清洁验证徐影(XXXX深圳GMP培训)课件

深圳九新药业清洁验证

2022年12月16日

深圳九新药业清洁验证2022年12月12日

讲座内容

清洁验证目的法规要求什么要求清洁验证了解清洁过程方案内容标准样本类型测试方法类型与问题16十二月20222

讲座内容

12十二月20222清洁验证目的提供文件依据证明清洁程序能够有效地将产品残留和清洁剂残留去除到不会危害到病人安全的水平。

3清洁验证目的3

法规要求

中国新版GMP:第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。

生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。

如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。16十二月20224

法规要求

中国新版GMP:12十二月20224

法规要求

第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素16十二月20225

法规要求

第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁欧盟法规清洁验证12.70清洁程序通常应当经过验证。一般来说,清洁验证应当针对那些如果污染或偶然带入异物对原料药质量产生最大威胁情况或工艺步骤。例如,在早期的产中,设备清洁程序可能不需验证,在此遗留物可以在后续的精制过程中除去。12.71清洁程序的验证应当反映出设备实际使用的模式。如果有不同的原料药或中间体在同一设备中制造,并且用相同的方式对设备进行清洁,应当选用一种具有代表性的中间体或原料药来进行清洁验证。这种选择应当跟据溶解性以及不同的清洁难度,药效,毒性和稳定性计算出残留限度来进行。16十二月20226欧盟法规清洁验证12十二月2022612.72清洁验证方案中应当对所要清洁的设备,程序,物料,可接受的清洁水平,监测和控制的参数,以及分析方法进行描述。该方案同样应当阐明得到样品的类型,以及如何进行取样和标识。12.73取样应当包括擦拭法,冲洗法或其他可用的方法(即,直接萃取),如果可能,同时检测可溶解或不可溶解的残留。所使用的取样方法应当能够定量测量清洁后在设备表面残留水平。在由于设备的设计和/或工艺限制(即,软管的内表面,导管,小口反应器或处理毒性物料,以及小的复杂,如微粉机和微型流化床),产品接触表面不容易接触的时候,设备擦拭取样可能不切实际。16十二月2022712.72清洁验证方案中应当对所要清洁的设备,程序,物料,12.74所使用的分析方法应当经过验证,具有检测残留物或污染物的灵敏性。每一种分析方法的检测限度应当具有足够的灵敏度来检测已经制订的残留或污染接受水平。应当制订该方法的回收率水平。残留限度应当具有实用性,可操作性,可证实性,以及最有害的残留。限度可以制订在已知的原料药或其最有害成份的药理学,毒理学,或生理学活性基础上。12.75对于需要降低原料药中的的总微生物数或内毒素的工艺,或担心此类污染的其它工艺(如,用于生产无菌产品的非无菌原料药),设备清洁/消毒的研究应当着眼于微生物和内毒素污染。16十二月2022812.74所使用的分析方法应当经过验证,具有检测残留物或污12.76进行验证后,应当在适当的间隔对清洁程序进行监测,以便保证这些程序在日常生产中有效。如果可行,应当用分析检验和目测检查来监测设备的清洁程度。允许以目测的方法测定用其他取样和/或分析方法不能测定的小区域大致的污染程度。12.8分析方法验证12.80分析方法应当经过验证,除非所采用的是相关药典或其它公认参照的标准方法。16十二月2022912.76进行验证后,应当在适当的间隔对清洁程序进行监测,FDA的要求

在FDA的GMP211.67章节中规定了设备清洁验证的要求：建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设难关备各部件的清洗过程；必须建立书面的清洗方法验证通则；清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间；对各生产系统或设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。FDA的要求在FDA的GMP211.67章节中规定了设备清FDA的要求按上述验证计划进行验证工作，记录验证结果。做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否有效。FDA的要求16十二月202212什么需要验证一般来说只有对设备与产品接触的表面进行清洁的程序需要进行验证。对于产物可能转移到的非接触部件，如密封，法兰，搅拌轴，烘箱的风扇，加热装置等，应给予考虑。一般来说在连续批次生产的情况下，无需在每一批次完成后进行清洁。但是清洁间隔与方法应该被确立。PICSJUL200412十二月202212什么需要验证一般来说只有对设备与产16十二月202213什么需要验证:FDA“当清洁只用于同一产品的不同批次生产中（或在原料生产中同一中间体的不同批）时，公司只需要满足设备的“看的见的清洁”即可。这种批次间清洁工艺无需验证.”

FDA清洁工艺的验证1993年7月12十二月202213什么需要验证:FDA清洁验证的失败案例1992年，FDA对一家进口原料厂发出警告，该厂使用同一台设备生产甾体及非甾体类物质，FDA认为清洁验证不当，只对前一种产品残留做了验证，但用TLC法对后一产品淋洗水检测发现了副产物及降解物的证据。16十二月202214清洁验证的失败案例1992年，FDA对一家进口原料厂发出警告监管要求最终的目标降低交叉污染的风险使得产品受污染报废的可能性最小患者的负面效应可能性最小降低产品投诉的发生率降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险延长设备的使用寿命16十二月202215监管要求最终的目标降低交叉污染的风险12十二月20221

化学污染，如活性成分、产品、清洁剂残留

污染类别16

污染类别16

物理污染，如机械杂质、外来异物污染类别17污染类别17微生物污染特别注意那些具有促生长和含有大量水分的物料污染类别18微生物污染污染类别1819污染控制

厂房：温湿度、流型、换气次数及微生物监测

设备：设计和材质的可清洁性、规定的清洁和维修规程人员：更衣、清洁和人流物料和废物流向19污染控制 厂房：温湿度、流型、换气次数及微生物监测20清洁等级

不同产品的批次之间

Productresidue

产品残留Cleaning

agentsresidue,ifapplicable清洁剂残留（如适用）

同一产品的批次之间

Cleaning

agentsresidue,ifapplicable清洁剂残留（如适用）Degradants降解物20清洁等级清洗方法手工清洗由操作人员用檫洗或用高压软管进行的清洗自动清洗由自动控制对容器及管道进行高压冲洗直至干燥的清洗半自动清洗结合以上两者的清洗过程16十二月202221清洗方法手工清洗12十二月202221清洁需注意的要点清洁速率同流速的关系清洁速率流速～～层流湍流湍流公式：

NRe=ρVD/μ其中：V：流速D：特征距离（管子/管道直径）ρ：流体密度μ

：动态流体粘度管子或管道：如果NRe≤2000如果NRe≥4000层流湍流清洁需注意的要点清洁速率流速～～层流湍流湍流公式：管子或清洁需注意的要点

湍流的清洁速率大大大于层流的清洁速率；盲管和垂直管道中的清洁液的速率要大于湍流所需的速率，通常要求大于1.52米/秒（5英寸/秒）；在设备设计时需要考虑盲管的清洁问题，通常要求L/D<2.0

喷淋球的覆盖率检查；溶液分布在喷淋球上部的25%-30%区域

CIP清洗中避免设备底部的积水；有效、可靠和反复的清洁要求湍流。

清洁需注意的要点湍流的清洁速率大大大于层流的清洁速率；24时间限度生产完成至清洁开始清洁完成至干燥开始同一产品的生产周期中批次之间的清洁频次

对未用的、已清洁的设备进行额外清洁24时间限度生产完成至清洁开始清洁规程的制定

制定SOP是清洁验证的先决条件；通常参照设备的说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。清洁规程的制定制定SOP是清洁验证的先决条件；清洁规程应考虑以下因素：设备的设计，如材质、可拆卸程度、难清洗的位置等26清洁规程清洁规程应考虑以下因素：26清洁规程清洁规程应考虑以下因素：生产工艺：待去除残留物的特性（如油性、脂肪性、水溶性等）27

清洁规程27

清洁规程

制造产品的类型和数目产品处方/材料的特性评价清洁过程的潜在问题

制造产品的类型和数目清洁规程应考虑以下因素：操作人员：人工清洗或在线清洗29

清洁规程清洁规程应考虑以下因素：29

清洁规程物料和工具物料和工具的控制清洁剂的选择变更控制规程应对任何的清洗物料和清洗工具的改变进行评估30

清洁规程物料和工具30

清洁规程SOP内容•准备程序•文档记录程序•••••拆卸程序清洁程序完成程序检查程序干燥程序•打包/覆盖/储藏程序•清洁后文档记录程序•设备清洁失效程序•使用前检查程序•准备空间，工具与清洁剂•状态标签，检查单，清洁与使用记录•••••Explodeddiagramsordigitalphotos或数码照片Step-Wise,Tools,TACT,Measures工具，篮筐，推车的清洁方法与工具，检查部位环境/控制•材料，处理，部位•再次标签，清洁与使用记录•DatingRequirements,再清洁要求•失效验证，包裹/封盖的完整性第4模块–SOP制定第28页SOP内容•准备程序•文档记录程序•拆卸程序•打包/覆盖/清洁验证程序包括以下内容:策略可接受的残留限度计划及执行32清洁验证程序包括以下内容:32

清洁验证策略包括以下步骤进行选择：最坏条件产品最坏条件设备

定义污染限度的科学依据

取样方法

分析方法33

清洁验证策略包括以下步骤进行选择：33最坏条件产品--目标化合物选择一般药品都由活性成分和辅料组成。对于接触多个产品的共同设备，所有这些残留物都是必须清洁干净的，在清洁验证中不必为所有残留物都制定限度标准并一一检测通常清洁的过程是个溶解的过程从各组分中确定最难清洁（溶解）的物质，以此作为参照物质。相对于辅料，人们最更关注活性成分的残留，因为它可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。最坏条件产品--目标化合物选择一般药品都由活性成分和辅料组成

毒性在清洗时的溶解度已知难于清洗，如对设备表面材质有一定附着力包含色料、芳香剂或矫味剂的产品设备的生产量（生产频率高的产品相应的清洗频率也高）清洗过程中如果使用清洗剂，则其残留物也应视为标记物最坏条件产品的选择毒性最坏条件产品的选择36

最坏条件产品的选择基于以下条件：

Pharmacologicalactivity

药理

Solubility溶解性Concentration浓度Analyticaldetection分析检测限度根据产品的相似性进行分组，如活性成分相同但规格不同，或活性成分相同但辅料不同

类似的毒性类似的处方在清洗溶剂中的溶解特性类似的管理方法和危险水平产品在类似的设备上进行生产并采用相同的清洁程序36

最坏条件产品的选择基于以下条件：目标化合物选择产品名称毒性溶解性已知的清洗问题颜色香味与味道产量A10ug/cm3易溶无无10%B40ug/cm3溶解无无20%C50ug/cm3溶解无无50%D50ug/cm3微溶有有20%目标化合物选择产品名称毒性溶解性已知的颜色香味与味道产量目标化合物选择依据

从活性成分的毒性来讲，A的毒性最大，其他依次为B，C，D

从溶解性方面来讲，D产品属于微溶除产品D外，其他均没有已知的清洗问题除产品D外，其他产品均没有颜色及气味的问题基于上核定帅，产品A与产品D确定为清洗验证的标记产品目标化合物选择依据从活性成分的毒性来讲，A的毒性最大，其他39

最坏条件设备的选择如果设备具备以下条件，可进行分组：完全相同，可互换，并采用相同的清洁规程多个活性成分共同接触某个产品/活性成分单独使用哪些设备是包括在清洁验证中的，哪些设备是不包括在清洁验证中的操作原理相同，清洁规程相同，可是产品的接触表面积不同（产品接触面积以计算残留限度的接受标准。），但可互换产品接触的设备----直接接触产品的设备，例如：溶液罐、储存桶。对于产品接触设备的无效清洁可能造成产品间的交叉污染；39

最坏条件设备的选择如果设备具备以下条件，可进行分组非产品接触的设备----在生产工艺中涉及，但没有和产品直接接触的设备，例如：封闭设备的外表面。对于非产品接触设备的无效清洁一般不会造成产品间的交叉污染；非直接或偶然接触产品的设备---在生产工艺中涉及，没有和产品直接接触，但有可能污染产品的设备，例如：冷冻干燥仪或盘式干燥仪的内表面、机械监护装置的内部，还有某些情况下地面、墙面和天花板。对于非直接产品接触设备的无效清洁，有可能造成产品间的交叉污染。通常清洁验证包括产品接触的设备，不包括非产品接触的设备，非直接产品接触的设备是否包括在内依实际情况而定。一次性单用途设备（如硅胶管）可不包括在清洁验证中。非产品接触的设备----在生产工艺中涉及，但没有和产品直接接16十二月202241难清洗位置

12十二月202241难清洗位置

残余物标准:PICS“在后续产品的日最大剂量中，任何其他产品不得超过其正常有效剂量0.1%的”“任何产品中其他产品不得超过10ppm” 残余物标准:PICSISPE-CCPIECHINACONFERENCE2009残余物标准:PICS

“.在完成清洁程序后，设备不 得有任何肉眼可见残余物。” “对于特定的致敏成分，青霉 素，头孢菌素或强效类固醇激 素与细胞毒药物，其限定值应 低于目前最佳分析方法的检测 值” “实践中，这标志着这些产品 是由特定的专门工厂生产的”ISPE-CCPIECHINACONFERENCE20

残余物标准:FDA

“FDA并非试图为决定清洁程序的验证设立接受标准 或方法。” “业届代表在文献或讲座内提出了某些限定值，包括 分析检测水平如10ppm” “生物学活性水平，如正常治疗剂量的1/1000” “感官感知水平，如无肉眼可见残余物”FDA清洁工艺验证检查指南1993年7月 残余物标准:FDA45

定义污染限度的科学依据选择基于以下数据：毒理学数据药理剂量绝对限度污染物浓度的log减少度45

定义污染限度的科学依据选择污染限度和接受标准

（1）目测洁净，干燥&无嗅限度在每个清洗验证的方案中都必须包括该接受限度；在每次清洗完成后都必须进行检查并对检查结果进行记录目测检查时应包括地面、墙面和天花板等；应该作为清洗验证接受限度的第一个接受标准。注意：在进行无嗅检查时考虑到产品的安全问题。污染限度和接受标准（1）目测洁净，干燥&无嗅限度限度和接受标准

（2）化学残留可接受限度浓度限度：十万分之一（10ppm）

在下一产品中的残留物数量级别应不超过十万分之一（10ppm）最高允许十万分之一残留源于食品法规，食品法规允许某一有害物质作为食物链存于动物和家禽中存在的水平。限度和接受标准计算接受残留限度需考虑的要素影响因素最小日治疗剂量/毒性溶解度批量最大日治疗剂量接触产品的面界难清洗位置取样面界回收率清洗前产品√√清洗后产品√√设备√√取样方法√√清洗剂√√计算接受残留限度需考虑的要素影响因素最小日溶解度批量最大日接16十二月20224912十二月20224916十二月20225012十二月20225016十二月20225112十二月202251参考资料：当代结构药物全集（上）TheCompleteWorksofContemporaryStructure-basedDrug(1stVolume)

半数致死量数据来自化学品安全技术说明书（MSDS）数据库16十二月202252参考资料：当代结构药物全集（上）12十二月202252

设备表面积的确定：

1、应测定每个设备的产品接触面积，以计算残留限度的接受标准；

2、产品接触面积测定的准确度应具有实际意义，不必绝对地精确。可将复杂设备转化成基本几何图形以便于计算和测量；

3、测量的原始记录和计算将作为原始数据进行保存。设备表面积的确定：附录1产品列表16十二月202254编号产品水溶解度MTDD(mg)LDSD(mg)LD50(g/kg)最小批量Min.BatchSize(kg)大鼠小鼠1ASlightlysoluble40006000>20>200.52BFreelysoluble22501000010>100.53CFreelysoluble10004000>10>100.254DFreelysoluble50040003.84.70.55EFreelysoluble2000120004.263.840.756FFreelysoluble20006000>20>2017GFreelysoluble100060002.763.900.5附录1产品列表12十二月202254编号产品水溶解度M16十二月202255选择MTDD的最小值，以及批量与LDSD比值的最小值选择LD50的最小值，以及批量与LDSD比值的最小值选择最小的批量值12十二月202255选择MTDD的最小值，以及批量与L最终选择：0.1616十二月202256最终选择：0.1612十二月202256清洁剂的限定值•清洁剂的组分不应该具有治疗作用•为了确定清洁剂的安全性，各家公司经常采用唯一可知的清洁力活力的指标-LD50•LD50根据动物模型的不同(e.g.,大鼠,几内亚猪,小鼠等)以及给药方法的不同(e.g.,口服,外用,静脉注射,i.p.,皮下等）•由于我们希望保证残余量对于使用下一剂药物的患者是安全的，我们不能直接引用LD50的数据。•因而大部分公司首先计算ADI（可接受的每日摄入）或NOEL（无观察效应水平）这两个值•NOEL或ADI公式的形式与药理学特性限定值的形式相同清洁剂的限定值•清洁剂的组分不应该具有治疗作用•为了确定

清洁剂的限定值

NOEL，根据大鼠口服给药的LD50得出的典型公式为：NOEL=LD50mg/kgx(5.6x10-4)x70kg转换因子与安全因子将大鼠口服的LD50转换为人体的NOEL注意:安全因子可以防范:个体反应差异,因剂量/应答曲线变异而可能造成的最坏情况，以及使得未观察到的效应被外显出来。平均成人体重注意:可能更安全的方法是采用儿童体重或不考虑，尽管前文所述的安全因子被更多认为已经可以弥补这一问题。Ref:DoursanandStara,J.RegulatoryToxicologyandPharmacology,3,224-238,1983.OtherRefs:D.W.Layton,etal.,J.RegulatoryToxicologyandPharmacology,7,961987. Doursan,Toxicology,Vol.1,No.1,pp.35-48,1986. Doursan,ToxicologyandIndustrialHealth,Vol.4,No.4,pp.23-33,1985.

清洁剂的限定值转换因子与安全因子将大鼠口服的LD50

清洁剂的限定值采用NOEL的全部公式为：ResultxRinseorDiluentVolumeSurfaceAreaxRecovery(decimal)LD50mg/kgx(5.6x10-4)x70kgxBatchNP1xSizexDoseNPSFopt>

Sampled•大部分公司仍执行1/1000的安全因子；就像基于治 疗剂量的公式一样，尽管计算出的值是“可接受” 的，这并不意味着你希望下一名患者摄入该剂量。•采用的安全因子的数值经常会由公司慎重决定，并 且取决于生产环境的危险因素，可能受到污染的产 品的风险以及残留物的性质。

第6模块–限定值 第34页 清洁剂的限定值ResultxRinseorDilu清洁剂残留可接受限度清洁剂残留的可接受标准一般对最终淋洗水取样分析清洁剂和溶剂的总残留，瞬息的分析方法如下：

TOC（总有机碳）≤10×10-6

紫外分光光度法吸光度≤0.05，波长范围210-360nm限度和接受标准清洁剂残留可接受限度限度和接受标准16十二月202261

微生物残留可接受标准

清洗的微生物验证应该和清洗的化学验证同步进行；棉签擦拭法：洗出液取样或压痕法采样；淋洗液法：取定量的淋洗液过滤后，取滤膜培养。12十二月202261微生物残留可接受标准应该考虑何种微生物残余物，何时考虑?如果您的最终产品，根据产品规格，需要限制生物负荷与内毒素，清洁验证则必须包括这两项

•生物负荷包括细菌，酵母菌与霉菌。它们可以在水系统与 环境中出现，可能由原材料，设备与人员产生。

•内毒素是一种脂多糖，见于葛兰氏阴性细菌的细胞膜；当 细菌死亡时释放，进入血液循环时会引起患者发热。

第6模块–限定值 第36页应该考虑何种微生物残余物，何时考虑?如果您的最终产品，根据产微生物与内毒素污染的特征是什么?•生物负荷是由活体生物造成的，内毒素由活体系统产 生，所以致热源负荷与生物负荷水平主要取决于环境 条件•设备是干燥，覆盖并密闭的吗?•环境是否为无菌环境或至少清洁生产区域以减少活体/非活体 微粒水平，并对温度与相对湿度进行控制？（对于生产与清洁 设备储存都适用）•环境条件由于四季更替会产生多大的变化？•就像环境监测一样，生物负荷与致热源评估不是一次性行为•推荐做法是，应该对生物与内毒素负荷水平进行监 测，设定警报与行动值，并且在每一次超过限定值后 进行适当的纠正行动。第6模块–限定值第37页微生物与内毒素污染的特征是什么?•生物负荷是由活体生物造

微生物与内毒素污染的预防•可以采用某些方法以减少残余物，方法包括：去 除法（如冲洗，擦洗）与杀灭/灭活法（如化学 处理，干热）•杀灭微生物污染可能造成内毒素污染的可能性， 除非杀灭方法同时也是一种去内毒素工艺（如干 热）•清洁与消毒不能在一个步骤中完成：

•残余物会影响化学制剂的穿透

•冲洗，例如常用的清洁后冲洗可能引入额外的生物负 荷

•用于消毒的制剂往往是弱清洁剂，而清洁剂又不适于用于残余物消毒第模块–限定值第38页 微生物与内毒素污染的预防用于残余物消毒第模块–限定65

取样方法的选择有以下所知的三种取样方法：Swabbing

Method

棉签擦拭法Rinse

Sampling

Method冲淋取样法Placebo

method模拟法65

取样方法的选择有以下所知的三种取样方法：66

棉签擦拭法优点：

直接对表面污染进行评估能将不溶物或难溶物从设备表面实际去除在最后数据评价中能够包括可接触但难于清洗部位的数据66

棉签擦拭法优点：67棉签擦拭法缺点：不易在大型设备上实施从小面积获得的结果外推至设备的整个产品接触表面不易对难接近的区域进行取样67棉签擦拭法缺点：68棉签擦拭法需考虑以下因素：Swabcharacterization,e.g.absorptioncapacityandinterference棉签特性，如溶剂吸收能力、干扰性Swabrecovery,e.g.≥70%棉签回收率，如≥70%Samplinglocationsandnumberofsamples取样位置和取样数量Samplesurfacearea,e.g.25–100cm2取样面积，如25~100cm2Swabbingtechnique,e.g.directionandnumbersofstrokes取样方法，如擦拭方向和次数Saturationandextractionsolvents浸湿和萃取溶剂68棉签擦拭法需考虑以下因素：69冲淋取样法Advantages:

优点：

Easeofsampling

易于取样

Evaluationofentireproductcontactsurface对整个产品接触表面进行评价

Evaluationofinaccessibleequipmentsorones

thatcannotbeeasilyorroutinelydisassembled可对难以接近、不易拆卸或日常生产中不拆卸的设备进行评价69冲淋取样法Advantages:70Disadvantages:

缺点：

Nophysicalremovalofcontaminant

不会实际去除污染物

Rinsingsolventmaynotreachinaccessibleparts冲淋溶剂或许达不到一些难以触及的部件

Useoforganicsolventsforwaterinsolublematerials对一些不溶于水的物质使用有机溶剂进行溶解

冲淋取样法70Disadvantages:

冲淋取样法71

模拟法设备清洁干燥后，在该设备内进行模拟物料处理，然后取一部份进行测试Discouragedvigorouslybyregulatoryauthoritiesdueto：法规部门强力不推荐使用此法，原因如下：Nomeanstoensureresiduesareuniformlydistributedthroughouttheequipment无人能确保残留均匀地遗留在设备整个表面Residueoflargerparticlesizenotuniformlydispersedinplacebo

较大颗粒的残留不能均匀地分散到模拟物料中71

模拟法设备清洁干燥后，在该设备内进行模拟物料处理，然后72分析方法的选择Basicrequirements:

具备以下基本要求：Appropriatesensitivitytothecalculatedlimit适宜的灵敏度，可检测到计算出的限度Practicalandrapid,asmuchaspossibleuseinstrumentationexistingincompany

实用、快速，尽量使用公司现有的仪器BevalidatedinaccordancewithICH,USP,EPandChinesePharmacopoeiarequirements按照ICH、美国药典、欧洲药典和中国药典进行了验证Includearecoverystudytochallengesamplingandtestingmethod应包括回收率测试，该测试对取样方法和测试方法进行了挑战72分析方法的选择Basicrequirements:73分析方法的选择SpecificMethods:

特定法：Chromatographicmethod

–

Highlyspecific,sensitiveandquantitative(e.g.LC/MS,GC/MS,HPLC)

色谱法：具有高专属性、高灵敏度，并且可定量（如液质联用仪、气质联用仪、液相色谱仪）Thinlayerchromatography(TLC)–Highlyspecific,moderatelysensitive,semiquantitative

薄层色谱法：具有高专属性、适度的灵敏性，可半定量Specificionmeter–Quantitative,onlybeusedifactiveingredientalonepossesaspecificion特定离子计：可定量，但只有当活性成分本身拥有一个特定离子时才能采用73分析方法的选择SpecificMethods:74

分析方法的选择NonspecificMethods:

非特定法：Spectrophotometricmethodinvisible,infraredorUVranges

分光光度法（可见区、红外区或紫外区）Totalorganiccarbon(TOC)

总有机碳Other

methods,e.g.pH,conductivity其他方法，如酸度、电导率74

分析方法的选择NonspecificMethods:75

分析方法的验证Shoulddemonstratethefollowings:

应证实以下要素：

Accuracy(recovery)andrange

准确度（回收率）和范围

Precision精确度

Linearity线性

Selectivity选择性

Detectionlimit检测限度

Quantitationlimit定量限度

Stabilityofstandardandsamplesolution标准溶液和样品溶液的稳定性75

分析方法的验证Shoulddemonstratet分析方法的验证

通常清洁分析方法验证包括取样方法验证和检验方法验证棉签取样方法的验证：取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般（企业可以根据实际情况确定）不低于70%，多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20%；棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出（萃取）过程的全面考察。分析方法的验证通常清洁分析方法验证包括取样方法验证和检验方棉签取样方法的验证（续）

验证方法如下：

1）准备一块与设备表面材质相同的板材，如平整光洁的316L不锈钢板；

2）在钢板上划出100㎜×100㎜的区域；

3）将5倍限度量的待检测物溶液，定量装入校验的微量注射器；

4）将其溶液尽量均匀地涂布在100㎜×100㎜的区域内；

5）自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板；

6）用选定的擦拭溶剂润湿擦拭棉签，按下图所示进行擦拭取样；

7）重复以上规程3次；棉签取样方法的验证（续）验证方法如下：棉签取样方法的验证（续）

8）将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml，超声；

9）用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD。下图为棉签擦拭取样方法：第一步第二步棉签取样方法的验证（续）8）将擦拭棉签分别放入棉签管中，加16十二月20227912十二月202279淋洗液取样方法的验证

通常淋洗法限度检查不需做回收率验证：定量检查应做回收率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析物确定回收率，回收率通常应不低于95%；淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样；淋洗法样品可对冲洗液直接检测，也可对冲洗液做稀释后检测；无论直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检查，确定是否有颜色差异和异物存在；如果有述现象发生，可直接判定样品不合格。淋洗液取样方法的验证通常淋洗法限度检查不需做回收率验证：定取样方法和取样点的确认

（2）取样点的确认通常可能擦拭设备的全部表面，因此，应该选择设备的最差区域作为取样点。这些区域应在清洁难度和残留水平方面代表着对清洁规程最大程度的挑战，例如：料斗的底部、桨拌桨叶底部和阀门的周围。如果进行微生物取样，取样计划应包括微生物的可能最差区域，例如：较难靠近的地方以及可收集水的排水区域。微生物和化学取样应在不同区域进行，测试方案中应包括设备及其取样点的描述或图表。取样方法和取样点的确认（2）取样点的确认分析方法的验证

通常清洗分析方法分为限度检查和定量检查，不同的检查方法验证的参数也不相同。（1）回收率

回收率的分析方法验证已在取样方法的验证中详细描述，不在此赘述。

（2）精密度精密度系指在规定的条件下，从同一个均匀样品中，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。通常用相对标准偏差（RSD）来表示。定量检查的RSD应不大于10%。淋洗法和棉签法用于限度检查通常不需要做精密度实验。分析方法的验证通常清洗分析方法分为限度检查和定量检查，不同分析方法的验证

（3）线性/范围线性系指在设计的范围内，测定结果与试样中被测物浓度呈正比关系的程度。范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。定量检查应至少测试5个浓度范围并且包含清洁的最低限和最高限度，线性的相关系数应不低于0.98%；浓度范围应达到残留物限度的50%-150%。淋洗法和棉签法用于限度检查时不需做线性/范围验证。分析方法的验证（3）线性/范围分析方法的验证

（4）检测限和定量限检测限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被检测出的最小量；定量限系指在确定的试验条件下，试样中被测物能被准确测定的最小量，其测定结果应具有一定准确度和精密度。淋洗法和棉签法用于限度检查只需做检测限实验。通常检测限是指信噪比为3：1时被分析物的浓度，定量限是指信噪比为10：1时被分析物的浓度。分析方法的验证（4）检测限和定量限分析方法的验证

（5）专属性专属性系指在其他成分（如：杂质、降解产物、相似物等）存在下，分析方法能准确测出被测物的特性。评价空白溶剂、分析系统、棉签本身是否有干扰。通常采用的验证方法为：进针空白溶剂评价溶剂干扰、进样量为0评价系统干扰、进针棉签浸泡的溶剂评价棉签干扰。（6）样品溶液稳定性通常样品室温或5℃冰箱冷藏放置24-72小时，测定结果应不低于原值的90%。分析方法的验证（5）专属性分析方法的验证

（7）系统适用性定量检查测定时，应制备2份对照品，对照品一致性检查应为不超过5%；对照品的RSD不应超过10%。（8）限度检查时溶液的进样顺序限度检查测定时测定顺序依次为空白溶剂、样品、对照品。下面是限度检查和定量检查时所需验证的参数：分析方法的验证（7）系统适用性限度检查和定量检查时所需验证的参数

限度检查法定量检查法专属性√√精密度×√线性/范围×√回收率√√检测限和定量限检测限验证定量限验证样品溶液的稳定性√√系统适应性√（1份标准品）√（2份标准品）检查方法参数限度检查和定量检查时所需验证的参数88

计划及执行一般来说，以下部门参与清洁验证：

Production生产部

Engineering工程部

Research&Development研发人员

Validation验证人员

QualityControl质量控制

QualityAssurance质量保证88

计划及执行一般来说，以下部门参与清洁验证：89

计划及执行应编写一个综合的清洁验证主计划，其至少包括以下内容：

Purpose目的

Overviewofsite/facility/area厂房/设施/区域的概括描述

Overviewofmanufacturingprocesses

生产工艺概括描述

Overviewofcleaning

methods

清洁方法的概括描述

Responsibilitiesofvariousdepartments

各部门的职责

Cleaningvalidationpolicy

清洁验证的策略89

计划及执行应编写一个综合的清洁验证主计划，其至少包括以90

计划及执行清洁验证主计划应至少包括以下内容（续）：

Listofequipmentsand

products

设备和产品明显表

Productandequipmentgroup,ifapplicable

产品和设备组（如适用）

Worst-caseproductandequipment,ifapplicable最坏条件产品和设备（如适用）

Calculationofcontaminationlimit污染限度计算

Executionplanning执行计划90

计划及执行清洁验证主计划应至少包括以下内容（续）：91

计划及执行应对需要验证的每个设备编写一个清洁验证方案，主要内容如下：

Purposeandscope目的和范围

Responsibility

责任

Equipment

description设备描述

Cleaning

procedure清洁程序。1、生产结束至开始清洁的最长时间（也称待清洁设备保留时间）；

2、已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间（也称洁净保留时间）；

3、连续生产最长时间91

计划及执行应对需要验证的每个设备编写一个清洁验证方案，92

计划及执行清洁验证方案的主要内容如下（续）：

Samplingprocedureandlocationdiagram取样程序和取样位置示意图

Analyticaltestprocedureandmethodvalidation分析测试方法和方法验证

Acceptance

cleaning

limit

接受的清洁限度

Acceptance

criteriaforvalidation接受的验证标准92

计划及执行清洁验证方案的主要内容如下（续）：编写一份清洁验证总结报告。该报告详细描述了清洁验证的背景以及对所得数据进行评估。如需要，报告也会声明再验证的要求，如间隔时间/变更控制等。93计划及执行编写一份清洁验证总结报告。该报告详细描述了清洁验证的背景以及94

监测和验证状态维持对于全自动、设计优良并经过正确验证的在线清洗系统而言，不需进行监测。清洁程序的重现性可通过系统的正确运行和每次操作后对运行参数的确认而得到保证。对于人工清洁操作，需要进行阶段性监测来保证清洁程序的重现性和有效性。94

监测和验证状态维持对于全自动、设计优良并经过正确验证的95监测和验证状态维持变更控制程序控制着以下变化，以此确保清洁程序的有效性：Product产品Introductionofanewproduct引进一新产品Deletionofaproduct废除一产品Anychangesonexistingproduct,e.g.formulation,strength,batchsize现有产品的变化，如配方、规格、批量Equipment设备Introductionofanewequipment引进一新设备Changetoanotherequipment改至另一设备Anychangesonequipment,e.g.design,MOC,productcontactarea设备的任何变化，如设计、材质、产品接触面积95监测和验证状态维持变更控制程序控制着以下变化，以此确保清96监测和验证状态维持变更控制程序控制着以下变化，以此确保清洁程序的有效性（续）：Cleaningprocedure清洁程序Additionofastep增加一步骤Deletionofastep删除一步骤Anychangesoncleaningparameters,e.g.time,temp.,pressure,volumeofsolvent清洁参数的任何变化，如时间、温度、压力、溶剂使用量Changeincleaningagent清洁剂变化Cleaningvalidationmethod清洁验证方法Changeinsamplingmethod取样方法改变Changeintestingmethod测试方法改变96监测和验证状态维持变更控制程序控制着以下变化，以此确保清97

清洁验证的特别议题必须对清洁程序进行评价和验证，以证明该清洁程序不仅能够有效地将活性成分污染物从设备产品接触表面去除，并且能够有效地去除微生物。Samplingmethod:

取样方法：Surface

sampling

表面取样ContactPlate

接触盘Swab棉签Rinsesampling冲淋取样97

清洁验证的特别议题必须对清洁程序进行评价和验证，以证明98清洁验证流程ResidueIdentification决定残留CleaningMethodDetermination决定清洁方法CleaningProcedureDevelopment编写清洁程序Limit

Determination

决定清洁限度Validate

Sampling

andTestMethod验证取样/测试方法Determine

SamplingLocation/Volume

决定取样位置/取样量PreparationofCVMasterPlan清洁验证主计划编写Protocol

Preparation/Execution方案编写/执行SummaryReport

总结报告98清洁验证流程ResidueIdentification99ThankYou谢谢Questions?问题？99ThankYou1、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。12月-2212月-22Friday,December16,20222、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。01:31:5101:31:5101:3112/16/20221:31:51AM3、越是没有本领的就越加自命不凡。12月-2201:31:5101:31Dec-2216-Dec-224、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。01:31:5101:31:5101:31Friday,December16,20225、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。12月-2212月-2201:31:5101:31:51December16,20226、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。16十二月20221:31:51上午01:31:5112月-227、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。。十二月221:31上午12月-2201:31December16,20228、业余生活要有意义，不要越轨。2022/12/161:31:5101:31:5116December20229、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。1:31:51上午1:31上午01:31:5112月-2210、你要做多大的事情，就该承受多大的压力。12/16/20221:31:51AM01:31:5116-12月-2211、自己要先看得起自己，别人才会看得起你。12/16/20221:31AM12/16/20221:31AM12月-2212月-2212、这一秒不放弃，下一秒就会有希望。16-Dec-2216December202212月-2213、无论才能知识多么卓著，如果缺乏热情，则无异纸上画饼充饥，无补于事。Friday,December16,202216-Dec-2212月-2214、我只是自己不放过自己而已，现在我不会再逼自己眷恋了。12月-2201:31:5216December202201:31谢谢大家1、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。12月-2212月100

深圳九新药业清洁验证

2022年12月16日

深圳九新药业清洁验证2022年12月12日

讲座内容

清洁验证目的法规要求什么要求清洁验证了解清洁过程方案内容标准样本类型测试方法类型与问题16十二月2022102

讲座内容

12十二月20222清洁验证目的提供文件依据证明清洁程序能够有效地将产品残留和清洁剂残留去除到不会危害到病人安全的水平。

103清洁验证目的3

法规要求

中国新版GMP:第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。

生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。

如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。16十二月2022104

法规要求

中国新版GMP:12十二月20224

法规要求

第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素16十二月2022105

法规要求

第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁欧盟法规清洁验证12.70清洁程序通常应当经过验证。一般来说,清洁验证应当针对那些如果污染或偶然带入异物对原料药质量产生最大威胁情况或工艺步骤。例如,在早期的产中,设备清洁程序可能不需验证,在此遗留物可以在后续的精制过程中除去。12.71清洁程序的验证应当反映出设备实际使用的模式。如果有不同的原料药或中间体在同一设备中制造,并且用相同的方式对设备进行清洁,应当选用一种具有代表性的中间体或原料药来进行清洁验证。这种选择应当跟据溶解性以及不同的清洁难度,药效,毒性和稳定性计算出残留限度来进行。16十二月2022106欧盟法规清洁验证12十二月2022612.72清洁验证方案中应当对所要清洁的设备,程序,物料,可接受的清洁水平,监测和控制的参数,以及分析方法进行描述。该方案同样应当阐明得到样品的类型,以及如何进行取样和标识。12.73取样应当包括擦拭法,冲洗法或其他可用的方法(即,直接萃取),如果可能,同时检测可溶解或不可溶解的残留。所使用的取样方法应当能够定量测量清洁后在设备表面残留水平。在由于设备的设计和/或工艺限制(即,软管的内表面,导管,小口反应器或处理毒性物料,以及小的复杂,如微粉机和微型流化床),产品接触表面不容易接触的时候,设备擦拭取样可能不切实际。16十二月202210712.72清洁验证方案中应当对所要清洁的设备,程序,物料,12.74所使用的分析方法应当经过验证,具有检测残留物或污染物的灵敏性。每一种分析方法的检测限度应当具有足够的灵敏度来检测已经制订的残留或污染接受水平。应当制订该方法的回收率水平。残留限度应当具有实用性,可操作性,可证实性,以及最有害的残留。限度可以制订在已知的原料药或其最有害成份的药理学,毒理学,或生理学活性基础上。12.75对于需要降低原料药中的的总微生物数或内毒素的工艺,或担心此类污染的其它工艺(如,用于生产无菌产品的非无菌原料药),设备清洁/消毒的研究应当着眼于微生物和内毒素污染。16十二月202210812.74所使用的分析方法应当经过验证,具有检测残留物或污12.76进行验证后,应当在适当的间隔对清洁程序进行监测,以便保证这些程序在日常生产中有效。如果可行,应当用分析检验和目测检查来监测设备的清洁程度。允许以目测的方法测定用其他取样和/或分析方法不能测定的小区域大致的污染程度。12.8分析方法验证12.80分析方法应当经过验证,除非所采用的是相关药典或其它公认参照的标准方法。16十二月202210912.76进行验证后,应当在适当的间隔对清洁程序进行监测,FDA的要求

在FDA的GMP211.67章节中规定了设备清洁验证的要求：建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设难关备各部件的清洗过程；必须建立书面的清洗方法验证通则；清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间；对各生产系统或设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。FDA的要求在FDA的GMP211.67章节中规定了设备清FDA的要求按上述验证计划进行验证工作，记录验证结果。做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否有效。FDA的要求16十二月2022112什么需要验证一般来说只有对设备与产品接触的表面进行清洁的程序需要进行验证。对于产物可能转移到的非接触部件，如密封，法兰，搅拌轴，烘箱的风扇，加热装置等，应给予考虑。一般来说在连续批次生产的情况下，无需在每一批次完成后进行清洁。但是清洁间隔与方法应该被确立。PICSJUL200412十二月202212什么需要验证一般来说只有对设备与产16十二月2022113什么需要验证:FDA“当清洁只用于同一产品的不同批次生产中（或在原料生产中同一中间体的不同批）时，公司只需要满足设备的“看的见的清洁”即可。这种批次间清洁工艺无需验证.”

FDA清洁工艺的验证1993年7月12十二月202213什么需要验证:FDA清洁验证的失败案例1992年，FDA对一家进口原料厂发出警告，该厂使用同一台设备生产甾体及非甾体类物质，FDA认为清洁验证不当，只对前一种产品残留做了验证，但用TLC法对后一产品淋洗水检测发现了副产物及降解物的证据。16十二月2022114清洁验证的失败案例1992年，FDA对一家进口原料厂发出警告监管要求最终的目标降低交叉污染的风险使得产品受污染报废的可能性最小患者的负面效应可能性最小降低产品投诉的发生率降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险延长设备的使用寿命16十二月2022115监管要求最终的目标降低交叉污染的风险12十二月20221

化学污染，如活性成分、产品、清洁剂残留

污染类别116

污染类别16

物理污染，如机械杂质、外来异物污染类别117污染类别17微生物污染特别注意那些具有促生长和含有大量水分的物料污染类别118微生物污染污染类别18119污染控制

厂房：温湿度、流型、换气次数及微生物监测

设备：设计和材质的可清洁性、规定的清洁和维修规程人员：更衣、清洁和人流物料和废物流向19污染控制 厂房：温湿度、流型、换气次数及微生物监测120清洁等级

不同产品的批次之间

Productresidue

产品残留Cleaning

agentsresidue,ifapplicable清洁剂残留（如适用）

同一产品的批次之间

Cleaning

agentsresidue,ifapplicable清洁剂残留（如适用）Degradants降解物20清洁等级清洗方法手工清洗由操作人员用檫洗或用高压软管进行的清洗自动清洗由自动控制对容器及管道进行高压冲洗直至干燥的清洗半自动清洗结合以上两者的清洗过程16十二月2022121清洗方法手工清洗12十二月202221清洁需注意的要点清洁速率同流速的关系清洁速率流速～～层流湍流湍流公式：

NRe=ρVD/μ其中：V：流速D：特征距离（管子/管道直径）ρ：流体密度μ

：动态流体粘度管子或管道：如果NRe≤2000如果NRe≥4000层流湍流清洁需注意的要点清洁速率流速～～层流湍流湍流公式：管子或清洁需注意的要点

湍流的清洁速率大大大于层流的清洁速率；盲管和垂直管道中的清洁液的速率要大于湍流所需的速率，通常要求大于1.52米/秒（5英寸/秒）；在设备设计时需要考虑盲管的清洁问题，通常要求L/D<2.0

喷淋球的覆盖率检查；溶液分布在喷淋球上部的25%-30%区域

CIP清洗中避免设备底部的积水；有效、可靠和反复的清洁要求湍流。

清洁需注意的要点湍流的清洁速率大大大于层流的清洁速率；124时间限度生产完成至清洁开始清洁完成至干燥开始同一产品的生产周期中批次之间的清洁频次

对未用的、已清洁的设备进行额外清洁24时间限度生产完成至清洁开始清洁规程的制定

制定SOP是清洁验证的先决条件；通常参照设备的说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清洁效果。清洁规程的制定制定SOP是清洁验证的先决条件；清洁规程应考虑以下因素：设备的设计，如材质、可拆卸程度、难清洗的位置等126清洁规程清洁规程应考虑以下因素：26清洁规程清洁规程应考虑以下因素：生产工艺：待去除残留物的特性（如油性、脂肪性、水溶性等）127

清洁规程27

清洁规程

制造产品的类型和数目产品处方/材料的特性评价清洁过程的潜在问题

制造产品的类型和数目清洁规程应考虑以下因素：操作人员：人工清洗或在线清洗129

清洁规程清洁规程应考虑以下因素：29

清洁规程物料和工具物料和工具的控制清洁剂的选择变更控制规程应对任何的清洗物料和清洗工具的改变进行评估130

清洁规程物料和工具30

清洁规程SOP内容•准备程序•文档记录程序•••••拆卸程序清洁程序完成程序检查程序干燥程序•打包/覆盖/储藏程序•清洁后文档记录程序•设备清洁失效程序•使用前检查程序•准备空间，工具与清洁剂•状态标签，检查单，清洁与使用记录•••••Explodeddiagramsordigitalphotos或数码照片Step-Wise,Tools,TACT,Measures工具，篮筐，推车的清洁方法与工具，检查部位环境/控制•材料，处理，部位•再次标签，清洁与使用记录•DatingRequirements,再清洁要求•失效验证，包裹/封盖的完整性第4模块–SOP制定第28页SOP内容•准备程序•文档记录程序•拆卸程序•打包/覆盖/清洁验证程序包括以下内容:策略可接受的残留限度计划及执行132清洁验证程序包括以下内容:32

清洁验证策略包括以下步骤进行选择：最坏条件产品最坏条件设备

定义污染限度的科学依据

取样方法

分析方法133

清洁验证策略包括以下步骤进行选择：33最坏条件产品--目标化合物选择一般药品都由活性成分和辅料组成。对于接触多个产品的共同设备，所有这些残留物都是必须清洁干净的，在清洁验证中不必为所有残留物都制定限度标准并一一检测通常清洁的过程是个溶解的过程从各组分中确定最难清洁（溶解）的物质，以此作为参照物质。相对于辅料，人们最更关注活性成分的残留，因为它可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。最坏条件产品--目标化合物选择一般药品都由活性成分和辅料组成

毒性在清洗时的溶解度已知难于清洗，如对设备表面材质有一定附着力包含色料、芳香剂或矫味剂的产品设备的生产量（生产频率高的产品相应的清洗频率也高）清洗过程中如果使用清洗剂，则其残留物也应视为标记物最坏条件产品的选择毒性最坏条件产品的选择136

最坏条件产品的选择基于以下条件：

Pharmacologicalactivity

药理

Solubility溶解性Concentration浓度Analyticaldetection分析检测限度根据产品的相似性进行分组，如活性成分相同但规格不同，或活性成分相同但辅料不同

类似的毒性类似的处方在清洗溶剂中的溶解特性类似的管理方法和危险水平产品在类似的设备上进行生产并采用相同的清洁程序36

最坏条件产品的选择基于以下条件：目标化合物选择产品名称毒性溶解性已知的清洗问题颜色香味与味道产量A10ug/cm3易溶无无10%B40ug/cm3溶解无无20%C50ug/cm3溶解无无50%D50ug/cm3微溶有有20%目标化合物选择产品名称毒性溶解性已知的颜色香味与味道产量目标化合物选择依据

从活性成分的毒性来讲，A的毒性最大，其他依次为B，C，D

从溶解性方面来讲，D产品属于微溶除产品D外，其他均没有已知的清洗问题