中国上海甲肝暴发35㈠上海甲肝暴发

自1988年1月19日起,上海市民中突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、乏力和黄疸等症状的病例,数日内成倍增长,截止到当年的3月18日,共发生29230例。

㈠上海甲肝暴发自1988年1月36㈡山西朔州毒酒事件

1998年春节前,山西文水县一不法分子用甲醇勾兑散装白酒,批发给外地个体户。从1月26日开始,先后发现数百名群众饮假酒中毒住院,其中近30人死亡。㈡山西朔州毒酒事件1998年春节37㈢南京汤山中毒事件

2002年9月14日,南京汤山发生一起特大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药“毒鼠强”投放到“正武”面食店食品原料内,造成395人因食用有毒食品而中毒,死亡42人。

㈢南京汤山中毒事件2002年938㈣河北白沟苯中毒事件

2002年初,在河北省高碑店市白沟镇箱包生产加工企业打工的几名外地务工者,陆续出现了中毒症状,并有

6人相继死亡,后经卫生部门调查确定为苯中毒事件。㈣河北白沟苯中毒事件2002年初39㈤日本O-157事件

日本O-157事件:自1996年6月从日本多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为“O-157”大肠杆菌以来,日本全国至当年8月患者已达9000多人。其中7人死亡,数百人住院治疗。㈤日本O-157事件日本O-40㈥印度博帕尔灾难

1984年12月3日,美国的跨国公司联合碳化物公司在印度中央联邦首府博帕尔开办的一家农药厂,发生了一起严重的毒气泄漏事故,给当地居民带来巨大的灾难。据报道,共有3600多人死于这次事故。㈥印度博帕尔灾难1984年1241㈦德法荷比二恶英事件

1999年，比利时、荷兰、法国、德国相继发生因二恶英污染导致畜禽类产品及乳制品含高浓度二恶英的事件。二恶英事件使当年比利时损失超过10亿欧元。

㈦德法荷比二恶英事件1999年，比42㈧英国疯牛病

疯牛病在人类中的表现为新型克雅氏症，患者脑部会出现海绵状空洞，导致记忆丧失，身体功能失调，最终神经错乱甚至死亡。1997年，英国科学家曾经预计，在最糟糕的情况下，可能会有1000万人最终死于新型克雅氏症。2002年这一预计数字降为5万人。2000年7月，在英国有超过34000个牧场的17万多头牛感染了疯牛病。㈧英国疯牛病疯牛病在人类中的表现为新43化学品安全管理的基本模式化学品安全管理的基本模式44

化学品管理的组织机构国际：IPCS(InternationalProgramonChemicalSafety),OECD(TheOrganizationforEconomicCo-operationandDevelopment),IFCS(Inter-governmentalForumonChemicalSafety),IOMC(TheInter-OrganizationProgramfortheSoundManagementofChemicals)美国：FDA—食品，药品和化妆品EPA—农药和环境化学物OSHA—工业化学物中国：卫生部—食品、化妆品、涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂药品监督管理局—药品农业部—农药、兽药国家环保总局—环境化学品公安部—爆炸品

化学品管理的组织机构国际：IPCS(Internation45吸烟(每天10支)1/400全部事故1/2000开车(16000公里/年)1/5000全部交通事故1/8000工业生产劳动1/30000自然灾害1/50000雷击1/1000000

某些日常活动和自然事件的估计危险度活动内容危险度**危险度以一年内个体发生死亡的概率表示

吸烟(每天10支)46危险度评价

----基本概念危险度安全性；安全性与危险度的区别可接受危险度实际安全剂量危险度评价危险度评价

----基本概47

美国社会条件下死亡率增加1/106的活动每日吸烟1.4支肺癌每日饮酒0.5L肝硬变每日在煤矿下工作1h煤尘肺开车旅行240km车祸飞行9600km意外事故活动死亡原因在纽约市居住2天大气污染美国社会条件下死亡率增加1/106的活动每日吸烟148危害认定剂量-反应关系评价接触评定危险度特征分析危险度评价

----基本程序危害认定危险度评价

---49

研究危险度评价危险度管理有害健康效应和对有关物化学物接触的实验室及现场观察从高剂量到低剂量及从动物到人外推方法的探讨现场测定接触估计人群表征接触评定（现在实际的或预期的接触情况怎样？）剂量－反应关系评定（剂量和人群有害效应发生的关系是什么？）危害鉴定（是否引起有害效应？）危险度表征（在特定人群中有害效应估计的发生率是多少？）管理机构决定及行动综合评价公共健康、经济、社会、政治等因素选定管理措施可供选择的管理措施的提出研究危险度评价50安全性评价

现有的较具代表性的安全性评价程序《食品安全性毒理学评价程序》《农药毒性试验方法暂行规定》《化妆品安全性毒理学评价程序和方法》《中华人民共和国药品管理法》《化学危险品安全管理条例》安全性评价现有的较具代表性的安全性评价程序51毒理学安全性评价程序毒理学试验前的准备工作不同阶段的毒理学试验项目

第一阶段----急性毒性试验和局部毒性试验第二阶段----蓄积试验和致突变试验第三阶段----亚慢性毒性试验、生殖与发育毒性试验和代谢试验第四阶段----慢性毒性试验和致癌试验人群接触资料毒理学安全性评价程序毒理学试验前的准备工作52第十二章免疫毒理学卫生毒理学教研室2004.5第十二章免疫毒理学卫生毒理学教研室53主要内容概述免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制免疫毒性检测方案免疫毒性试验方法与评价主要内容概述54第一节概述

免疫毒理学概念：

免疫毒理学（immunotoxico1ogy）是毒理学与免疫学间的边缘学科，也是毒理学的一个新分支。它主要研究外源化学物和物理因素对机体免疫系统的有害作用及其机制。免疫毒理学是在免疫学和毒理学的基础上发展起来的，是一门十分年轻的学科。第一节概述免疫毒理学概念：55免疫毒理学的研究内容：免疫毒性及作用机制研究-----采用各种有效的研究手段，从整体、器官、细胞和分子等不同水平研究外源化学物和物理因素对人和实验动物的免疫损害，包括免疫抑制、超敏反应和自身免疫反应，并分析其作用机制。免疫毒性评价的方法学研究----改进、规范和完善已有的免疫毒理学试验方法，探索更灵敏、特异，更有预测价值的新方法和更全面合理的试验组合，提高试验的可靠性和效能。免疫毒性的危险度评价----研究适合用于人群危险度评价的免疫毒性试验的观察终点，实验动物和人群免疫毒性的剂量反应规律和特性，建立合理的外推模型，分析免疫毒性的人群易感性和不同免疫危害的可接受危险度水平等。免疫毒理学的研究内容：56外来化合物对免疫系统作用的特点：反应的灵敏性

很多外来化合物对免疫系统造成不良反应的剂量往往低于它们的一般毒性作用剂量。反应的复杂性

主要表现在免疫反应的双重性和作用的选择性。一种外来化合物对机体可产生免疫增强或免疫抑制两种效应，它取决于化学物质剂量大小、进入机体途径以及检测时间。很多外来化合物可选择性地损伤免疫反应的一个方面或是某个免疫细胞的亚类。外来化合物对免疫系统作用的特点：57第二节免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制

免疫抑制外源化学物免疫抑制的主要表现：

很多外来化合物可对机体的免疫功能产生抑制作用，包括体液免疫功能和细胞免疫功能，抑制程度取决于接触的剂量。引起免疫抑制的外源化学物：

目前研究较充分、结论比较肯定的有上百种。外源化学物免疫抑制的机制：

外源化学物引起免疫抑制的机制并未完全明了，而且不同的外源化学物可通过不同的机制影响免疫功能，总的来说可以分为直接作用的间接作用两大类。第二节免疫系统对外源化学物的毒性反应与机制免疫抑制58超敏反应超敏反应的类型：根据过敏反应出现的快慢和抗体是否存在，可将变态反应分为四型：一型是抗原进入机体后，反应即刻出现，称为速发型变态反应；另一型是抗原进入机体后1～2天反应才出现，称为迟发型变态反应，此种类型反应与致敏的淋巴细胞有关。另外还有两个中间型。1．第Ⅰ型：速发型或反应素型2．第Ⅱ型：细胞毒型或溶细胞型3．第Ⅲ型：免疫复合物型4．第Ⅳ型：迟发型或细胞免疫型超敏反应超敏反应的类型：59引起超敏反应的外源化学物：

引起超敏反应的外源化学物或混合物至少有上百种，可以来自食物、药物，也可以从职业或生活环境中接触。见表12－4。外源化学物超敏反应的表现：职业接触外源化学物引起的超敏反应，最主要的表现为接触性皮炎和过敏性哮喘。外源化学物引起超敏反应的机制：

目前关于外源化学物引起超敏反应机制的研究资料较少，远不如对免疫抑制机制的认识。外源化学物获得抗原性后可以通过上述4种不同的反应机制引起各种超敏反应。引起超敏反应的外源化学物：60自身免疫

自身免疫是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象，自身免疫性疾病是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病。自身免疫的表现：

自身免