狼疮肾炎治疗(高肾)课件

狼疮肾炎的诊断治疗

现状和进展

狼疮肾炎的诊断治疗

现状和进展

1一、概述

SLE是一累及多脏器的自身免疫性疾病多见于15—35岁育龄女性男女比例为1：7—10其患病率在中国约为7/万，女性11.3/万每年新增速率为1/4万在美国，黑人患病率是白人的3倍一、概述SLE是一累及多脏器的自身免疫性疾病2二、病因和发病机理

环境因素

遗传因素内分泌因素

机体免疫功能紊乱自身抗体形成二、病因和发病机理

3三、狼疮肾炎的基本概念

SLE所致LN已成为突出临床问题约占终末期肾脏病的1—3%是SLE的主要死亡原因SLE患者约70%有明显肾损害肾活检＞90%SLE有肾脏病变约6%的病人有肾脏病变而无明确肾外表现三、狼疮肾炎的基本概念

SLE所致LN已成为突出临床问题4（1）

循环免疫复合物肾炎（2）

DNA在肾小球基底膜原位种植单链或双链DNA

核蛋白自身抗体组蛋白

细胞外基质

SLE的肾损害机制

（1）

循环免疫复合物肾炎SLE的肾损害机制5（3）

清除免疫复合物能力下降（4）

凝血机制异常（5）

细胞因子网络动态平衡失调IL-1，IL-2，IL-6，TNFα、ET、MIF（6）

淋巴细胞凋亡异常CD4+T细胞和CD19B细胞凋亡率增加

狼疮肾炎治疗(高肾)课件6四.狼疮肾炎的病理特点

（一）

主要特点1、病理改变的多样性2、病理类型的多样性

四.狼疮肾炎的病理特点（一）

主7（二）

病理特征

1、节段性毛细血管纤维素样坏死2、

苏木素小体形成3、

白金耳样改变（二）

病理特征

1、节段性毛细血管纤8（三）LN病理分型

WHOⅠ型：正常或轻微病变Ⅱ型：系膜病性肾小球肾炎Ⅲ型：局灶增生性肾小球肾炎Ⅳ型：弥漫增生性肾炎型Ⅴ型：膜性肾病Ⅵ型：硬化性肾炎LN几乎累及肾脏的所有部位

（三）LN病理分型WHOⅠ型：正常或轻微病变9（四）

临床和可能的病理联系

1、

轻微病变型

（1）

临床表现较轻（2）尿液检查可无明显改变或仅有轻度异常

（四）

临床和可能的病理联系

102、系膜增生性肾小球肾炎

（1）

隐匿性肾炎或慢性肾炎综合征

（2）

多无肾功能损害2、系膜增生性肾小球肾炎

113、

弥漫和局灶增生性增生性肾炎

多表现为慢性肾炎或肾病综合征少数可表现为急性或急进性肾炎综合征4、

膜性肾病

多表现为单纯肾综3、

弥漫和局灶增生性增生性肾炎12六、狼疮肾炎的诊断

六、狼疮肾炎的诊断

13（一）SLE的诊断

1、

美国风湿病学会诊断标准（1982）

凡符合11项中≥4项者可诊断特异性96.4%，敏感性93%2、

我国风湿病学术会议建议标准

14项符合≥6项这可诊断特异性93.6%，敏感性97.5%（一）SLE的诊断1、

美国风湿病学会诊断标准（198214（二）LN的诊断

1、

符合SLE诊断标准2、

持续性蛋白尿>500mg/d或定性++3、

管型尿

约6%有肾脏病变而无明确的肾外表现确诊有赖于肾活检结果（二）LN的诊断1、

符合SLE诊断标准15七肾活检对治疗的指导作用

1、肾小球结构正常或轻微病变、轻度系膜增生者，可用抗疟药，乙酰水杨酸或NSAIDs等治疗，可同时加用小剂量激素口服2、膜型LN，多用激素加细胞毒药物治疗3、WHOⅢ型和Ⅳ型，临床上多表现为肾病综合征或急进性肾炎，多主张激素加细胞毒药物积极治疗七肾活检对治疗的指导作用1、肾小球结构正常或轻微病变、16LN的活动指数和慢性化指数

*肾小球

活动性病变球内细胞明显增多节段性坏死细胞性新月体铁丝圈样改变核碎裂或苏木素小体透明血栓形成

*小管-间质

大量炎症细胞浸润小动脉纤维坏死

慢性化病变肾小球硬化纤维性新月体和粘连肾间质纤维硬化肾小管萎缩肾小血管硬化LN的活动指数和慢性化指数*肾小球慢性化病变17活动指数升高是积极给予激素免疫抑制药治疗的重要指征慢性指数与晚期肾脏病的程度呈正相关

活动指数升高是积极给予激素免疫抑制药治疗的重要指征18八、LN治疗八、LN治疗191、

抗疟药具有抗光敏感，抗炎，抑制免疫等作用，多用于SLE皮肤损害及病变较轻的狼疮肾炎1、

抗疟药202、

激素标准疗程首始：泼尼松1~1.5mg./kg.d，qd.×8w减量：每周减原用量的10%，至小剂量（0.5mg./kg.d）改为隔日顿服，维持3~6个月，继续减量维持：隔日0.4mg./kg.，维持4~6年或终生。对爆发型狼疮或出现急进性肾功能衰竭者可先予MP冲击治疗3天，再用标准疗程泼尼松。2、

激素21激素副作用脂代谢异常：向心性肥胖，满月脸等蛋白质代谢异常：蛋白质合成减少，分解增加，皮肤变薄，毛细血管脆性增加，紧收肌肉萎缩，骨质疏松，儿童生长发育受抑制糖代谢异常：血糖升高，类固醇性糖尿病电解质紊乱：水钠潴留，高血压对感染抵抗能力减弱造血系统：多血质，白细胞及中性粒细胞增多性功能障碍：月经减少，不规则或停经，多毛，痤疮神经，精神障碍激素副作用脂代谢异常：向心性肥胖，满月脸等223、

细胞毒药物临床实践表明，激素与细胞毒药物合用，疗效更佳。常用的细胞毒药物有3、

细胞毒药物临床实践表明，激素与细胞毒药物合用，疗效更23PREDPRED24CTDCTD25环磷酰胺（CTX）

整个细胞周期均有作用，主要作用于增生S期，有抗体抑制效果，对T细胞介导免疫非特异性炎症反应有作用美国NIH总结（1992）：CTX冲击治疗减少肾组织纤维化、稳定肾功能，防止肾功能衰竭环磷酰胺（CTX）整个细胞周期均有作用，主要作用于增生S期26CTX副作用

胃肠道反应：恶心、呕吐等脱发出血性膀胱炎诱发感染肝损害骨髓抑制：白细胞减少性腺抑制远期肿瘤：皮肤癌，膀胱癌等

CTX副作用胃肠道反应：恶心、呕吐等27

NIH方案第1~6个月，CTX0.7~1.0g/m2每月一次以后每3个月一次，共两年同时服用小剂量泼尼松副作用小，10年CRF发生率<10%

NIH方案28CTX冲击治疗疗程观察

Boumpas等的5年研究（TheLancet1992；340：741）

MP（25）CTX（20）CTX-L（20）肾功稳定13（52%）13（65%）17（85%）Cr上升2倍12（48%）7（35%） 3（15%）ESRD 6（24%） 5（25%）2（10%）CTX冲击治疗疗程观察29狼疮肾炎治疗(高肾)课件30狼疮肾炎治疗(高肾)课件31Boumpas等的5年研究合并症发生情况

MP（25）CTX（20）CTX-L（20）感染 0 11带状疱疹 3 2 1肿瘤 0 0 1出血性膀胱炎0 0 0绝经提前0 3 5骨病变 33 4白内障 65 3Boumpas等的5年研究合并症发生情况32CTX冲击治疗追踪观察CombinationtherapywithpulsecyclophosphmidepluspulseMPimproveslong-termrenaloutcomewithoutaddingtoxicityinpatientswithLNIlleiGG.etal.AnnInternMed.2001;135:248CTX冲击治疗追踪观察Combinationther33CTX冲击治疗追踪观察82例LN患者分为3组：1.MP组（24例）：每月一次MP1g/m2×12~362.CYC组（27例）：IV-CYC1g/m2×6，后改为每3个月一次，2年。3.结合组：1＋2所有患者口服泼尼松，0.5mg/kg/d×4W,后减量至维持0.25mg/kg/qod.IlleiGG.etal.AnnInternMed.2001;135:248CTX冲击治疗追踪观察82例LN患者分为3组：34CTX冲击治疗追踪观察长期追踪：平均11年观察指标：治疗失败率：增加2倍肌酐，需要重新诱导治疗，死亡副作用：见后IlleiGG.etal.AnnInternMed.2001;135:248CTX冲击治疗追踪观察长期追踪：平均11年35CYC+MP(circles),CYC(squares),MP(triangles)Kaplan-Meieranalysis:*p=0.02vs.MP;+p=0.24vs.CYC;‡p=0.04vs.MPCYC+MP(circles),CYC(squares),36CTX冲击治疗追踪观察-副作用CTX冲击治疗追踪观察-副作用37不同剂量CTX比较TheEuro-LupusNephritisTrial,aRandomizedTrialofLow-DoseVersusHigh-DoseIntravenousCYCHoussiau,FA.Etal.ArthritisandRheumatism.200246:2121不同剂量CTX比较TheEuro-LupusNephri38不同剂量CTX比较分两组：HD组：每月1次，（开始0.5g/m2,以后每次增加0.25(根据WBC）,最大量为1.5g/次）共6次，以后每3月一次×2次。LD组：每2W一次，0.5g/次，共6次。两组均续以AZA治疗。随诊41个月不同剂量CTX比较分两组：39不同剂量CTX比较结果：两组患者其血肌酐、尿蛋白排量、ALB、C3、疾病活动指数均较治疗前明显改善，两组间无显著差异。治疗失败率：16％（LD）20％（HD）疾病复发率：27％（LD）29％（HD）不同剂量CTX比较结果：两组患者其血肌酐、尿蛋白排量、ALB40Kaplan-Meieranalysis:p=0.64Kaplan-Meieranalysis:p=0.6441Kaplan-Meieranalysis:p=0.36Kaplan-Meieranalysis:p=0.3642Kaplan-Meieranalysis:p=0.80Kaplan-Meieranalysis:p=0.8043Kaplan-Meieranalysis:p=0.20Kaplan-Meieranalysis:p=0.2044预处理剂量CTX治疗

大剂量CTX（50mg/kg/d）连续4天治疗8例自身免疫性疾病患者，配合重组人类G-CSF，无需干细胞移植，4例获得成功BrodskyAnnInternMed.1998,129:1031进一步，11例LN用大剂量CTX治疗，约一半患者有效（ArthritisRheum,1999,42:s170)不移植造血干细胞而能恢复造血功能的理论依据是骨髓干细胞表达高水平的醛脱氨酶，使之免受CTX毒性作用。有待进一步观察。预处理剂量CTX治疗

大剂量CTX（50mg/kg/d）连续45硫唑嘌呤（Aza）

直接抑制B淋巴细胞和非特异性炎症反应疗效不及IVCTX，多主张CTX冲击治疗6~8次后改为口服Aza治疗妊娠期应用也安全副作用少：肝毒性，骨髓抑制用法：2~2.5mg./kg.d硫唑嘌呤（Aza）直接抑制B淋巴细胞和非特异性炎症反应46环孢素A

选择性抑制TH细胞，抑制IL-2等的生成与CTX冲击疗效总体疗效相似，能早期诱导LN临床缓解激素抵抗或依赖的难治性LN有效（FeutrenG,1987和FavreH,1989)代替CTX用于孕妇狼疮的治疗（Hussein,1993)用量：3~5mg./kg.d，血浓度250~350ng副作用：肝，肾毒性，高血压，多毛，停药后易复发环孢素A

选择性抑制TH细胞，抑制IL-2等的生成47霉酚酸酯（MMF）

口服后迅速被水解为免疫抑制活性的MPA（霉酚酸）口服生物利用度达94%MPA主要通过胃肠和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢，形成无生物活性的酚化葡萄糖（MPAG）主要通过肾脏排泄，87%以MPAG排出，<1%为MPA肾功能延迟恢复患者，无须调整剂量。霉酚酸酯（MMF）

口服后迅速被水解为免疫抑制活性的MPA（48作用机制

选择性阻断T，B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的经典合成，抑制T，B细胞增殖直接抑制B细胞增殖而抑制抗体形成阻断细胞表面黏附因子合成抑制血管平滑肌细胞，纤维母细胞，内皮细胞增生作用机制

选择性阻断T，B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的经典合成，抑49MMF

Corna(1997)：对实验性LN有效Glicklich(1998)：2例难治性LN用MMF治疗2~3月蛋白尿减少，肾功能稳定ChanTM(2000)：治疗42例LN，疗效与激素+CTX相似，但副作用更低。

MMFCorna(1997)：对实验性LN有效50狼疮肾炎治疗(高肾)课件51狼疮肾炎治疗(高肾)课件52狼疮肾炎治疗(高肾)课件53狼疮肾炎治疗(高肾)课件54MMF对IV型LN疗效观察-3年随访两组患者继续随访至3年，显示两组在血Cr稳定,尿蛋白、ds-DNA满意控制方面均无显著差异。但MMF＋Pred组疾病复发率明显较CTX＋Pred组为高(p=0.019)ChanTM,etal.JAmSocNephrol2001,12195AMMF对IV型LN疗效观察-3年随访两组患者继续随访至3年，55狼疮肾炎治疗(高肾)课件56狼疮肾炎治疗(高肾)课件57MMF对IV型LN疗效观察-3年随访MMF对IV型LN疗效观察-3年随访58狼疮肾炎治疗(高肾)课件59狼疮肾炎治疗(高肾)课件60狼疮肾炎治疗(高肾)课件61狼疮肾炎治疗(高肾)课件62狼疮肾炎治疗(高肾)课件63国内（1998）：MMF治疗17例难治性LN3~9个月，蛋白尿明显减少，重复肾活检示活动性病变明显减轻我院：MMF治疗52例SLE（包括LN）与CTX冲击治疗6个月对照观察，总体疗效相似，但副作用更少。国内（1998）：64用量：1.0~2.5g/d，分两次口服，空腹为佳副作用：少见，偶尔见骨髓抑制和肝中毒，可见胃肠道反应。

用量：1.0~2.5g/d，分两次口服，空654、

静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）1、溶解在肾小球内沉积的免疫复合物2、抗炎，抑制单核巨噬细胞合成及释放细胞因子及炎症介质。3、与CIC作用，使之易被网状内皮系统清除4、结合T、B细胞Fc受体或B细胞膜表面受体，使自身抗体生成减少5、活化Ts亚群和NK细胞4、

静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）66IVIG

Francioni：12例顽固性SLE，11例获得明显临床改善Levyy(2002年)：难治性LN，蛋白尿明显减少，主要用于重症难治性LN，如（1）体质极度衰弱（2）肝功能损害，白细胞减少，严重感染不宜应用激素和细胞毒药物（3）合并妊娠且出现抗磷脂抗体综合征用法：0.4g/kg，qd*3~5d,1个月后可重复IVIG

Francioni：12例顽固性SLE，11例获675、

血浆置换（PP）与免疫吸附法（IAT）

清除致病性抗原，自身抗体，CIC及各种炎症介质

用于爆发型，急进性LN，迅速发展级N.S，高度免疫活动者用法：去除血浆40ml/kg/次，每周3次共2~6周，同时使用免疫抑制剂5、血浆置换（PP）与免疫吸附法（IAT）68血浆置换（PP）最近的研究(TheLupusNephritisCollaborativeStudygroup)显示，86例LN患者用CTX和激素治疗，加或不加PP，追踪3年，血浆置换除能明显减少血ds-DNA和CIC外，对LN疗效（蛋白尿、肾功能、疾病缓解率等）并不优越。Lewis,EJ.NEnglJMed1992,362:1373对IV型LN，PP＋CTX疗效并不优于单用CTX者。（WallacDJ,JClinApheresis1998,13:163)血浆置换（PP）最近的研究(TheLupusNephri69血浆置换（PP）与免疫吸附法（IAT）目前建议用于伴有抗心磷抗体综合征或类TTP样综合征的SLE的治疗。ZimmermanR.etal.AnnuRevMed.2001,52:67血浆置换（PP）与免疫吸附法（IAT）目前建议用于伴有抗心磷70血浆置换联合大剂量CTXEuler（ArthritisRheum.1994:37:1784）用之治疗重症SLE，6个月后，获得停药和长期缓解的效果，并提示SLE治愈的概念。血浆置换联合大剂量CTX71造血干细胞移植

对严重顽固性SLE用预处理剂量CTX对患者的造血干细胞和免疫系统进行深层次的清除，随后进行自体或异体造干细胞移植，使患者体内免疫系统得到重建，有可能治愈SLE

造血干细胞移植对严重顽固性SLE用预处理剂量CTX对患者的72造血干细胞移植BurtRk,rtal等用大剂量CTX（200mg/kg)配合自身骨髓干细胞移植治疗2例SLE和2例类风关患者，类风关患者获得部分缓解，SLE患者明显缓解。（NEnglJMed1997,337:1777)5例LN患者接受大剂量CTX、ATG及自身骨髓干细胞移植获得成功，随访18个月，保持稳定。（TraynorAE,ArthritisRheum1999;42:s170)我国南京鼓楼医院：2例SLE获得成功。造血干细胞移植BurtRk,rtal等用大剂量CTX（2073造血干细胞移植5例自身免疫疾病患者接受造血干细胞移植后全部复发（EulerHH,Blood,1996,88:3621)由于带有疾病克隆的造血干细胞可再输注并引起疾病复发，对此方法尚需进一步探索。Afteraburstofinitialenthusiasm,theremayeventuallybeadisappointinglyhighfrequencyofrecurrentdiseaseactivity.(Balow.2000)造血干细胞移植5例自身免疫疾病患者接受造血干细胞移植后全部复74九、影响LN预后因素1、

种族：黑种人，预后最差2、

性别：男性较女性差3、

病理类型4、

肾功能状况5、

年龄6、

持续低补体血症九、影响LN预后因素75LN尿毒症的可逆性因素

1、

短期内进展至肾功能衰竭2、

影象学肾脏未缩小者3、

LN病史未超过2年4、肾活检病变呈活动性表观者

LN尿毒症的可逆性因素

1、

短期内进展至肾功能衰竭76狼疮肾炎的诊断治疗

现状和进展

狼疮肾炎的诊断治疗

现状和进展

77一、概述

SLE是一累及多脏器的自身免疫性疾病多见于15—35岁育龄女性男女比例为1：7—10其患病率在中国约为7/万，女性11.3/万每年新增速率为1/4万在美国，黑人患病率是白人的3倍一、概述SLE是一累及多脏器的自身免疫性疾病78二、病因和发病机理

环境因素

遗传因素内分泌因素

机体免疫功能紊乱自身抗体形成二、病因和发病机理

79三、狼疮肾炎的基本概念

SLE所致LN已成为突出临床问题约占终末期肾脏病的1—3%是SLE的主要死亡原因SLE患者约70%有明显肾损害肾活检＞90%SLE有肾脏病变约6%的病人有肾脏病变而无明确肾外表现三、狼疮肾炎的基本概念

SLE所致LN已成为突出临床问题80（1）

循环免疫复合物肾炎（2）

DNA在肾小球基底膜原位种植单链或双链DNA

核蛋白自身抗体组蛋白

细胞外基质

SLE的肾损害机制

（1）

循环免疫复合物肾炎SLE的肾损害机制81（3）

清除免疫复合物能力下降（4）

凝血机制异常（5）

细胞因子网络动态平衡失调IL-1，IL-2，IL-6，TNFα、ET、MIF（6）

淋巴细胞凋亡异常CD4+T细胞和CD19B细胞凋亡率增加

狼疮肾炎治疗(高肾)课件82四.狼疮肾炎的病理特点

（一）

主要特点1、病理改变的多样性2、病理类型的多样性

四.狼疮肾炎的病理特点（一）

主83（二）

病理特征

1、节段性毛细血管纤维素样坏死2、

苏木素小体形成3、

白金耳样改变（二）

病理特征

1、节段性毛细血管纤84（三）LN病理分型

WHOⅠ型：正常或轻微病变Ⅱ型：系膜病性肾小球肾炎Ⅲ型：局灶增生性肾小球肾炎Ⅳ型：弥漫增生性肾炎型Ⅴ型：膜性肾病Ⅵ型：硬化性肾炎LN几乎累及肾脏的所有部位

（三）LN病理分型WHOⅠ型：正常或轻微病变85（四）

临床和可能的病理联系

1、

轻微病变型

（1）

临床表现较轻（2）尿液检查可无明显改变或仅有轻度异常

（四）

临床和可能的病理联系

862、系膜增生性肾小球肾炎

（1）

隐匿性肾炎或慢性肾炎综合征

（2）

多无肾功能损害2、系膜增生性肾小球肾炎

873、

弥漫和局灶增生性增生性肾炎

多表现为慢性肾炎或肾病综合征少数可表现为急性或急进性肾炎综合征4、

膜性肾病

多表现为单纯肾综3、

弥漫和局灶增生性增生性肾炎88六、狼疮肾炎的诊断

六、狼疮肾炎的诊断

89（一）SLE的诊断

1、

美国风湿病学会诊断标准（1982）

凡符合11项中≥4项者可诊断特异性96.4%，敏感性93%2、

我国风湿病学术会议建议标准

14项符合≥6项这可诊断特异性93.6%，敏感性97.5%（一）SLE的诊断1、

美国风湿病学会诊断标准（198290（二）LN的诊断

1、

符合SLE诊断标准2、

持续性蛋白尿>500mg/d或定性++3、

管型尿

约6%有肾脏病变而无明确的肾外表现确诊有赖于肾活检结果（二）LN的诊断1、

符合SLE诊断标准91七肾活检对治疗的指导作用

1、肾小球结构正常或轻微病变、轻度系膜增生者，可用抗疟药，乙酰水杨酸或NSAIDs等治疗，可同时加用小剂量激素口服2、膜型LN，多用激素加细胞毒药物治疗3、WHOⅢ型和Ⅳ型，临床上多表现为肾病综合征或急进性肾炎，多主张激素加细胞毒药物积极治疗七肾活检对治疗的指导作用1、肾小球结构正常或轻微病变、92LN的活动指数和慢性化指数

*肾小球

活动性病变球内细胞明显增多节段性坏死细胞性新月体铁丝圈样改变核碎裂或苏木素小体透明血栓形成

*小管-间质

大量炎症细胞浸润小动脉纤维坏死

慢性化病变肾小球硬化纤维性新月体和粘连肾间质纤维硬化肾小管萎缩肾小血管硬化LN的活动指数和慢性化指数*肾小球慢性化病变93活动指数升高是积极给予激素免疫抑制药治疗的重要指征慢性指数与晚期肾脏病的程度呈正相关

活动指数升高是积极给予激素免疫抑制药治疗的重要指征94八、LN治疗八、LN治疗951、

抗疟药具有抗光敏感，抗炎，抑制免疫等作用，多用于SLE皮肤损害及病变较轻的狼疮肾炎1、

抗疟药962、

激素标准疗程首始：泼尼松1~1.5mg./kg.d，qd.×8w减量：每周减原用量的10%，至小剂量（0.5mg./kg.d）改为隔日顿服，维持3~6个月，继续减量维持：隔日0.4mg./kg.，维持4~6年或终生。对爆发型狼疮或出现急进性肾功能衰竭者可先予MP冲击治疗3天，再用标准疗程泼尼松。2、

激素97激素副作用脂代谢异常：向心性肥胖，满月脸等蛋白质代谢异常：蛋白质合成减少，分解增加，皮肤变薄，毛细血管脆性增加，紧收肌肉萎缩，骨质疏松，儿童生长发育受抑制糖代谢异常：血糖升高，类固醇性糖尿病电解质紊乱：水钠潴留，高血压对感染抵抗能力减弱造血系统：多血质，白细胞及中性粒细胞增多性功能障碍：月经减少，不规则或停经，多毛，痤疮神经，精神障碍激素副作用脂代谢异常：向心性肥胖，满月脸等983、

细胞毒药物临床实践表明，激素与细胞毒药物合用，疗效更佳。常用的细胞毒药物有3、

细胞毒药物临床实践表明，激素与细胞毒药物合用，疗效更99PREDPRED100CTDCTD101环磷酰胺（CTX）

整个细胞周期均有作用，主要作用于增生S期，有抗体抑制效果，对T细胞介导免疫非特异性炎症反应有作用美国NIH总结（1992）：CTX冲击治疗减少肾组织纤维化、稳定肾功能，防止肾功能衰竭环磷酰胺（CTX）整个细胞周期均有作用，主要作用于增生S期102CTX副作用

胃肠道反应：恶心、呕吐等脱发出血性膀胱炎诱发感染肝损害骨髓抑制：白细胞减少性腺抑制远期肿瘤：皮肤癌，膀胱癌等

CTX副作用胃肠道反应：恶心、呕吐等103

NIH方案第1~6个月，CTX0.7~1.0g/m2每月一次以后每3个月一次，共两年同时服用小剂量泼尼松副作用小，10年CRF发生率<10%

NIH方案104CTX冲击治疗疗程观察

Boumpas等的5年研究（TheLancet1992；340：741）

MP（25）CTX（20）CTX-L（20）肾功稳定13（52%）13（65%）17（85%）Cr上升2倍12（48%）7（35%） 3（15%）ESRD 6（24%） 5（25%）2（10%）CTX冲击治疗疗程观察105狼疮肾炎治疗(高肾)课件106狼疮肾炎治疗(高肾)课件107Boumpas等的5年研究合并症发生情况

MP（25）CTX（20）CTX-L（20）感染 0 11带状疱疹 3 2 1肿瘤 0 0 1出血性膀胱炎0 0 0绝经提前0 3 5骨病变 33 4白内障 65 3Boumpas等的5年研究合并症发生情况108CTX冲击治疗追踪观察CombinationtherapywithpulsecyclophosphmidepluspulseMPimproveslong-termrenaloutcomewithoutaddingtoxicityinpatientswithLNIlleiGG.etal.AnnInternMed.2001;135:248CTX冲击治疗追踪观察Combinationther109CTX冲击治疗追踪观察82例LN患者分为3组：1.MP组（24例）：每月一次MP1g/m2×12~362.CYC组（27例）：IV-CYC1g/m2×6，后改为每3个月一次，2年。3.结合组：1＋2所有患者口服泼尼松，0.5mg/kg/d×4W,后减量至维持0.25mg/kg/qod.IlleiGG.etal.AnnInternMed.2001;135:248CTX冲击治疗追踪观察82例LN患者分为3组：110CTX冲击治疗追踪观察长期追踪：平均11年观察指标：治疗失败率：增加2倍肌酐，需要重新诱导治疗，死亡副作用：见后IlleiGG.etal.AnnInternMed.2001;135:248CTX冲击治疗追踪观察长期追踪：平均11年111CYC+MP(circles),CYC(squares),MP(triangles)Kaplan-Meieranalysis:*p=0.02vs.MP;+p=0.24vs.CYC;‡p=0.04vs.MPCYC+MP(circles),CYC(squares),112CTX冲击治疗追踪观察-副作用CTX冲击治疗追踪观察-副作用113不同剂量CTX比较TheEuro-LupusNephritisTrial,aRandomizedTrialofLow-DoseVersusHigh-DoseIntravenousCYCHoussiau,FA.Etal.ArthritisandRheumatism.200246:2121不同剂量CTX比较TheEuro-LupusNephri114不同剂量CTX比较分两组：HD组：每月1次，（开始0.5g/m2,以后每次增加0.25(根据WBC）,最大量为1.5g/次）共6次，以后每3月一次×2次。LD组：每2W一次，0.5g/次，共6次。两组均续以AZA治疗。随诊41个月不同剂量CTX比较分两组：115不同剂量CTX比较结果：两组患者其血肌酐、尿蛋白排量、ALB、C3、疾病活动指数均较治疗前明显改善，两组间无显著差异。治疗失败率：16％（LD）20％（HD）疾病复发率：27％（LD）29％（HD）不同剂量CTX比较结果：两组患者其血肌酐、尿蛋白排量、ALB116Kaplan-Meieranalysis:p=0.64Kaplan-Meieranalysis:p=0.64117Kaplan-Meieranalysis:p=0.36Kaplan-Meieranalysis:p=0.36118Kaplan-Meieranalysis:p=0.80Kaplan-Meieranalysis:p=0.80119Kaplan-Meieranalysis:p=0.20Kaplan-Meieranalysis:p=0.20120预处理剂量CTX治疗

大剂量CTX（50mg/kg/d）连续4天治疗8例自身免疫性疾病患者，配合重组人类G-CSF，无需干细胞移植，4例获得成功BrodskyAnnInternMed.1998,129:1031进一步，11例LN用大剂量CTX治疗，约一半患者有效（ArthritisRheum,1999,42:s170)不移植造血干细胞而能恢复造血功能的理论依据是骨髓干细胞表达高水平的醛脱氨酶，使之免受CTX毒性作用。有待进一步观察。预处理剂量CTX治疗

大剂量CTX（50mg/kg/d）连续121硫唑嘌呤（Aza）

直接抑制B淋巴细胞和非特异性炎症反应疗效不及IVCTX，多主张CTX冲击治疗6~8次后改为口服Aza治疗妊娠期应用也安全副作用少：肝毒性，骨髓抑制用法：2~2.5mg./kg.d硫唑嘌呤（Aza）直接抑制B淋巴细胞和非特异性炎症反应122环孢素A

选择性抑制TH细胞，抑制IL-2等的生成与CTX冲击疗效总体疗效相似，能早期诱导LN临床缓解激素抵抗或依赖的难治性LN有效（FeutrenG,1987和FavreH,1989)代替CTX用于孕妇狼疮的治疗（Hussein,1993)用量：3~5mg./kg.d，血浓度250~350ng副作用：肝，肾毒性，高血压，多毛，停药后易复发环孢素A

选择性抑制TH细胞，抑制IL-2等的生成123霉酚酸酯（MMF）

口服后迅速被水解为免疫抑制活性的MPA（霉酚酸）口服生物利用度达94%MPA主要通过胃肠和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢，形成无生物活性的酚化葡萄糖（MPAG）主要通过肾脏排泄，87%以MPAG排出，<1%为MPA肾功能延迟恢复患者，无须调整剂量。霉酚酸酯（MMF）

口服后迅速被水解为免疫抑制活性的MPA（124作用机制

选择性阻断T，B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的经典合成，抑制T，B细胞增殖直接抑制B细胞增殖而抑制抗体形成阻断细胞表面黏附因子合成抑制血管平滑肌细胞，纤维母细胞，内皮细胞增生作用机制

选择性阻断T，B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的经典合成，抑125MMF

Corna(1997)：对实验性LN有效Glicklich(1998)：2例难治性LN用MMF治疗2~3月蛋白尿减少，肾功能稳定ChanTM(2000)：治疗42例LN，疗效与激素+CTX相似，但副作用更低。

MMFCorna(1997)：对实验性LN有效126狼疮肾炎治疗(高肾)课件127狼疮肾炎治疗(高肾)课件128狼疮肾炎治疗(高肾)课件129狼疮肾炎治疗(高肾)课件130MMF对IV型LN疗效观察-3年随访两组患者继续随访至3年，显示两组在血Cr稳定,尿蛋白、ds-DNA满意控制方面均无显著差异。但MMF＋Pred组疾病复发率明显较CTX＋Pred组为高(p=0.019)ChanTM,etal.JAmSocNephrol2001,12195AMMF对IV型LN疗效观察-3年随访两组患者继续随访至3年，131狼疮肾炎治疗(高肾)课件132狼疮肾炎治疗(高肾)课件133MMF对IV型LN疗效观察-3年随访MMF对IV型LN疗效观察-3年随访134狼疮肾炎治疗(高肾)课件135狼疮肾炎治疗(高肾)课件136狼疮肾炎治疗(高肾)课件137狼疮肾炎治疗(高肾)课件138狼疮肾炎治疗(高肾)课件139国内（1998）：MMF治疗17例难治性LN3~9个月，蛋白尿明显减少，重复肾活检示活动性病变明显减轻我院：MMF治疗52例SLE（包括LN）与CTX冲击治疗6个月对照观察，总体疗效相似，但副作用更少。国内（1998）：140用量：1.0~2.5g/d，分两次口服，空腹为佳副作用：少见，偶尔见骨髓抑制和肝中毒，可见胃肠道反应。

用量：1.0~2.5g/d，分两次口服，空1414、

静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）1、溶解在肾小球内沉积的免疫复合物2、抗炎，抑制单核巨噬细胞合成及释放细胞因子及炎症介质。3、与CIC作用，使之易被网状内皮系统清除4、