双相障碍的神经生物学研究进展课件

双相障碍的神经生物学研究进展1精品课件双相障碍的神经生物学研究进展1精品课件症状的判断临床综合症的判断病理生理？？病因学？？？双相障碍临床诊断层次-现况与展望2精品课件症状的判断临床综合症的判断病理生理？？病因学？？？双相障碍临3精品课件3精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育神经递质、神经内分泌神经免疫、神经影像学其他4精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育神经递质、神经内分泌神经BPDsaregeneraldiseases临床的诊断与日益发展的神经科学研究缺乏衔接“Unifiedfieldtheory”NeurodevelopmentalconditionswithinterconnectedfunctionalabnormalitiesthatoftenappearearlyinlifeandworsenovertimeAcceleratedlossofvolumeinbrainareasknowntobeessentialformoodregulationandcognitivefunctiondysregulationofglial–neuronalinteractionsMicroglia–thebrain’sprimaryimmuneelementsInflammationisalsoincreasedintheperipheryofthebodyinboththedepressiveandmanicphasesoftheillness,withatleastsomereturntonormalityintheeuthymicstateChangesinthehypothalamic–pituitary–adrenalaxis,whichareknowntodriveinflammatoryactivation5精品课件BPDsaregeneraldiseases临床的诊断6精品课件6精品课件内容提要神经生物学概述遗传7精品课件内容提要神经生物学概述遗传7精品课件遗传因素研究（一）家系研究遗传度 80%（MDD40%）双相Ⅰ型障碍先证者的一级亲属中患双相Ⅰ型障碍者，较对照人群高8-18倍；约半数双相Ⅰ型障碍患者，其双亲中至少有一方患心境障碍且常常是重性抑郁障碍如果父母一方患有双相I型障碍，子女则有25%的机会患心境障碍若父母双方均患有双相I型障碍，则子女患心境障碍的机会增加到50~75%8精品课件遗传因素研究（一）家系研究8精品课件（二）双生子遗传研究同卵双生子的发病一致率为40%异卵双生子发病一致率较低为5.4%

遗传率为85-90%9精品课件（二）双生子遗传研究9精品课件（三）寄养子遗传研究亲生父/母患心境障碍的寄养子，其患病率高于父母为正常人的寄养子患有心境障碍的寄养子，其亲生父母患心境障碍患病率高于正常寄养子亲生父母10精品课件（三）寄养子遗传研究10精品课件（四）分子遗传学心境障碍相关染色体主要有：4、11、18号和X性染色体多基因遗传1.连锁研究18、21、22、12号等染色体

2.关联研究5-HT转运体基因、多巴胺转运体1与酪氨酸基因、单胺氧化酶基因、钙/钠通道相关基因、clock基因、BDNF、NRG、GSK-3、谷氨酸相关基因、免疫相关基因、凋亡相关基因3.GWAS表观遗传学某些特定基因启动子区的甲基化状态11精品课件（四）分子遗传学心境障碍相关染色体主要有：4、11、18号和表观遗传学研究生活事件DNA甲基化及组蛋白修饰具有表观遗传学调节作用的药物可改变临床患者抑郁情绪或者啮齿动物的抑郁样行为S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-Lethionine,

SAM）的抗抑郁作用已被许多研究所证实，长期应用可导致双相障碍患者转躁。表观遗传改变可能与心增障碍的治疗存在一定的关联丙戊酸钠（HDACs的直接抑郁剂），Fukuchi等最近的研究显示，该药可使BDNF和GABARα4基因启动子区组蛋白H3及H4乙酰化水平升高，从而引起基因表达上调12精品课件表观遗传学研究生活事件12精品课件GeneExpressionAZU1C8ACD7CD27CRIP1GBX2HLA-EIL-1R2IL-1R2aIL-4IL-4RIL-5IL-8RbKIR2DS1KNG1MS4A2ORM1/ORM2PFCPRLRTNFRSF17……13精品课件GeneExpressionAZU1C8ACD7CD27CabnormalgeneINHERITEDDISEASE100%willdeveloptheinheriteddisease(classicalautosomaldominantpattern)4-1StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)abnormalgeneproduct14精品课件abnormalgeneINHERITEDDISEASERISKFACTOR1anenzymeistoosloweversincebirthsoitishardtometabolizeneurotransmitterswhenreleaseisveryfastRISKFACTOR2someneuronsmigratedtoofarduringdevelopmentinuteroRISKFACTOR3someofthewrongsynapseswereeliminatedinadolescenceRISKFACTOR4nervesfiretoofastwhenyouseeyourmother1-3areinheritedgenetic“hits”-4&5areenvironmental“hits”expressedthroughabnormalgeneticresponsesRISKFACTOR5nervesfiretoofastwhenyoutake“speed”4-2StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)15精品课件RISKFACTOR1RISKFACTOR2RISK5-HTrelatedGeneBDMDD5-HTT2ndintronVNTRAllele12Allele95-HT2AT102C－±5-HT2CC12G＋－5-HT6C267T－－5-HT7G3217A＋－16精品课件5-HTrelatedGeneBDMDD5-HTT2nGeneticCorrelation15%10%SchizophreniaBipolarDisordersDepressiveDisordersLeeSH,RipkeS,NealeBMetal(2013)Geneticrelationshipbetweenfivepsychiatricdisordersestimatedfromgenome-wideSNPs.NatGenet45(9):984–99417精品课件GeneticCorrelation15%10%SchizSchizophreniamaybemorecloselytiedtocentralnervoussystem(CNS)autoimmuneprocesses(i.e.,multiplesclerosis)thanisbipolardisorderBipolardisorderisahighlyheterogeneouscondition.18精品课件Schizophreniamaybemoreclos分子遗传学研究目前正处于瓶颈结果众多多基因遗传，与环境交互作用研究一致性差样本的分类研究方法的拓展新的假说与其他学科结合19精品课件分子遗传学研究目前正处于瓶颈19精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育20精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育20精品课件神经可塑性与神经营养失衡神经可塑性的概念大脑对各种内外刺激感知、调节和应答的多种重要过程，涉及神经元结构和功能的多种变化成年中枢神经系统神经可塑性涉及树突延伸与功能改变、轴突发芽、长时程突触传递增强、突触再生和神经再生等改变

21精品课件神经可塑性与神经营养失衡神经可塑性的概念21精品课件神经营养失衡

神经营养因子神经营养因子的作用维系神经元生长、分化和存活影响突触可塑性神经营养失衡假说神经营养因子的缺乏会导致神经营养的失衡，最终导致神经元细胞的萎缩和凋亡及神经元突触可塑性的异常

常见的神经营养因子脑源性神经营养因子（BDNF）转录因子环磷腺苷反应元件结合蛋白（cAMPresponseelementbindingprotein，CREB）

22精品课件神经营养失衡神经营养因子22精品课件神经可塑性假说常见研究方法尸脑 神经影像学 动物模型23精品课件神经可塑性假说23精品课件杏仁核Amygdala海马Hippocampus前额叶皮质

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Ref:24thCINP,Paris/June.21-25/2004抑郁状态下海马及相关结构神经可塑性的改变:24精品课件杏仁核海马前额叶皮质Ref:24thCINP,Par大鼠海马神经原在为期3周的重复应激前(A)后(B)的变化抑郁状态下的神经细胞萎缩BAWatanabeetalBrainRes1992;588:341-5

25精品课件大鼠海马神经原在为期3周的重复应激前(A)后(B)的应激和抗抑郁药对海马神经元的作用26精品课件应激和抗抑郁药对海马神经元的作用26精品课件DrevetsWCetal.Nature.1997;386:824-827.灰质减少~40%严重的心境障碍与结构可塑性的

改变有关**对照n=21双相障碍n=21单相障碍n=17300200100027精品课件DrevetsWCetal.Nature.1997;ShelineYIetal.JNeurosci.1999.抑郁患者海马体积的减小R2=0.34160020002400280001000200030004000抑郁时间，以天计算左侧海马

体积(mm3)28精品课件ShelineYIetal.JNeurosci.29精品课件29精品课件BP患者的血清BDNF浓度低于正常对照心境稳定剂具有激活BDNF及其下游的信号转导因子30精品课件BP患者的血清BDNF浓度低于正常对照30精品课件BDNFexpressionlevelsdecreasedinbothBPDgroupandMDgroupcomparedwithhealthycontrols(p<0.001,p=0.02,respectively);andBDNFexpressionlevelsinBPDgroupwerelowerthanthoseinMDgroup(p=0.004)PlasmaBPDNFlevelsdecreasedinBPDgroupandMDgroupcomparedwithhealthycontrols(p=0.002,p=0.01,respectively);butnodifferenceofplasmaBDNFlevelswasfoundbetweenBPDgroupandMDgroup(p=0.16)BDNFinBDandMDD31精品课件BDNFexpressionlevelsdecreas32精品课件32精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育神经递质33精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育神经递质33精品课件神经递质生物胺5-羟色胺去甲肾上腺素多巴胺乙酰胆碱（Ach）能系统

谷氨酸γ-氨基丁酸34精品课件神经递质生物胺34精品课件双相障碍患者的尸检中发现脑脊液5-HT代谢产物5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）水平低于正常人血小板上5-HT跨膜转运体功能减弱，血小板摄取5-HT减少，摄取5-HT上调机能减弱

5-HIAA水平降低与自杀和冲动行为有关，5-HIAA浓度越低，抑郁程度越重

5-HT假说35精品课件5-HT假说35精品课件去甲肾上腺素递质代谢异常BP抑郁发作患者尿中NE代谢产物MHPG浓度明显低于健康对照人群转为躁狂发作时则MHPG的浓度升高酪氨酸羟化酶（NE合成的限速酶）有助控制躁狂症状，并可能导致轻度的抑郁36精品课件去甲肾上腺素递质代谢异常BP抑郁发作患者尿中NE代谢产物MH5-羟色胺VS去甲肾上腺素5-HT缺乏神经生化基础（素质标记，不一定发病）是躁狂发作和抑郁发作的共同基础去甲肾上腺素抑郁

躁狂亢进不足37精品课件5-羟色胺VS去甲肾上腺素5-HT缺乏抑郁躁狂乙酰胆碱（Ach）能系统

研究发现通过使用胆碱酯酶抑制剂——毒扁豆碱（physostigmine）提高脑内胆碱能活性，可使躁狂发作患者的躁狂症状减轻，抑郁发作患者的抑郁症状加剧，或在正常对照人群中诱发抑郁发作38精品课件乙酰胆碱（Ach）能系统研究发现通过使用胆碱酯酶抑制剂——乙酰胆碱能VS去甲肾上腺素

正常-Ach能神经元NE能神经元异常Ach能神经元过度活动

NE能降低NE能神经元过度活动

Ach能降低躁狂抑郁平衡39精品课件乙酰胆碱能VS去甲肾上腺素Ach能抑郁症患者脑内DA功能降低躁狂发作时DA功能增高多巴胺前体左旋多巴（levodopa）可以使双相抑郁转相躁狂多巴胺激动剂吡贝地尔（piribedil）也可以使部分双相障碍患者转为躁狂

新型抗抑郁药，如布普品主要阻断多巴胺的再摄取能阻断多巴胺受体的抗精神病药，可以治疗躁狂发作多巴胺递质代谢异常40精品课件抑郁症患者脑内DA功能降低多巴胺递质代谢异常40精品课件谷氨酸参与了抑郁障碍（发作）的发生机制双相障碍患者谷氨酸能系统表现异常，这可能与额叶皮质甘氨酸高亲和力、NMDA受体（N-methyl-D-asparticacidreceptor）的下调和局部脑区谷氨酸转化率的改变有关

谷氨酸41精品课件谷氨酸41精品课件氯胺酮的故事42精品课件氯胺酮的故事42精品课件Y一氨基丁酸(GABA)双相障碍患者血浆和脑脊液中GABA的水平下降抗癫痫药物如丙戊酸钠、卡马西平具有抗抑郁及抗躁狂的作用43精品课件Y一氨基丁酸(GABA)双相障碍患者血浆和脑脊液中GABA第二信使平衡失调双相障碍—G蛋白活动异常增强Gs功能亢进Gp蛋白活性增强抑郁相

躁狂相碳酸锂对Gs、Gp两种蛋白均有抑制作用因此对情感活动由双相调节作用44精品课件第二信使平衡失调双相障碍—G蛋白活动异常增强Gs功能亢进Gp内容提要神经生物学概述遗传、神经发育神经递质、神经内分泌45精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育神经递质、神经内分泌45神经内分泌功能失调46精品课件神经内分泌功能失调46精品课件（一）下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）HPA轴与抑郁发作之间有密切关系抑郁发作患者血浆皮质醇分泌过多，且分泌昼夜节律也有改变，但无晚间自发性皮质醇分泌抑制约40%的抑郁患者呈现地塞米松抑郁试验（dexamethasonedepressiontest，DST）阳性47精品课件（一）下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）HPA轴与抑郁发作之间（二）下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）部分双相障碍患者存在亚临床甲状腺功能低下甲状腺机能减退与部分双相障碍患者抑郁和躁狂的快速转换有关48精品课件（二）下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）部分双相障碍患者存在亚双相抑郁发作患者中生长素（GH）对地昔帕明（desipramine）的反应降低躁狂发作患者身上发现GABA激动剂巴氯芬（baclofen）可以激发的GH明显分泌的情况，而此种情况在单相抑郁患者中不存在

（三）下丘脑－垂体－生长素轴49精品课件（三）下丘脑－垂体－生长素轴49精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育神经递质、神经内分泌神经免疫50精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育神经递质、神经内分泌神经神经免疫神经、内分泌和免疫系统之间的有机联系被称为神经免疫调节

51精品课件神经免疫神经、内分泌和免疫系统之间的有机联系被称为神经免疫调神经免疫临床现象共病免疫激活假说免疫细胞的激活导致了血液中急性蛋白和相关细胞因子浓度异常，而细胞因子在大脑中参与了情绪的调节不同特征的双相障碍患者细胞因子改变可能存在一定程度的差异性，与病程、症状特征、药物治疗等相关因果关系，观点尚不一致促炎症因子上升，抗炎症因子下降白介素IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子TNF-α水平上升IL-1、IL-2水平下降52精品课件神经免疫临床现象52精品课件CytokineinBDandMDDCytokinesBDMDDIL-1IL-2sIL-2RIL-6IL-10hs-CRPvWF53精品课件CytokineinBDandMDDCytokine免疫和细胞因子研究中的问题假说的认可度临床取材的便利特异性、一致性性不强稳定性差受多种生理因素、疾病和治疗影响54精品课件免疫和细胞因子研究中的问题假说的认可度54精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育神经递质、神经内分泌神经免疫、神经影像学55精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育神经递质、神经内分泌神经神经影像学结构影像CT/MRI脑室扩大/脑沟宽度/小脑萎缩功能影像SPECT/PET/fMRI/DTI/MRS等脑网络研究多途径结构与功能的定位／定量分析56精品课件神经影像学结构影像56精品课件双相障碍的主要神经影像学研究结果部位研究方法主要研究结果杏仁核MRI，fMRI，PET多数研究显示杏仁核容积增大，代谢异常海马MRI，PET，SPET海马容积减小、正常均有报道；右侧海马代谢增高基底

神经节MRI，fMRI，PET尾状核增大、正常均有报道，多数研究提示尾状核、纹状体有激活异常，纹状体代谢降低白质MRI，DTI绝大多数研究报道深部脑白质高信号，额叶多见，与年龄相关眶额皮质MRI，PET，DTI多数报道代谢下降，容积减小57精品课件双相障碍的主要神经影像学研究结果部位研究方法主要研究结果杏仁58精品课件58精品课件59精品课件59精品课件60精品课件60精品课件61精品课件61精品课件62精品课件62精品课件脑网络研究

脑网络默认网络前额叶边缘网络Thisnetworkmodulatesamygdalaresponsestoendogenouslygeneratedfeelingstates,suchasmelancholicfeelingsinducedbymemoriesofpastlossesVolitional/Externalregulatorynetworkdefaultmodenetwork(DMN)cingulo-opercularandcerebellarnetworks63精品课件脑网络研究

脑网络63精品课件脑网络研究能帮助更好的理解双相障碍的认知、情感及其他精神症状的神经基础但需要更好的控制好混杂因素、重复性和连续性64精品课件脑网络研究能帮助更好的理解双相障碍的认知、情感及其他精神症状磁共振波谱双侧前额叶白质纤维受损和神经胶质细胞功能异常．以及右侧豆状核神经元缺失或功能异常65精品课件磁共振波谱65精品课件影像学研究中存在的问题可重复性差临床特征的分类、年龄、药物等混杂因素多大部分研究集中在抑郁发作和缓解期躁狂发作的患者操作性差普遍样本量较小多位横向课题状态性or素质性症状or疾病单相vs双相影像技术66精品课件影像学研究中存在的问题可重复性差66精品课件影像学研究的展望扩大样本量临床特征分类情感调节 起病年龄 快速循环 认知 严重程度 发作次数治疗反应 预后纵向研究影像学技术的发展与其他基础学科的整合67精品课件影像学研究的展望67精品课件其他与双相相关的研究生物节律氧化代谢突触功能生物能量细胞内信号传导系统组织病理实验动物68精品课件其他与双相相关的研究生物节律细胞内信号传导系统68精品课件69精品课件69精品课件70精品课件70精品课件

71精品课件71精品课件双相障碍的神经生物学研究进展72精品课件双相障碍的神经生物学研究进展1精品课件症状的判断临床综合症的判断病理生理？？病因学？？？双相障碍临床诊断层次-现况与展望73精品课件症状的判断临床综合症的判断病理生理？？病因学？？？双相障碍临74精品课件3精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育神经递质、神经内分泌神经免疫、神经影像学其他75精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育神经递质、神经内分泌神经BPDsaregeneraldiseases临床的诊断与日益发展的神经科学研究缺乏衔接“Unifiedfieldtheory”NeurodevelopmentalconditionswithinterconnectedfunctionalabnormalitiesthatoftenappearearlyinlifeandworsenovertimeAcceleratedlossofvolumeinbrainareasknowntobeessentialformoodregulationandcognitivefunctiondysregulationofglial–neuronalinteractionsMicroglia–thebrain’sprimaryimmuneelementsInflammationisalsoincreasedintheperipheryofthebodyinboththedepressiveandmanicphasesoftheillness,withatleastsomereturntonormalityintheeuthymicstateChangesinthehypothalamic–pituitary–adrenalaxis,whichareknowntodriveinflammatoryactivation76精品课件BPDsaregeneraldiseases临床的诊断77精品课件6精品课件内容提要神经生物学概述遗传78精品课件内容提要神经生物学概述遗传7精品课件遗传因素研究（一）家系研究遗传度 80%（MDD40%）双相Ⅰ型障碍先证者的一级亲属中患双相Ⅰ型障碍者，较对照人群高8-18倍；约半数双相Ⅰ型障碍患者，其双亲中至少有一方患心境障碍且常常是重性抑郁障碍如果父母一方患有双相I型障碍，子女则有25%的机会患心境障碍若父母双方均患有双相I型障碍，则子女患心境障碍的机会增加到50~75%79精品课件遗传因素研究（一）家系研究8精品课件（二）双生子遗传研究同卵双生子的发病一致率为40%异卵双生子发病一致率较低为5.4%

遗传率为85-90%80精品课件（二）双生子遗传研究9精品课件（三）寄养子遗传研究亲生父/母患心境障碍的寄养子，其患病率高于父母为正常人的寄养子患有心境障碍的寄养子，其亲生父母患心境障碍患病率高于正常寄养子亲生父母81精品课件（三）寄养子遗传研究10精品课件（四）分子遗传学心境障碍相关染色体主要有：4、11、18号和X性染色体多基因遗传1.连锁研究18、21、22、12号等染色体

2.关联研究5-HT转运体基因、多巴胺转运体1与酪氨酸基因、单胺氧化酶基因、钙/钠通道相关基因、clock基因、BDNF、NRG、GSK-3、谷氨酸相关基因、免疫相关基因、凋亡相关基因3.GWAS表观遗传学某些特定基因启动子区的甲基化状态82精品课件（四）分子遗传学心境障碍相关染色体主要有：4、11、18号和表观遗传学研究生活事件DNA甲基化及组蛋白修饰具有表观遗传学调节作用的药物可改变临床患者抑郁情绪或者啮齿动物的抑郁样行为S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-Lethionine,

SAM）的抗抑郁作用已被许多研究所证实，长期应用可导致双相障碍患者转躁。表观遗传改变可能与心增障碍的治疗存在一定的关联丙戊酸钠（HDACs的直接抑郁剂），Fukuchi等最近的研究显示，该药可使BDNF和GABARα4基因启动子区组蛋白H3及H4乙酰化水平升高，从而引起基因表达上调83精品课件表观遗传学研究生活事件12精品课件GeneExpressionAZU1C8ACD7CD27CRIP1GBX2HLA-EIL-1R2IL-1R2aIL-4IL-4RIL-5IL-8RbKIR2DS1KNG1MS4A2ORM1/ORM2PFCPRLRTNFRSF17……84精品课件GeneExpressionAZU1C8ACD7CD27CabnormalgeneINHERITEDDISEASE100%willdeveloptheinheriteddisease(classicalautosomaldominantpattern)4-1StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)abnormalgeneproduct85精品课件abnormalgeneINHERITEDDISEASERISKFACTOR1anenzymeistoosloweversincebirthsoitishardtometabolizeneurotransmitterswhenreleaseisveryfastRISKFACTOR2someneuronsmigratedtoofarduringdevelopmentinuteroRISKFACTOR3someofthewrongsynapseswereeliminatedinadolescenceRISKFACTOR4nervesfiretoofastwhenyouseeyourmother1-3areinheritedgenetic“hits”-4&5areenvironmental“hits”expressedthroughabnormalgeneticresponsesRISKFACTOR5nervesfiretoofastwhenyoutake“speed”4-2StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)86精品课件RISKFACTOR1RISKFACTOR2RISK5-HTrelatedGeneBDMDD5-HTT2ndintronVNTRAllele12Allele95-HT2AT102C－±5-HT2CC12G＋－5-HT6C267T－－5-HT7G3217A＋－87精品课件5-HTrelatedGeneBDMDD5-HTT2nGeneticCorrelation15%10%SchizophreniaBipolarDisordersDepressiveDisordersLeeSH,RipkeS,NealeBMetal(2013)Geneticrelationshipbetweenfivepsychiatricdisordersestimatedfromgenome-wideSNPs.NatGenet45(9):984–99488精品课件GeneticCorrelation15%10%SchizSchizophreniamaybemorecloselytiedtocentralnervoussystem(CNS)autoimmuneprocesses(i.e.,multiplesclerosis)thanisbipolardisorderBipolardisorderisahighlyheterogeneouscondition.89精品课件Schizophreniamaybemoreclos分子遗传学研究目前正处于瓶颈结果众多多基因遗传，与环境交互作用研究一致性差样本的分类研究方法的拓展新的假说与其他学科结合90精品课件分子遗传学研究目前正处于瓶颈19精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育91精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育20精品课件神经可塑性与神经营养失衡神经可塑性的概念大脑对各种内外刺激感知、调节和应答的多种重要过程，涉及神经元结构和功能的多种变化成年中枢神经系统神经可塑性涉及树突延伸与功能改变、轴突发芽、长时程突触传递增强、突触再生和神经再生等改变

92精品课件神经可塑性与神经营养失衡神经可塑性的概念21精品课件神经营养失衡

神经营养因子神经营养因子的作用维系神经元生长、分化和存活影响突触可塑性神经营养失衡假说神经营养因子的缺乏会导致神经营养的失衡，最终导致神经元细胞的萎缩和凋亡及神经元突触可塑性的异常

常见的神经营养因子脑源性神经营养因子（BDNF）转录因子环磷腺苷反应元件结合蛋白（cAMPresponseelementbindingprotein，CREB）

93精品课件神经营养失衡神经营养因子22精品课件神经可塑性假说常见研究方法尸脑 神经影像学 动物模型94精品课件神经可塑性假说23精品课件杏仁核Amygdala海马Hippocampus前额叶皮质

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Ref:24thCINP,Paris/June.21-25/2004抑郁状态下海马及相关结构神经可塑性的改变:95精品课件杏仁核海马前额叶皮质Ref:24thCINP,Par大鼠海马神经原在为期3周的重复应激前(A)后(B)的变化抑郁状态下的神经细胞萎缩BAWatanabeetalBrainRes1992;588:341-5

96精品课件大鼠海马神经原在为期3周的重复应激前(A)后(B)的应激和抗抑郁药对海马神经元的作用97精品课件应激和抗抑郁药对海马神经元的作用26精品课件DrevetsWCetal.Nature.1997;386:824-827.灰质减少~40%严重的心境障碍与结构可塑性的

改变有关**对照n=21双相障碍n=21单相障碍n=17300200100098精品课件DrevetsWCetal.Nature.1997;ShelineYIetal.JNeurosci.1999.抑郁患者海马体积的减小R2=0.34160020002400280001000200030004000抑郁时间，以天计算左侧海马

体积(mm3)99精品课件ShelineYIetal.JNeurosci.100精品课件29精品课件BP患者的血清BDNF浓度低于正常对照心境稳定剂具有激活BDNF及其下游的信号转导因子101精品课件BP患者的血清BDNF浓度低于正常对照30精品课件BDNFexpressionlevelsdecreasedinbothBPDgroupandMDgroupcomparedwithhealthycontrols(p<0.001,p=0.02,respectively);andBDNFexpressionlevelsinBPDgroupwerelowerthanthoseinMDgroup(p=0.004)PlasmaBPDNFlevelsdecreasedinBPDgroupandMDgroupcomparedwithhealthycontrols(p=0.002,p=0.01,respectively);butnodifferenceofplasmaBDNFlevelswasfoundbetweenBPDgroupandMDgroup(p=0.16)BDNFinBDandMDD102精品课件BDNFexpressionlevelsdecreas103精品课件32精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育神经递质104精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育神经递质33精品课件神经递质生物胺5-羟色胺去甲肾上腺素多巴胺乙酰胆碱（Ach）能系统

谷氨酸γ-氨基丁酸105精品课件神经递质生物胺34精品课件双相障碍患者的尸检中发现脑脊液5-HT代谢产物5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）水平低于正常人血小板上5-HT跨膜转运体功能减弱，血小板摄取5-HT减少，摄取5-HT上调机能减弱

5-HIAA水平降低与自杀和冲动行为有关，5-HIAA浓度越低，抑郁程度越重

5-HT假说106精品课件5-HT假说35精品课件去甲肾上腺素递质代谢异常BP抑郁发作患者尿中NE代谢产物MHPG浓度明显低于健康对照人群转为躁狂发作时则MHPG的浓度升高酪氨酸羟化酶（NE合成的限速酶）有助控制躁狂症状，并可能导致轻度的抑郁107精品课件去甲肾上腺素递质代谢异常BP抑郁发作患者尿中NE代谢产物MH5-羟色胺VS去甲肾上腺素5-HT缺乏神经生化基础（素质标记，不一定发病）是躁狂发作和抑郁发作的共同基础去甲肾上腺素抑郁

躁狂亢进不足108精品课件5-羟色胺VS去甲肾上腺素5-HT缺乏抑郁躁狂乙酰胆碱（Ach）能系统

研究发现通过使用胆碱酯酶抑制剂——毒扁豆碱（physostigmine）提高脑内胆碱能活性，可使躁狂发作患者的躁狂症状减轻，抑郁发作患者的抑郁症状加剧，或在正常对照人群中诱发抑郁发作109精品课件乙酰胆碱（Ach）能系统研究发现通过使用胆碱酯酶抑制剂——乙酰胆碱能VS去甲肾上腺素

正常-Ach能神经元NE能神经元异常Ach能神经元过度活动

NE能降低NE能神经元过度活动

Ach能降低躁狂抑郁平衡110精品课件乙酰胆碱能VS去甲肾上腺素Ach能抑郁症患者脑内DA功能降低躁狂发作时DA功能增高多巴胺前体左旋多巴（levodopa）可以使双相抑郁转相躁狂多巴胺激动剂吡贝地尔（piribedil）也可以使部分双相障碍患者转为躁狂

新型抗抑郁药，如布普品主要阻断多巴胺的再摄取能阻断多巴胺受体的抗精神病药，可以治疗躁狂发作多巴胺递质代谢异常111精品课件抑郁症患者脑内DA功能降低多巴胺递质代谢异常40精品课件谷氨酸参与了抑郁障碍（发作）的发生机制双相障碍患者谷氨酸能系统表现异常，这可能与额叶皮质甘氨酸高亲和力、NMDA受体（N-methyl-D-asparticacidreceptor）的下调和局部脑区谷氨酸转化率的改变有关

谷氨酸112精品课件谷氨酸41精品课件氯胺酮的故事113精品课件氯胺酮的故事42精品课件Y一氨基丁酸(GABA)双相障碍患者血浆和脑脊液中GABA的水平下降抗癫痫药物如丙戊酸钠、卡马西平具有抗抑郁及抗躁狂的作用114精品课件Y一氨基丁酸(GABA)双相障碍患者血浆和脑脊液中GABA第二信使平衡失调双相障碍—G蛋白活动异常增强Gs功能亢进Gp蛋白活性增强抑郁相

躁狂相碳酸锂对Gs、Gp两种蛋白均有抑制作用因此对情感活动由双相调节作用115精品课件第二信使平衡失调双相障碍—G蛋白活动异常增强Gs功能亢进Gp内容提要神经生物学概述遗传、神经发育神经递质、神经内分泌116精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育神经递质、神经内分泌45神经内分泌功能失调117精品课件神经内分泌功能失调46精品课件（一）下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）HPA轴与抑郁发作之间有密切关系抑郁发作患者血浆皮质醇分泌过多，且分泌昼夜节律也有改变，但无晚间自发性皮质醇分泌抑制约40%的抑郁患者呈现地塞米松抑郁试验（dexamethasonedepressiontest，DST）阳性118精品课件（一）下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）HPA轴与抑郁发作之间（二）下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）部分双相障碍患者存在亚临床甲状腺功能低下甲状腺机能减退与部分双相障碍患者抑郁和躁狂的快速转换有关119精品课件（二）下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）部分双相障碍患者存在亚双相抑郁发作患者中生长素（GH）对地昔帕明（desipramine）的反应降低躁狂发作患者身上发现GABA激动剂巴氯芬（baclofen）可以激发的GH明显分泌的情况，而此种情况在单相抑郁患者中不存在

（三）下丘脑－垂体－生长素轴120精品课件（三）下丘脑－垂体－生长素轴49精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育神经递质、神经内分泌神经免疫121精品课件内容提要神经生物学概述遗传、神经发育神经递质、神经内分泌神经神经免疫神经、内分泌和免疫系统之间的有机联系被称为神经免疫调节

122精品课件神经免疫神经、内分泌和免疫系统之间的有机联系