关注抗真菌治疗药物相互作用课件

关注抗真菌治疗的药物相互作用重症医学科关注抗真菌治疗的药物相互作用1药物相互作用和药物不良事件

Drug–druginteractions(DDIs)andadversedrugevents(ADEs)DDIs特点作用方式：药物之间的PK/PD（增加和拮抗药效学）影响因素：药物代谢途径、代谢器官、药物蛋白结合率等作用后果：增加一方或双方药物的毒性或降低疗效DDIs与ADEs院内2.6–5%

ADEs与DDIs

相关抗真菌药物DDIs引起ADEs的资料缺乏LeapeLL.Systemsanalysisofadversedrugevents:ADEPreventionStudyGroup.JAMA1995;274:35药物相互作用和药物不良事件

Drug–drugintera2药物相互作用和系统性抗真菌药药物相互作用部位：胃肠道、肝和肾涉及肠吸收，肠道和肝脏代谢，肾脏滤过和排泄等过程原因：pH值改变、离子络合作用、膜转运蛋白和生物酶干扰系统性抗真菌药多烯类：两性霉素B和脂质体三唑类：氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑棘白菌素类：卡泊芬净，米卡芬净，阿尼芬净GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243药物相互作用和系统性抗真菌药药物相互作用GubbinsP3两性霉素B的药物相互作用GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243药物注释环孢素他克莫司氨基糖苷类抗生素-

肾毒性-

建议血肌酐、尿素氮和电解质水平监测-考虑肾毒性较小的AMB剂型或其他抗真菌药噻嗪类和袢利尿剂糖皮质激素-体液和电解质紊乱-

建议血肌酐、尿素氮和电解质水平监测地高辛

增加心脏自律性和抑制钠-钾泵

AMB导致的低钾血症5-氟胞嘧啶

骨髓抑制

AMB减少5-氟胞嘧啶经肾脏清除两性霉素B的药物相互作用GubbinsPO,Expert4三唑类的药物相互作用三唑类的药物相互作用5唑类和其它药物的相互作用机制三唑类和其它药物通过相同代谢途径

肝脏细胞色素酶系统(CYPP450)

相互作用的类型其它药物对抗真菌药物药代动力学的影响抗真菌药物对其它药物药代动力学的影响两者相互作用CorradoGI.Newgenerationazoleantifungalsinclinicalinvestigation.ExpertOpin.Investig.Drugs(2009)18(9):1279唑类和其它药物的相互作用机制三唑类和其它药物通过相同代谢途径6唑类的药代动力学特性（PK）吸收分布代谢清除氟康唑吸收好生物利用度>90%线性PK低亲脂性高水溶性最少经CYP代谢肾脏清除半衰期:30h伊曲康唑pH依赖性（剂型之间存差异）高亲脂性低水溶性经CYP3A4代谢活性代谢底物：羟基伊曲康唑半衰期：伊曲康唑:64h代谢底物:56h伏立康唑吸收好生物利用度:96%非线性PK亲脂性水溶性有限经CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9代谢清除半衰期:6-12h泊沙康唑生物利用度:8-47%亲脂性水溶性有限不经CYP酶代谢半衰期:35h经UGTs葡萄苷酸化UGTs:尿苷二磷酸-葡萄糖基转移酶

DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854唑类的药代动力学特性（PK）吸收分布代谢清除氟康唑吸收好低亲7唑类药物相互作用与细胞色素P450酶CYP3A4、2C9、2C19同工酶与唑类抗真菌药的药物相互作用有关唑类药物相互作用与细胞色素P450酶CYP3A4、2C9、28细胞色素P450同工酶的抑制剂或诱导剂DoddsAshleyES,CID2006;43:S28-39细胞色素P450同工酶的抑制剂或诱导剂DoddsAshle9唑类药物相互作用的其它机制P糖蛋白ATP依赖性的转运蛋白，促进药物从肠道排泄存在于肝脏、肾脏、胰腺、小肠、结肠、肾上腺、脑、睾丸许多药物相互作用同时与CYP3A4和P糖蛋白转运系统有关尿苷二磷酸-葡萄糖基转移酶(UGTs)亲水性容易排泄泊沙康唑经UGTs代谢DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854唑类药物相互作用的其它机制P糖蛋白DoddsAshley10与免疫抑制剂的药物相互作用与免疫抑制剂的药物相互作用11作用机制和临床反应环孢素、他克莫司和西罗莫司代谢途径经CYP3A4代谢P糖蛋白的底物和抑制剂唑类对免疫抑制剂作用后果↑免疫抑制剂的血药浓度↑药物副作用的发生过度免疫抑制和毒性：肾毒性、神经毒性DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854作用机制和临床反应环孢素、他克莫司和西罗莫司代谢途径Dodd12AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑环孢素↑环孢素AUC(92%),Cmax(60%),Cmin(157%)↑环孢素血药浓度↑环孢素AUC(1,7fold)↑环孢素血药谷浓度他克莫司↑他克莫司血药浓度(5fold)↑他克莫司血药浓度↑他克莫司AUC(3fold),Cmax(2fold)↑他克莫司AUC(358%),Cmax(121%)西罗莫司↑西罗莫司血药浓度↑西罗莫司血药浓度↑西罗莫司AUC(11fold),Cmax(7fold)↑西罗莫司血药浓度(9fold)三唑类对免疫抑制剂的药物代谢作用AdaptedfromfluconazoleUSPr13三唑类与免疫抑制剂的药物剂量调整环孢素剂量他克莫司剂量西罗莫司剂量氟康唑≥200mg/da↓21-50%↓40%↓50-70%伊曲康唑a↓50-60%↓50-60%Nodata伏立康唑↓50%↓开始伏立康唑治疗时剂量减半b↓66%↓开始伏立康唑治疗时剂量减为1/3b↓90%禁止合用b泊沙康唑↓0-30%↓开始泊沙康唑治疗时剂量减为3/4c↓75-80%↓开始泊沙康唑治疗时剂量减为1/3c禁止合用ca:Noguidanceondosageadjustmentaccordingtoprescribinginformationb:accordingtoVoriconazoleUSPrescribingInformationc:accordingtoPosaconazoleUSPrescribingInformationDoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854三唑类与免疫抑制剂的药物剂量调整环孢素剂量他克莫司剂量西罗莫14参数环孢素他克莫司西罗莫司目标谷浓度+++肾毒性(血尿素氮、血肌酐浓度)++神经毒性(震颤、头痛、癫痫发作)++高血压++血脂水平+a+b血液(白细胞、血小板)+电解质水平(钾、镁、磷酸盐)+++葡萄糖水平+a:monitorfortotalcholesterolandlowdensitylipoproteincholesterollevelsb:monitorfortotalcholesterolandtriglyceridelevelsBUN=bloodureanitrogen;Scr=serumcreatinineconcentration建议进行相关临床监测指标DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854参数环孢素他克莫司西罗莫司目标谷浓度+++肾毒性(血尿素氮15小结当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量有专家提议逐级减量法当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少50%,第三天减少70%，第14天减少75%唑类治疗停止后，与免疫抑制剂相互作用持续时间不确切免疫抑制剂水平至少需要7-10天恢复根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反应严密的监测免疫抑制剂的浓度MahnkeCB,PediatrTransplant2003;7:474-8SaadAH,Pharmacother2006;26:1730-44小结当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量MahnkeCB16与其他药物的药物相互作用与其他药物的药物相互作用17大剂量皮质激素同时给药，与肾上腺皮质功能不全发生有关伊曲康唑:↑甲强龙峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期（4fold）↑地塞米松的药物暴露（3-4fold）↑布地奈德的峰浓度、药物暴露和半衰期（1.5-4fold）↑强的松龙暴露时间和半衰期（13–30%）与糖皮质激素的药物相互作用GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243建议避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗大剂量皮质激素同时给药，与肾上腺皮质功能不全发生有关与糖皮质18与心血管药的药物相互作用药物相互作用建议他汀类降脂药↑他汀类降脂药（CYP3A4的底物）的血药浓度，从而有可能导致肌病或横纹肌溶解症-伊曲康唑：禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用-伏立康唑或泊沙康唑:建议剂量减半-替代治疗:普伐他汀钙离子通道阻断剂(CCB)↑CCB（CYP3A4的底物）的血药浓度与伊曲康唑,伏立康唑或泊沙康唑同时给药，-降低CCB的剂量，同时监测CCB药物浓度奎尼丁导致QTc间隔延长和尖端扭转型室性心动过速禁止与伊曲康唑,伏立康唑或泊沙康唑合用胺碘酮延长半衰期(40–55days)

禁止与唑类合用华法令伏立康唑(CYP2C9抑制剂)能延长凝血酶原时间当和伏立康唑或氟康唑同时给药时：根据说明书调整华法令的剂量-同时监测PT,INRDoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854与心血管药的药物相互作用药物相互作用建议他汀类降脂药↑他汀类19与胃肠药的药物相互作用相互作用建议或注解氟康唑无/伊曲康唑-胶囊:与H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂同时给药时，伊曲康唑的药物吸收下降30-60%口服液:奥美拉唑没有影响伊曲康唑口服液的PK参数(Cmax,timetoCmax,orAUC)-

避免抗酸剂和胶囊同时给药伏立康唑-

与质子泵抑制剂同时给药

达稳态时，↑伏立康唑

Cmax(15%)和AUC(41%)↑奥美拉唑Cmax和AUC-与H2受体拮抗剂同时给药

伏立康唑稳态时的PK值无明显地变化-开始治疗时，奥美拉唑剂量减半泊沙康唑-与西咪替丁同时给药，↓泊沙康唑Cmax和AUC(40%)-与奥美拉唑给药，↓泊沙康唑Cmax(46%)和AUC(32%)-避免使用质子泵抑制剂DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854与胃肠药的药物相互作用相互作用建议或注解氟康唑无/伊曲康唑-20与镇静剂的药物相互作用建议氟康唑降低咪唑安定剂量伊曲康唑禁止与咪唑安定合用伏立康唑降低咪唑安定剂量泊沙康唑降低咪唑安定剂量唑类能影响苯二氮卓类的代谢，导致过度镇静的作用AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.与镇静剂的药物相互作用建议氟康唑降低咪唑安定剂量伊曲康唑禁止21小结唑类的药物相互作用主要是由于抑制或者诱导细胞色素P450(CYP2C9,2C19or3A4)或者P糖蛋白系统而发生的。唑类与免疫抑制剂、糖皮质激素、胃肠药、心血管药、镇静剂等有药物的相互作用。唑类药物相互作用的管理避免合用适当的剂量调整严密的药物监测DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854小结唑类的药物相互作用主要是由于抑制或者诱导细胞色素P45022药物卡泊芬净米卡芬净环孢霉素↑卡泊芬净AUC(35%)↓

16%环孢霉素清除他克莫司↓AUC0-12(20%)、Cmax(16%)、C12hr(26%);监测药物浓度无西罗莫司Nodata↑AUC(21%)监测药物浓度硝苯地平Nodata↑AUC(18%)、Cmax(43%)监测药物浓度利福平↓卡泊芬净稳态血药浓度无AdaptedfromCaspofunginUSPrescribingInformation;MicafunginUSPrescribingInformation;AnidulafunginUSPrescribingInformation.JClinPharmacol2005;45:954-60棘白菌素的药物相互作用药物卡泊芬净米卡芬净环孢霉素↑卡泊芬净AUC(35%)↓23总结ICU中抗真菌治疗应关注药物相互作用两性霉素B的药物相互作用造成肾毒性和电解质紊乱唑类的药物相互作用由其理化特性决定可以发生多种药物相互作用棘白菌素类不是细胞色素P450酶的底物、抑制剂或诱导剂，具有较少的药物相互作用。1.GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-22432.ChenSC,Drugs2011;71(1):11-41总结ICU中抗真菌治疗应关注药物相互作用1.Gubbins24关注抗真菌治疗的药物相互作用重症医学科关注抗真菌治疗的药物相互作用25药物相互作用和药物不良事件

Drug–druginteractions(DDIs)andadversedrugevents(ADEs)DDIs特点作用方式：药物之间的PK/PD（增加和拮抗药效学）影响因素：药物代谢途径、代谢器官、药物蛋白结合率等作用后果：增加一方或双方药物的毒性或降低疗效DDIs与ADEs院内2.6–5%

ADEs与DDIs

相关抗真菌药物DDIs引起ADEs的资料缺乏LeapeLL.Systemsanalysisofadversedrugevents:ADEPreventionStudyGroup.JAMA1995;274:35药物相互作用和药物不良事件

Drug–drugintera26药物相互作用和系统性抗真菌药药物相互作用部位：胃肠道、肝和肾涉及肠吸收，肠道和肝脏代谢，肾脏滤过和排泄等过程原因：pH值改变、离子络合作用、膜转运蛋白和生物酶干扰系统性抗真菌药多烯类：两性霉素B和脂质体三唑类：氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑棘白菌素类：卡泊芬净，米卡芬净，阿尼芬净GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243药物相互作用和系统性抗真菌药药物相互作用GubbinsP27两性霉素B的药物相互作用GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243药物注释环孢素他克莫司氨基糖苷类抗生素-

肾毒性-

建议血肌酐、尿素氮和电解质水平监测-考虑肾毒性较小的AMB剂型或其他抗真菌药噻嗪类和袢利尿剂糖皮质激素-体液和电解质紊乱-

建议血肌酐、尿素氮和电解质水平监测地高辛

增加心脏自律性和抑制钠-钾泵

AMB导致的低钾血症5-氟胞嘧啶

骨髓抑制

AMB减少5-氟胞嘧啶经肾脏清除两性霉素B的药物相互作用GubbinsPO,Expert28三唑类的药物相互作用三唑类的药物相互作用29唑类和其它药物的相互作用机制三唑类和其它药物通过相同代谢途径

肝脏细胞色素酶系统(CYPP450)

相互作用的类型其它药物对抗真菌药物药代动力学的影响抗真菌药物对其它药物药代动力学的影响两者相互作用CorradoGI.Newgenerationazoleantifungalsinclinicalinvestigation.ExpertOpin.Investig.Drugs(2009)18(9):1279唑类和其它药物的相互作用机制三唑类和其它药物通过相同代谢途径30唑类的药代动力学特性（PK）吸收分布代谢清除氟康唑吸收好生物利用度>90%线性PK低亲脂性高水溶性最少经CYP代谢肾脏清除半衰期:30h伊曲康唑pH依赖性（剂型之间存差异）高亲脂性低水溶性经CYP3A4代谢活性代谢底物：羟基伊曲康唑半衰期：伊曲康唑:64h代谢底物:56h伏立康唑吸收好生物利用度:96%非线性PK亲脂性水溶性有限经CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9代谢清除半衰期:6-12h泊沙康唑生物利用度:8-47%亲脂性水溶性有限不经CYP酶代谢半衰期:35h经UGTs葡萄苷酸化UGTs:尿苷二磷酸-葡萄糖基转移酶

DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854唑类的药代动力学特性（PK）吸收分布代谢清除氟康唑吸收好低亲31唑类药物相互作用与细胞色素P450酶CYP3A4、2C9、2C19同工酶与唑类抗真菌药的药物相互作用有关唑类药物相互作用与细胞色素P450酶CYP3A4、2C9、232细胞色素P450同工酶的抑制剂或诱导剂DoddsAshleyES,CID2006;43:S28-39细胞色素P450同工酶的抑制剂或诱导剂DoddsAshle33唑类药物相互作用的其它机制P糖蛋白ATP依赖性的转运蛋白，促进药物从肠道排泄存在于肝脏、肾脏、胰腺、小肠、结肠、肾上腺、脑、睾丸许多药物相互作用同时与CYP3A4和P糖蛋白转运系统有关尿苷二磷酸-葡萄糖基转移酶(UGTs)亲水性容易排泄泊沙康唑经UGTs代谢DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854唑类药物相互作用的其它机制P糖蛋白DoddsAshley34与免疫抑制剂的药物相互作用与免疫抑制剂的药物相互作用35作用机制和临床反应环孢素、他克莫司和西罗莫司代谢途径经CYP3A4代谢P糖蛋白的底物和抑制剂唑类对免疫抑制剂作用后果↑免疫抑制剂的血药浓度↑药物副作用的发生过度免疫抑制和毒性：肾毒性、神经毒性DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854作用机制和临床反应环孢素、他克莫司和西罗莫司代谢途径Dodd36AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑环孢素↑环孢素AUC(92%),Cmax(60%),Cmin(157%)↑环孢素血药浓度↑环孢素AUC(1,7fold)↑环孢素血药谷浓度他克莫司↑他克莫司血药浓度(5fold)↑他克莫司血药浓度↑他克莫司AUC(3fold),Cmax(2fold)↑他克莫司AUC(358%),Cmax(121%)西罗莫司↑西罗莫司血药浓度↑西罗莫司血药浓度↑西罗莫司AUC(11fold),Cmax(7fold)↑西罗莫司血药浓度(9fold)三唑类对免疫抑制剂的药物代谢作用AdaptedfromfluconazoleUSPr37三唑类与免疫抑制剂的药物剂量调整环孢素剂量他克莫司剂量西罗莫司剂量氟康唑≥200mg/da↓21-50%↓40%↓50-70%伊曲康唑a↓50-60%↓50-60%Nodata伏立康唑↓50%↓开始伏立康唑治疗时剂量减半b↓66%↓开始伏立康唑治疗时剂量减为1/3b↓90%禁止合用b泊沙康唑↓0-30%↓开始泊沙康唑治疗时剂量减为3/4c↓75-80%↓开始泊沙康唑治疗时剂量减为1/3c禁止合用ca:Noguidanceondosageadjustmentaccordingtoprescribinginformationb:accordingtoVoriconazoleUSPrescribingInformationc:accordingtoPosaconazoleUSPrescribingInformationDoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854三唑类与免疫抑制剂的药物剂量调整环孢素剂量他克莫司剂量西罗莫38参数环孢素他克莫司西罗莫司目标谷浓度+++肾毒性(血尿素氮、血肌酐浓度)++神经毒性(震颤、头痛、癫痫发作)++高血压++血脂水平+a+b血液(白细胞、血小板)+电解质水平(钾、镁、磷酸盐)+++葡萄糖水平+a:monitorfortotalcholesterolandlowdensitylipoproteincholesterollevelsb:monitorfortotalcholesterolandtriglyceridelevelsBUN=bloodureanitrogen;Scr=serumcreatinineconcentration建议进行相关临床监测指标DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854参数环孢素他克莫司西罗莫司目标谷浓度+++肾毒性(血尿素氮39小结当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量有专家提议逐级减量法当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少50%,第三天减少70%，第14天减少75%唑类治疗停止后，与免疫抑制剂相互作用持续时间不确切免疫抑制剂水平至少需要7-10天恢复根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反应严密的监测免疫抑制剂的浓度MahnkeCB,PediatrTransplant2003;7:474-8SaadAH,Pharmacother2006;26:1730-44小结当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量MahnkeCB40与其他药物的药物相互作用与其他药物的药物相互作用41大剂量皮质激素同时给药，与肾上腺皮质功能不全发生有关伊曲康唑:↑甲强龙峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期（4fold）↑地塞米松的药物暴露（3-4fold）↑布地奈德的峰浓度、药物暴露和半衰期（1.5-4fold）↑强的松龙暴露时间和半衰期（13–30%）与糖皮质激素的药物相互作用GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-2243建议避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗大剂量皮质激素同时给药，与肾上腺皮质功能不全发生有关与糖皮质42与心血管药的药物相互作用药物相互作用建议他汀类降脂药↑他汀类降脂药（CYP3A4的底物）的血药浓度，从而有可能导致肌病或横纹肌溶解症-伊曲康唑：禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用-伏立康唑或泊沙康唑:建议剂量减半-替代治疗:普伐他汀钙离子通道阻断剂(CCB)↑CCB（CYP3A4的底物）的血药浓度与伊曲康唑,伏立康唑或泊沙康唑同时给药，-降低CCB的剂量，同时监测CCB药物浓度奎尼丁导致QTc间隔延长和尖端扭转型室性心动过速禁止与伊曲康唑,伏立康唑或泊沙康唑合用胺碘酮延长半衰期(40–55days)

禁止与唑类合用华法令伏立康唑(CYP2C9抑制剂)能延长凝血酶原时间当和伏立康唑或氟康唑同时给药时：根据说明书调整华法令的剂量-同时监测PT,INRDoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854与心血管药的药物相互作用药物相互作用建议他汀类降脂药↑他汀类43与胃肠药的药物相互作用相互作用建议或注解氟康唑无/伊曲康唑-胶囊:与H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂同时给药时，伊曲康唑的药物吸收下降30-60%口服液:奥美拉唑没有影响伊曲康唑口服液的PK参数(Cmax,timetoCmax,orAUC)-

避免抗酸剂和胶囊同时给药伏立康唑-

与质子泵抑制剂同时给药

达稳态时，↑伏立康唑

Cmax(15%)和AUC(41%)↑奥美拉唑Cmax和AUC-与H2受体拮抗剂同时给药

伏立康唑稳态时的PK值无明显地变化-开始治疗时，奥美拉唑剂量减半泊沙康唑-与西咪替丁同时给药，↓泊沙康唑Cmax和AUC(40%)-与奥美拉唑给药，↓泊沙康唑Cmax(46%)和AUC(32%)-避免使用质子