最新华法林临床合理使用问题课件

进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时，总会想起那一把蒲扇。蒲扇，是记忆中的农村，夏季经常用的一件物品。记忆中的故乡，每逢进入夏天，集市上最常见的便是蒲扇、凉席，不论男女老少，个个手持一把，忽闪忽闪个不停，嘴里叨叨着“怎么这么热”，于是三五成群，聚在大树下，或站着，或随即坐在石头上，手持那把扇子，边唠嗑边乘凉。孩子们却在周围跑跑跳跳，热得满头大汗，不时听到“强子，别跑了，快来我给你扇扇”。孩子们才不听这一套，跑个没完，直到累气喘吁吁，这才一跑一踮地围过了，这时母亲总是，好似生气的样子，边扇边训，“你看热的，跑什么？”此时这把蒲扇，是那么凉快，那么的温馨幸福，有母亲的味道！蒲扇是中国传统工艺品，在我国已有三千年多年的历史。取材于棕榈树，制作简单，方便携带，且蒲扇的表面光滑，因而，古人常会在上面作画。古有棕扇、葵扇、蒲扇、蕉扇诸名，实即今日的蒲扇，江浙称之为芭蕉扇。六七十年代，人们最常用的就是这种，似圆非圆，轻巧又便宜的蒲扇。蒲扇流传至今，我的记忆中，它跨越了半个世纪，也走过了我们的半个人生的轨迹，携带着特有的念想，一年年，一天天，流向长长的时间隧道，袅华法林临床合理使用问题进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时1内容提要一、药理学二、口服抗凝治疗策略三、口服抗凝治疗的临床应用内容提要一、药理学2最新华法林临床合理使用问题课件3最新华法林临床合理使用问题课件4最新华法林临床合理使用问题课件5最新华法林临床合理使用问题课件6最新华法林临床合理使用问题课件7最新华法林临床合理使用问题课件8药代动力学华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。药代动力学华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝9影响药效的因素影响药效的因素10遗传因素华发林的量效关系受遗传和环境因素影响。

编码细胞色素P450的基因突变肝脏酶遗传多态性——与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。遗传因素华发林的量效关系受遗传和环境因素影响。11药物的相互影响消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。药物的相互影响消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代12保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要）。与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长凝血酶原时间(PT)。胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S13有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天>1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其14阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量青霉素，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量青霉素，能抑制血小板功能增加15饮食因素接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。饮食因素接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏16富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿17疾病状态影响药效

肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强。发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。腹泻、呕吐可影响药物吸收。疾病状态影响药效肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成18抗血栓作用华法林的抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶原和凝血因子Ⅹ减少比因子Ⅶ、Ⅸ减少更重要。抗血栓作用华法林的抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低。抗栓作19凝血酶原体内半衰期较长为60～72小时，而维生素K依赖凝血因子体内半衰期为6～24小时，因此华法林的抗栓作用发生在治疗后6天，而抗凝作用发生在治疗后两天。凝血酶原体内半衰期较长为60～72小时，而维生素K依赖凝血因20抗血栓作用的监测多数专家建议用凝血酶原浓度降低来反映华法林的抗栓疗效，此外也可用凝血酶原抗原水平、凝血酶原时间(PT)值监测抗栓疗效。其中凝血酶原抗原水平比凝血酶原时间(PT)值更能准确反映抗栓活性。华法林起始剂量5mg与10mg凝血酶原降低率相似，因此华法林的维持量（每天5mg）比负荷量更合理。抗血栓作用的监测多数专家建议用凝血酶原浓度21二、口服抗凝治疗策略

二、口服抗凝治疗策略22抗凝强度监测

１、凝血酶原时间(PT)是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的减少，但不够精确。抗凝强度监测１、凝血酶原时间(PT)是抗凝治疗最常用的监23２、INR

标准模型在1982年被采用，计算公式为INR=（凝血酶原时间(PT)/平均正常凝血酶原时间(PT)）ISI（ISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性）

２、INR标准模型在1982年被采用，计算公式为24

INR中文称为国际标准化比值，是从凝血酶原时间(PT)和测定试剂的国际敏感指数(ISI)推算出来的，INR=(病人PT/正常对照PT)ISI，采用INR使不同实验室和不同试剂测定的PT具有可比性，便于统一用药标准。

INR中文称为国际标准化比值，是从凝血酶原时间(PT25

INR监测存在的一些问题

INR测定的准确性与试剂的ISI有关。凝血活酶试剂的ISI值越高，INR测定的变异系数越大。不同仪器系统对ISI值有影响，因此应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的ISI，以进一步减少误差。INR系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性（INR是规律的抗凝治疗6周后根据ISI计算所得出）。INR监测存在的一些问题INR测定的准确性与试剂的ISI26剂量与监测华法林剂量分为起始量和维持量。理论上华法林起始剂量平均为每天5mg，治疗4～5天后INR≥2.0。对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始剂量应<4～5mg/d。剂量与监测华法林剂量分为起始量和维持量。理论上华法林起始剂量27根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后2～7天出现抗凝疗效。如需快速抗凝，可同时给予肝素≥4天，INR达到目标范围后2天停用肝素。通常不需要使用负荷剂量的华法林。根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后2～7天出现抗凝疗效。28华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标范围内，然后每周监测2～3次共1～2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标29华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内30自我监测自我管理自我监测自我管理31自我监测仪：一滴末梢或者静脉全血，几分钟内就可以测试完毕，直接读出凝血酶原时间(PT)/INR值，甚至可以象血糖仪一样在家里应用。自我监测仪测定凝血激酶介导的凝血时间并通过微处理器转化为血浆凝血酶原时间(PT)当量，用凝血酶原时间(PT)或INR表示。自我监测仪：一滴末梢或者静脉全血，几分钟内就可以测试完毕，直32研究自我监测可靠性和准确性的两个小型实验结果令人鼓舞。Beyth和Landefeld将新接受治疗的325名老年人随机分为根据静脉血调整剂量的内科医生传统治疗，和根据自我监测调整剂量的研究中心治疗，6个月后传统治疗组出血率为12%，自我监测组为5.7%。研究自我监测可靠性和准确性的两个小型实验结果令人鼓舞。33口服抗凝自我管理的可行性已被证实。在一项研究中，75个植入假体心脏瓣膜的病人实行自我管理，平均每4天监测一次INR，92%的病人获得满意的抗凝疗效；医生管理组每19天监测一次，只有59%的INR在治疗范围内。口服抗凝自我管理的可行性已被证实。在一项研究中，75个植入假34自我管理者年出血率为4.5%，血栓栓塞年发生率为0.9%，医生管理组分别为10.9%和3.6%。也有研究表明自我监测自我管理的益处非常有限。自我管理者年出血率为4.5%，血栓栓塞年发生率为0.9%，医35华法林抗凝治疗的管理华法林抗凝治疗的管理36建立规范化、专业化的血栓防治门诊。教育患者：抗凝治疗的风险；注意避免外伤；规律饮食；尽量不要同时应用其他抗血栓药物；定期检测INR；掌握药物剂量；按时服药（忘记服药后在当天补上或在第二天继续正常用药）；高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压。定期举办血栓防治讲座。建立规范化、专业化的血栓防治门诊。37高INR治疗策略INR和出血危险性密切相关。当INR>4时出血危险性增加，>5时危险性急剧增加。以下三种方法可降低INR：⑴停用华法林治疗⑵使用维生素K1⑶输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验，主要根据临床选择治疗方法。高INR治疗策略INR和出血危险性密切相关。当INR>4时出38停用华法林INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素K1，INR将在24小时内降到正常。高剂量的维生素K1（如：10mg）可过度降低INR，并在一周内引起华法林抵抗。停用华法林INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素K39静脉输注维生素K1起效快，但可引起过敏反应，没有证据显示减少剂量可避免这一少见而严重的并发症。维生素K1皮下注射效果不可预测，有时起效延迟。静脉输注维生素K1起效快，但可引起过敏反应，没有证据显示减少40与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点。口服低剂量的维生素K1能有效降低华法林引起的高INR，INR在4～10之间时，口服1.0～2.5mg维生素K1

已足够，当INR>10时需口服5mg维生素K1。与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点。口服低剂量的412001年美国心胸内科医生协会（ACCP）

对降低高INR的建议2001年美国心胸内科医生协会（ACCP）

对降低高INR的42⑴INR<5时，临床上无明显出血，不需要快速逆转INR，可将华法林减量或停服一次，并从小剂量开始应用，直至INR达到目标范围；⑴INR<5时，临床上无明显出血，不需要快速逆转INR，可43⑵INR在5-9之间，病人无出血及高危出血倾向，可停用华法林l-2次，INR降到目标范围后从小量开始使用；如果病人出血危险性高，可停用华法林一次同时口服维生素K1（1～2.5mg）；⑶急诊手术和拔牙时需要快速降低INR，可口服维生素K1（2～5mg）,INR将在24小时内降低；⑵INR在5-9之间，病人无出血及高危出血倾向，可停用华法林44⑷INR>9但临床上无明显出血，可口服维生素K1（3～5mg），INR将在24～48小时内降低，必要时可重复使用；⑸有严重出血或华法林过量（INR>20）时，可根据情况应用维生素K1（10mg），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12小时可重复给予维生素K1；⑷INR>9但临床上无明显出血，可口服维生素K1（3～5mg45⑹出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素K1（10mg），必要时重复使用。⑹出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替46出血问题——最主要的并发症危险程度和抗凝强度有关。其它影响因素包括：潜在的临床疾病；同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其它影响维生素K依赖凝血因子合成的药物。出血问题——最主要的并发症危险程度和抗凝强度有关。47严重出血和高龄（>65岁）、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。75岁以上者剂量需减少1mg/d。INR<3.0时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。有2～3个危险因素的患者出血危险性高于有一个或没有危险因素的患者。

严重出血和高龄（>65岁）、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全48需要应用华法林而发生出血的病人，长期抗凝是一个非常棘手的问题。换瓣的病人如果INR在目标范围内发生出血，可将INR维持在2.0～2.5。房颤者可将抗凝强度降到1.5～2.0或者用阿司匹林代替华法林治疗。需要应用华法林而发生出血的病人，长期抗凝是一个非常棘手的问题49手术病人的抗凝治疗

多数病人术前4～5天停用华法林，使手术时INR降到正常（<1.2），术前2～3天无抗凝剂保护（华法林空白期）。口服维生素K1（2.5mg），华发林空白期可减少到2天。手术病人的抗凝治疗多数病人术前4～5天停用华法林，使手术时50术前、术后华法林空白期内可给予肝素或分子量肝素治疗。**换瓣者低分子量肝素疗效不确切，美国FDA警告不建议换瓣者应用低分子量肝素Lovenox(依诺肝素钠)预防血栓术前、术后华法林空白期内可给予肝素或分子量肝素治疗。51根据血栓危险程度可选用以下治疗方法

口腔手术，可用氨甲环酸或氨基己酸漱口，而不需停用抗凝治疗。栓塞低危病人（如房颤），可将华法林于术前4～5天减量，使INR接近正常（1.3～1.5）。术后重新使用维持剂量的华法林。必要时可加用低剂量的肝素（5000U）或低分子量肝素皮下注射。根据血栓危险程度可选用以下治疗方法口腔手术，可用氨甲环酸或52栓塞中危病人，术前肝素的预防剂量为5000U（或低分子量肝素3000U）每12小时皮下注射。术后12小时联合应用预防剂量的肝素或低分子量肝素和华法林4～5天，直到INR达到目标范围。如病人术后出血危险性高，可在术后24小时或更长时间给予肝素或低分子量肝素。栓塞中危病人，术前肝素的预防剂量为5000U（或低分子量肝素53栓塞高危病人，低剂量的肝素和低分子量肝素对高危病人不能提供有效的保护，应给予肝素15000U或低分子量肝素100U/kg每12小时皮下注射，术前24小时停用。也可将病人收入院静注足量的肝素（1300U/h）并于术前5小时停用。术后12小时可联合应用预防剂量的肝素或低分子量肝素和华法林，直到INR达到目标范围。栓塞高危病人，低剂量的肝素和低分子量肝素对高危病人不能提供有54妊娠的抗凝治疗华发林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特征性的胚胎病，少数人三个月后服用也可引起胎儿中枢神经系统病变及致命的出血。因此除非特殊情况，整个妊娠期间尤其是前三个月，应尽可能避免使用华发林。妊娠的抗凝治疗华发林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特征性55肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝，但肝素不足以预防妊娠妇女的血栓栓塞，栓塞并发症比华发林引起的胚胎病后果更严重。FDA禁止换瓣的妊娠妇女应用低分子肝素Lovenox(依诺肝素钠)治疗。肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝，但肝素不足以预防妊56换瓣的妊娠妇女抗凝治疗有以下三种方案可供参考：⑴全程应用肝素或低分子量肝素治疗；⑵全程应用华法林，仅在妊娠38周临近分娩时改用肝素或低分子量肝素；⑶前三个月应用肝素或低分子量肝素，第4个月到妊38周用华法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素。

换瓣的妊娠妇女抗凝治疗有以下三种方案可供参考：57肝素或低分子量肝素应在监测下给予足量。肝素35000Ubidih，每周至少监测两次。第7个月后肝素结合蛋白增加，肝素需要量也增加。低分子量肝素每天为100抗-ⅩaU/kg，使抗-Ⅹa水平维持在0.5-1.0U/ml。分娩前12小时停药，产后联合应用肝素和华法林4～5天。肝素或低分子量肝素应在监测下给予足量。肝素35000Ub58非出血副作用

非出血副作用中最重要的是皮肤坏死。发生于治疗的3～8天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛细血管内广泛血栓形成引起，发病机制不清。据报道与蛋白质C、蛋白质S缺乏有关。非出血副作用非出血副作用中最重要的是皮肤坏死。59从低剂量（2mg/d）应用华法林，同时给予治疗剂量的肝素，并在数周内逐渐增加华发林剂量。这一方法可以避免蛋白质C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ减少之前突然降低，避免出现皮肤坏死。从低剂量（2mg/d）应用华法林，同时给予治疗剂量的肝素，并60三、口服抗凝治疗的临床应用

三、口服抗凝治疗的临床应用61１、静脉血栓栓塞

口服抗凝治疗使INR维持在2.0～3.0，可有效预防髋外科手术和妇产科术后的静脉血栓。极低固定剂量的华法林（1mg/d，INR1.5）可预防导管术后锁骨下静脉血栓，Levine和其同事报道这一剂量的华发林也能预防4期乳腺癌化疗后血栓形成。１、静脉血栓栓塞口服抗凝治疗使INR维持在2.0～3.0，62２、深部静脉血栓和肺栓塞抗凝治疗最佳时程受出血危险性和静脉血栓复发率的影响。口服抗凝治疗每年严重出血危险性为3%，死亡率为0.6%，年血栓复发率为12%，死亡率为5%～7%，肺栓塞病人死亡率更高。２、深部静脉血栓和肺栓塞抗凝治疗最佳时程受出血危险性和静脉血63停药后血栓复发危险取决于病因，特发性血栓或血栓危险因素持续存在可长期抗凝。治疗3个月，特发性近段血栓复发率为10%～27%；治疗6个月复发率可降到7%。中强度抗凝治疗（INR2.0～3.0）和更高强度抗凝治疗（INR3.0～4.5）疗效相似，且前者出血危险性低。停药后血栓复发危险取决于病因，特发性血栓或血栓危险因素持续存64抗凝疗程可参考以下原则：⑴近段复发性血栓应比远段孤立性血栓抗凝时间长；⑵近段深静脉血栓抗凝治疗应≥3个月，原因不明或病因不能去除者应≥6个月；

抗凝疗程可参考以下原则：65⑶以下病人应考虑长期治疗：发作>1次的特发性近段静脉血栓，血栓并发恶性肿瘤，纯合型第Ⅴ因子Leiden基因型静脉血栓，抗磷脂抗体综合征，抗凝血酶Ⅲ、蛋白质C、S缺乏，实验室检查有血栓形成倾向者。⑶以下病人应考虑长期治疗：66３、缺血性冠脉事件一级预防

血栓预防实验评价了45-69岁5499病人口服华法林（平均剂量是4.1mg/d，INR1.3-1.8）和阿司匹林（75mg/d）后，首次患心肌梗死的危险性。华法林和阿司匹林联合治疗组冠脉事件相对危险度年发生率减少34%（P=0.006）；华法林和阿司匹林单独治疗组相对危险度年发生率分别减少22%和23%，二者疗效相似。３、缺血性冠脉事件一级预防血栓预防实验67联合治疗虽更有效，但出血性中风危险性明显增加。华法林需INR监测，潜在出血危险性高，因此高危病人的一级预防，低剂量的华法林并不优于阿司匹林。在另一些实验中联合应用低剂量的华法林和阿司匹林无明显疗效。联合治疗虽更有效，但出血性中风危险性明显增加。华法林需INR68４、急性心肌梗死急性心肌缺血多个研究结果表明：⑴高强度抗凝治疗（INR3.0～4.0）比阿司匹林有效，但出血增多；⑵阿司匹林和中等强度华法林（INR2.0～3）联合治疗比阿司匹林单独治疗有效，但出血危险性增加；４、急性心肌梗死急性心肌缺血多个研究结果表明：69

⑶阿司匹林和中等强度华法林（INR2.0～3）联合治疗和高强度华发林一样有效，出血危险性相似；⑷尚无证据证明中等强度华法林（INR2.0～3.0）在预防猝死和再梗方面比阿司匹林有效；⑸没证据显示阿司匹林和低强度华法林（INR<2.0）联合治疗比阿司匹林单独应用更有效，尽管联合应用出血危险性增加。⑶阿司匹林和中等强度华法林（INR2.0～370

＊急性心肌缺血长期治疗方案包括：①阿司匹林单独治疗；②阿司匹林+中等强度华法林治疗；③高强度华法林单独治疗。＊后两种方案比阿司匹林单独治疗更有效但出血危险性增加，且使用不便。＊急性心肌缺血长期抗凝治疗的另一种方案是阿司匹林加氯吡格雷。＊急性心肌缺血长期治疗方案包括：71５、心脏瓣膜置换术欧洲心脏病学会颁布的指南建议抗凝强度应和栓塞危险程度成正比。栓塞危险程度与植入心脏瓣膜类型有关。第一代的瓣膜建议INR应维持在3.0～4.5；第二代二尖瓣机械瓣INR应在3.0～3.5；第二代主动脉瓣机械瓣INR应在2.5～3.0。５、心脏瓣膜置换术欧洲心脏病学会颁布的指南建议抗凝强度应和栓72美国心胸内科医生协会2001指南，ACC和AHA建议大多数换瓣的病人INR应维持在2.5～3.5；生物瓣和二叶式主动脉机械瓣低危病人INR可在2.0～3.0。美国心胸内科医生协会2001指南，ACC和AHA建议73６、房颤五个抗凝治疗预防非瓣膜性房颤缺血性脑卒中的研究显示，抗凝治疗使脑卒中的危险性下降69%，其中华法林使脑卒中的危险性下降>80%。大出血和颅内出血华法林组和对照组差别不大，小出血华法林组发生率偏高为3%。６、房颤五个抗凝治疗预防非瓣膜性房颤缺血性脑卒中的研究显示，74阿司匹林75mg/d不能明显减少血栓形成,阿司匹林325mg/d能使年轻病人脑卒中年危险度下降44%。华法林和阿司匹林对预防非瓣膜性房颤体循环栓塞有效。华法林比阿司匹林有效但出血危险性高。阿司匹林75mg/d不能明显减少血栓形成,阿司匹林325m75随机研究表明华法林使高危房颤病人（每年中风率>6%）中风绝对危险度降低更明显，而对低危险病人绝对危险度降低有限。INR维持在2～3时高危病人获益最大（十五攻关项目房颤脑卒中预防试验）。随机研究表明华法林使高危房颤病人（每年中风率>6%）中风绝对76高危房颤病人有以下特征：中风或血栓前状态；年龄>65岁；高血压；糖尿病；冠状动脉疾病；超声示中重度左室功能不全。高危房颤病人有以下特征：77ACCP推荐的口服抗凝药物

适应症及相应的INR范围INR2.0～3.0，目标值2.5

预防静脉血栓形成；治疗静脉血栓形成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞；生物瓣换瓣；急性心肌梗死（预防体循环栓塞）；瓣膜病房颤

INR2.5～3.5，目标值3.0

机械瓣换瓣（高危）；急性心肌梗死（预防心肌梗死复发）；某些血栓病人和抗磷脂抗体综合症INR2.0～3.0，目标值2.5主动脉双叶机械性瓣膜ACCP推荐的口服抗凝药物

适应症及相应的INR范围78７、其它口服抗凝治疗指征１、瓣膜病引起的房颤２、窦性心率的二尖瓣狭窄３、一次或多次发生体循环栓塞

７、其它口服抗凝治疗指征１、瓣膜病引起的房颤79华法林的替代品西米拉坦西米拉坦特点:口服直接凝血酶抑制剂；剂量固定，无须监测；用药起效快，停药失效迅速；没有严重的药物食物相互作用。华法林的替代品西米拉坦西米拉坦特点:80西米拉坦作用:降低急性冠脉综合征患者主要心脏事件的危险；预防静脉血栓栓塞；降低房颤患者发生缺血性卒中和其他体循环栓塞事件的危险。西米拉坦作用:81西米拉坦ADR:一过性肝酶升高；出血。凝血酶除了参与凝血过程，还与平滑肌增生、血管生成、肿瘤细胞转移扩散等有关——尚需长期临床试验的观察。西米拉坦ADR:82漏服抗凝血药华法林如何处理漏服药物的原因⑴生活方式：工作忙应酬多、节假日、忘记带药(会餐、出差)、平时不太吃药的人和老人等易漏服。⑵态度：不信药效、害怕耐药无药可选、被告之药的危险性、副作用、服药复杂、药太多和服药次数多。⑶社会心理问题：贫困、社会歧视和不能正确的服药等。漏服抗凝血药华法林如何处理漏服药物的原因83①12小时内想起须尽快按量补服；超过12小时不必补服，依时按量继续服，勿服加倍剂量。①12小时内想起须尽快按量补服；超过12小时不必补服，依时按84②漏服1次，需用12天时间调整到原来服药的时间位置上的方法。如当日18点服药，漏服，次日10点想起，补服如下：以推后2h为例，第1、2、3天，均在10点服药，第4、5、6天，均在12点服药，第7、8、9天均在14点服药，第10、11、12天均在16点服药，第13天后，将服药时间调回到原来的时间位置上（18点）。②漏服1次，需用12天时间调整到原来服药的时间位置上的方法。85③漏服一天以上不补服，下次依时依量继续服，勿服加倍剂量。④有多次漏服应与医生联系。漏服可致血液凝结测试不准，导致医生调整剂量错误。③漏服一天以上不补服，下次依时依量继续服，勿服加倍剂量。86药师特别提醒病人⑴要掌握间隔时间服药，再忙也得按时服药，切不可采取忙时不服、闲时补服的方法。⑵只有严格按照医嘱或药物说明书服药，才能确保用药的安全有效。⑶对患者不按时服药或漏服药物的不良习惯，为避免忘记服药的情况发生：请家属或亲友协助、监督、帮助提醒或记录每次服药时间。药师特别提醒病人⑴要掌握间隔时间服药，再忙也得按时服药，切不87华法林治疗窗窄，教育患者是保证安全的重要措施之一华法林治疗窗窄，教育患者是保证安全的重要措施之一88

结束语谢谢大家聆听！！！89

结束语谢谢大家聆听！！！89进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时，总会想起那一把蒲扇。蒲扇，是记忆中的农村，夏季经常用的一件物品。记忆中的故乡，每逢进入夏天，集市上最常见的便是蒲扇、凉席，不论男女老少，个个手持一把，忽闪忽闪个不停，嘴里叨叨着“怎么这么热”，于是三五成群，聚在大树下，或站着，或随即坐在石头上，手持那把扇子，边唠嗑边乘凉。孩子们却在周围跑跑跳跳，热得满头大汗，不时听到“强子，别跑了，快来我给你扇扇”。孩子们才不听这一套，跑个没完，直到累气喘吁吁，这才一跑一踮地围过了，这时母亲总是，好似生气的样子，边扇边训，“你看热的，跑什么？”此时这把蒲扇，是那么凉快，那么的温馨幸福，有母亲的味道！蒲扇是中国传统工艺品，在我国已有三千年多年的历史。取材于棕榈树，制作简单，方便携带，且蒲扇的表面光滑，因而，古人常会在上面作画。古有棕扇、葵扇、蒲扇、蕉扇诸名，实即今日的蒲扇，江浙称之为芭蕉扇。六七十年代，人们最常用的就是这种，似圆非圆，轻巧又便宜的蒲扇。蒲扇流传至今，我的记忆中，它跨越了半个世纪，也走过了我们的半个人生的轨迹，携带着特有的念想，一年年，一天天，流向长长的时间隧道，袅华法林临床合理使用问题进入夏天，少不了一个热字当头，电扇空调陆续登场，每逢此时90内容提要一、药理学二、口服抗凝治疗策略三、口服抗凝治疗的临床应用内容提要一、药理学91最新华法林临床合理使用问题课件92最新华法林临床合理使用问题课件93最新华法林临床合理使用问题课件94最新华法林临床合理使用问题课件95最新华法林临床合理使用问题课件96最新华法林临床合理使用问题课件97药代动力学华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。药代动力学华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝98影响药效的因素影响药效的因素99遗传因素华发林的量效关系受遗传和环境因素影响。

编码细胞色素P450的基因突变肝脏酶遗传多态性——与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。遗传因素华发林的量效关系受遗传和环境因素影响。100药物的相互影响消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。药物的相互影响消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代101保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要）。与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长凝血酶原时间(PT)。胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S102有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天>1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其103阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量青霉素，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量青霉素，能抑制血小板功能增加104饮食因素接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。饮食因素接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏105富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿106疾病状态影响药效

肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强。发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。腹泻、呕吐可影响药物吸收。疾病状态影响药效肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成107抗血栓作用华法林的抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶原和凝血因子Ⅹ减少比因子Ⅶ、Ⅸ减少更重要。抗血栓作用华法林的抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低。抗栓作108凝血酶原体内半衰期较长为60～72小时，而维生素K依赖凝血因子体内半衰期为6～24小时，因此华法林的抗栓作用发生在治疗后6天，而抗凝作用发生在治疗后两天。凝血酶原体内半衰期较长为60～72小时，而维生素K依赖凝血因109抗血栓作用的监测多数专家建议用凝血酶原浓度降低来反映华法林的抗栓疗效，此外也可用凝血酶原抗原水平、凝血酶原时间(PT)值监测抗栓疗效。其中凝血酶原抗原水平比凝血酶原时间(PT)值更能准确反映抗栓活性。华法林起始剂量5mg与10mg凝血酶原降低率相似，因此华法林的维持量（每天5mg）比负荷量更合理。抗血栓作用的监测多数专家建议用凝血酶原浓度110二、口服抗凝治疗策略

二、口服抗凝治疗策略111抗凝强度监测

１、凝血酶原时间(PT)是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的减少，但不够精确。抗凝强度监测１、凝血酶原时间(PT)是抗凝治疗最常用的监112２、INR

标准模型在1982年被采用，计算公式为INR=（凝血酶原时间(PT)/平均正常凝血酶原时间(PT)）ISI（ISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性）

２、INR标准模型在1982年被采用，计算公式为113

INR中文称为国际标准化比值，是从凝血酶原时间(PT)和测定试剂的国际敏感指数(ISI)推算出来的，INR=(病人PT/正常对照PT)ISI，采用INR使不同实验室和不同试剂测定的PT具有可比性，便于统一用药标准。

INR中文称为国际标准化比值，是从凝血酶原时间(PT114

INR监测存在的一些问题

INR测定的准确性与试剂的ISI有关。凝血活酶试剂的ISI值越高，INR测定的变异系数越大。不同仪器系统对ISI值有影响，因此应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的ISI，以进一步减少误差。INR系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性（INR是规律的抗凝治疗6周后根据ISI计算所得出）。INR监测存在的一些问题INR测定的准确性与试剂的ISI115剂量与监测华法林剂量分为起始量和维持量。理论上华法林起始剂量平均为每天5mg，治疗4～5天后INR≥2.0。对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始剂量应<4～5mg/d。剂量与监测华法林剂量分为起始量和维持量。理论上华法林起始剂量116根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后2～7天出现抗凝疗效。如需快速抗凝，可同时给予肝素≥4天，INR达到目标范围后2天停用肝素。通常不需要使用负荷剂量的华法林。根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后2～7天出现抗凝疗效。117华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标范围内，然后每周监测2～3次共1～2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标118华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内119自我监测自我管理自我监测自我管理120自我监测仪：一滴末梢或者静脉全血，几分钟内就可以测试完毕，直接读出凝血酶原时间(PT)/INR值，甚至可以象血糖仪一样在家里应用。自我监测仪测定凝血激酶介导的凝血时间并通过微处理器转化为血浆凝血酶原时间(PT)当量，用凝血酶原时间(PT)或INR表示。自我监测仪：一滴末梢或者静脉全血，几分钟内就可以测试完毕，直121研究自我监测可靠性和准确性的两个小型实验结果令人鼓舞。Beyth和Landefeld将新接受治疗的325名老年人随机分为根据静脉血调整剂量的内科医生传统治疗，和根据自我监测调整剂量的研究中心治疗，6个月后传统治疗组出血率为12%，自我监测组为5.7%。研究自我监测可靠性和准确性的两个小型实验结果令人鼓舞。122口服抗凝自我管理的可行性已被证实。在一项研究中，75个植入假体心脏瓣膜的病人实行自我管理，平均每4天监测一次INR，92%的病人获得满意的抗凝疗效；医生管理组每19天监测一次，只有59%的INR在治疗范围内。口服抗凝自我管理的可行性已被证实。在一项研究中，75个植入假123自我管理者年出血率为4.5%，血栓栓塞年发生率为0.9%，医生管理组分别为10.9%和3.6%。也有研究表明自我监测自我管理的益处非常有限。自我管理者年出血率为4.5%，血栓栓塞年发生率为0.9%，医124华法林抗凝治疗的管理华法林抗凝治疗的管理125建立规范化、专业化的血栓防治门诊。教育患者：抗凝治疗的风险；注意避免外伤；规律饮食；尽量不要同时应用其他抗血栓药物；定期检测INR；掌握药物剂量；按时服药（忘记服药后在当天补上或在第二天继续正常用药）；高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压。定期举办血栓防治讲座。建立规范化、专业化的血栓防治门诊。126高INR治疗策略INR和出血危险性密切相关。当INR>4时出血危险性增加，>5时危险性急剧增加。以下三种方法可降低INR：⑴停用华法林治疗⑵使用维生素K1⑶输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验，主要根据临床选择治疗方法。高INR治疗策略INR和出血危险性密切相关。当INR>4时出127停用华法林INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素K1，INR将在24小时内降到正常。高剂量的维生素K1（如：10mg）可过度降低INR，并在一周内引起华法林抵抗。停用华法林INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素K128静脉输注维生素K1起效快，但可引起过敏反应，没有证据显示减少剂量可避免这一少见而严重的并发症。维生素K1皮下注射效果不可预测，有时起效延迟。静脉输注维生素K1起效快，但可引起过敏反应，没有证据显示减少129与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点。口服低剂量的维生素K1能有效降低华法林引起的高INR，INR在4～10之间时，口服1.0～2.5mg维生素K1

已足够，当INR>10时需口服5mg维生素K1。与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点。口服低剂量的1302001年美国心胸内科医生协会（ACCP）

对降低高INR的建议2001年美国心胸内科医生协会（ACCP）

对降低高INR的131⑴INR<5时，临床上无明显出血，不需要快速逆转INR，可将华法林减量或停服一次，并从小剂量开始应用，直至INR达到目标范围；⑴INR<5时，临床上无明显出血，不需要快速逆转INR，可132⑵INR在5-9之间，病人无出血及高危出血倾向，可停用华法林l-2次，INR降到目标范围后从小量开始使用；如果病人出血危险性高，可停用华法林一次同时口服维生素K1（1～2.5mg）；⑶急诊手术和拔牙时需要快速降低INR，可口服维生素K1（2～5mg）,INR将在24小时内降低；⑵INR在5-9之间，病人无出血及高危出血倾向，可停用华法林133⑷INR>9但临床上无明显出血，可口服维生素K1（3～5mg），INR将在24～48小时内降低，必要时可重复使用；⑸有严重出血或华法林过量（INR>20）时，可根据情况应用维生素K1（10mg），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12小时可重复给予维生素K1；⑷INR>9但临床上无明显出血，可口服维生素K1（3～5mg134⑹出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素K1（10mg），必要时重复使用。⑹出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替135出血问题——最主要的并发症危险程度和抗凝强度有关。其它影响因素包括：潜在的临床疾病；同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其它影响维生素K依赖凝血因子合成的药物。出血问题——最主要的并发症危险程度和抗凝强度有关。136严重出血和高龄（>65岁）、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。75岁以上者剂量需减少1mg/d。INR<3.0时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。有2～3个危险因素的患者出血危险性高于有一个或没有危险因素的患者。

严重出血和高龄（>65岁）、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全137需要应用华法林而发生出血的病人，长期抗凝是一个非常棘手的问题。换瓣的病人如果INR在目标范围内发生出血，可将INR维持在2.0～2.5。房颤者可将抗凝强度降到1.5～2.0或者用阿司匹林代替华法林治疗。需要应用华法林而发生出血的病人，长期抗凝是一个非常棘手的问题138手术病人的抗凝治疗

多数病人术前4～5天停用华法林，使手术时INR降到正常（<1.2），术前2～3天无抗凝剂保护（华法林空白期）。口服维生素K1（2.5mg），华发林空白期可减少到2天。手术病人的抗凝治疗多数病人术前4～5天停用华法林，使手术时139术前、术后华法林空白期内可给予肝素或分子量肝素治疗。**换瓣者低分子量肝素疗效不确切，美国FDA警告不建议换瓣者应用低分子量肝素Lovenox(依诺肝素钠)预防血栓术前、术后华法林空白期内可给予肝素或分子量肝素治疗。140根据血栓危险程度可选用以下治疗方法

口腔手术，可用氨甲环酸或氨基己酸漱口，而不需停用抗凝治疗。栓塞低危病人（如房颤），可将华法林于术前4～5天减量，使INR接近正常（1.3～1.5）。术后重新使用维持剂量的华法林。必要时可加用低剂量的肝素（5000U）或低分子量肝素皮下注射。根据血栓危险程度可选用以下治疗方法口腔手术，可用氨甲环酸或141栓塞中危病人，术前肝素的预防剂量为5000U（或低分子量肝素3000U）每12小时皮下注射。术后12小时联合应用预防剂量的肝素或低分子量肝素和华法林4～5天，直到INR达到目标范围。如病人术后出血危险性高，可在术后24小时或更长时间给予肝素或低分子量肝素。栓塞中危病人，术前肝素的预防剂量为5000U（或低分子量肝素142栓塞高危病人，低剂量的肝素和低分子量肝素对高危病人不能提供有效的保护，应给予肝素15000U或低分子量肝素100U/kg每12小时皮下注射，术前24小时停用。也可将病人收入院静注足量的肝素（1300U/h）并于术前5小时停用。术后12小时可联合应用预防剂量的肝素或低分子量肝素和华法林，直到INR达到目标范围。栓塞高危病人，低剂量的肝素和低分子量肝素对高危病人不能提供有143妊娠的抗凝治疗华发林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特征性的胚胎病，少数人三个月后服用也可引起胎儿中枢神经系统病变及致命的出血。因此除非特殊情况，整个妊娠期间尤其是前三个月，应尽可能避免使用华发林。妊娠的抗凝治疗华发林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特征性144肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝，但肝素不足以预防妊娠妇女的血栓栓塞，栓塞并发症比华发林引起的胚胎病后果更严重。FDA禁止换瓣的妊娠妇女应用低分子肝素Lovenox(依诺肝素钠)治疗。肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝，但肝素不足以预防妊145换瓣的妊娠妇女抗凝治疗有以下三种方案可供参考：⑴全程应用肝素或低分子量肝素治疗；⑵全程应用华法林，仅在妊娠38周临近分娩时改用肝素或低分子量肝素；⑶前三个月应用肝素或低分子量肝素，第4个月到妊38周用华法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素。

换瓣的妊娠妇女抗凝治疗有以下三种方案可供参考：146肝素或低分子量肝素应在监测下给予足量。肝素35000Ubidih，每周至少监测两次。第7个月后肝素结合蛋白增加，肝素需要量也增加。低分子量肝素每天为100抗-ⅩaU/kg，使抗-Ⅹa水平维持在0.5-1.0U/ml。分娩前12小时停药，产后联合应用肝素和华法林4～5天。肝素或低分子量肝素应在监测下给予足量。肝素35000Ub147非出血副作用

非出血副作用中最重要的是皮肤坏死。发生于治疗的3～8天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛细血管内广泛血栓形成引起，发病机制不清。据报道与蛋白质C、蛋白质S缺乏有关。非出血副作用非出血副作用中最重要的是皮肤坏死。148从低剂量（2mg/d）应用华法林，同时给予治疗剂量的肝素，并在数周内逐渐增加华发林剂量。这一方法可以避免蛋白质C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ减少之前突然降低，避免出现皮肤坏死。从低剂量（2mg/d）应用华法林，同时给予治疗剂量的肝素，并149三、口服抗凝治疗的临床应用

三、口服抗凝治疗的临床应用150１、静脉血栓栓塞

口服抗凝治疗使INR维持在2.0～3.0，可有效预防髋外科手术和妇产科术后的静脉血栓。极低固定剂量的华法林（1mg/d，INR1.5）可预防导管术后锁骨下静脉血栓，Levine和其同事报道这一剂量的华发林也能预防4期乳腺癌化疗后血栓形成。１、静脉血栓栓塞口服抗凝治疗使INR维持在2.0～3.0，151２、深部静脉血栓和肺栓塞抗凝治疗最佳时程受出血危险性和静脉血栓复发率的影响。口服抗凝治疗每年严重出血危险性为3%，死亡率为0.6%，年血栓复发率为12%，死亡率为5%～7%，肺栓塞病人死亡率更高。２、深部静脉血栓和肺栓塞抗凝治疗最佳时程受出血危险性和静脉血152停药后血栓复发危险取决于病因，特发性血栓或血栓危险因素持续存在可长期抗凝。治疗3个月，特发性近段血栓复发率为10%～27%；治疗6个月复发率可降到7%。中强度抗凝治疗（INR2.0～3.0）和更高强度抗凝治疗（INR3.0～4.5）疗效相似，且前者出血危险性低。停药后血栓复发危险取决于病因，特发性血栓或血栓危险因素持续存153抗凝疗程可参考以下原则：⑴近段复发性血栓应比远段孤立性血栓抗凝时间长；⑵近段深静脉血栓抗凝治疗应≥3个月，原因不明或病因不能去除者应≥6个月；

抗凝疗程可参考以下原则：154⑶以下病人应考虑长期治疗：发作>1次的特发性近段静脉血栓，血栓并发恶性肿瘤，纯合型第Ⅴ因子Leiden基因型静脉血栓，抗磷脂抗体综合征，抗凝血酶Ⅲ、蛋白质C、S缺乏，实验室检查有血栓形成倾向者。⑶以下病人应考虑长期治疗：155３、缺血性冠脉事件一级预防

血栓预防实验评价了45-69岁5499病人口服华法林（平均剂量是4.1mg/d，INR1.3-1.8）和阿司匹林（75mg/d）后，首次患心肌梗死的危险性。华法林和阿司匹林联合治疗组冠脉事件相对危险度年发生率减少34%（P=0.006）；华法林和阿司匹林单独治疗组相对危险度年发生率分别减少22%和23%，二者疗效相似。３、缺血性冠脉事件一级预防血栓预防实验156联合治疗虽更有效，但出血性中风危险性明显增加。华法林需INR监测，潜在出血危险性高，因此高危病人的一级预防，低剂量的华法林并不优于阿司匹林。在另一些实验中联合应用低剂量的华法林和阿司匹林无明显疗效。联合治疗虽更有效，但出血性中风危险性明显增加。华法林需INR157４、急性心肌梗死急性心肌缺血多个研究结果表明：⑴高强度抗凝治疗（INR3.0～4.0）比阿司匹林有效，但出血增多；⑵阿司匹林和中等强度华法林（INR2.0～3）联合治疗比阿司匹林单独治疗有效，但出血危险性增加；４、急性心肌梗死急性心肌缺血多个研究结果表明：158

⑶阿司匹林和中等强度华法林（INR2.0～3）联合治疗和高强度华发林一样有效，出血危险性相似；⑷尚无证据证明中等强度华法林（INR2.0～3.0）在预防猝死和再梗方面比阿司匹林有效；⑸没证据显示阿司匹林和低强度华法林（INR<2.0）联合治疗比阿司匹林单独应用更有效，尽管联合应用出血危险性增加。⑶阿司匹林和中等强度华法林（INR2.0～3159

＊急性心肌缺血长期治疗方案包括：①阿司匹林单独治疗；②阿司匹林+中等强度华法林治疗；③高强度华法林单独治疗。＊后两种方案比阿司匹林单独治疗更有效但出血危险性增加，且