甲状腺激素不敏感综合征课件

1甲状腺激素的合成甲状腺激素的分泌及转运甲状腺激素的利用甲状腺激素不敏感综合征的定义甲状腺激素不敏感综合征的分类

1甲状腺激素的合成甲状腺激素的合成

2甲状腺——大约由300万个圆形或椭圆形的滤泡组成胶质（碘化甲状腺球蛋白）腺泡间组织（毛细血管、C细胞、基质等）甲状腺激素的合成

2甲状腺——大约由300万个圆形或椭圆形的3（一）聚碘。甲状腺滤泡上皮细胞基底膜钠-碘共同转运体（碘泵）逆碘离子浓度（血碘比甲状滤泡细胞内碘低20-25倍）主动转运。该过程需要Na-K+-ATP酶提供能量。（二）碘离子活化。进入细胞的碘离子在氧化酶的催化下被氧化成碘原子。（三）酪氨酸残基碘化。碘原子在绒毛顶端取代甲状腺球蛋白中酪酸残基上的氢原子-称酪氨酸碘化。（四）碘化酪氨酸残基缩合。碘化的酪氨酸有一碘络氨酸残基（MIT)和二碘氨酪酸残基(DIT)，二者分别耦联成T4（四碘甲腺原氨酸）、T3（三碘甲状腺原氨酸）。图中分别为T4、T3、rT33（一）聚碘。甲状腺滤泡上皮细胞基底膜钠-碘共同转运体（碘泵4甲状腺素在甲状腺球蛋白上合成以后，以胶质形式贮存在腺泡内，可供50-100天的利用。4甲状腺素在甲状腺球蛋白上合成以后，以胶质形式贮存在腺泡内，556甲状腺激素的转运甲状腺滤泡上皮细胞顶端伸出伪足吞饮含有碘化络氨酸残基的甲状腺球蛋白，随即和溶酶体结合形成吞噬泡。在溶酶体蛋白水解酶的作用下，分解甲状腺球蛋白与碘化络氨酸的肽键，释放碘络氨酸（T3、T4、MIT、DIT）进入胞浆中。

1.MIT、DIT

2.T3、T4与多种血浆运输蛋白结合迅速进入血液。

3.甲状腺球蛋白：已脱去T3、T4、MIT、DIT的甲状腺球蛋白被溶酶体内的蛋白水解酶水解成氨基酸再利用。脱碘酶少部分碘离子释放到血液碘离子在胞浆内再利用转运6甲状腺激素的转运甲状腺滤泡上皮细胞顶端伸出伪7甲状腺激素的转运血液中的T3、T4几乎全部和血浆转运蛋白结合，极少呈游离状态。结合甲状腺素的血浆转运蛋白生理意义：1、结合状态的甲状腺素不发挥生理作用。2、缓冲甲状腺分泌的变化，并起储备作用。3、防止T3、T4经肾小球滤过。T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3没有生物活性。7甲状腺激素的转运血液中的T3、T4几乎全部和血浆转运蛋白结甲状腺滤泡上皮细胞基底膜钠-碘共同转运体（碘泵）逆碘离子浓度（血碘比甲状滤泡细胞内碘低20-25倍）主动转运。仅分布于肝细胞膜上，主要参与胆酸的肠肝循环。甲状腺激素细胞转运体缺陷钠离子／牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)TR主要指T3受体，由分别位于人染色体17q11、2-21和3p22-24的a、β两个基因位点所编码。无外周甲状腺功能减退的典型表现（三）酪氨酸残基碘化。机制：通过其他替代转运蛋白绕过MCT8分子缺陷，能够改善大脑TH缺乏而不引起肝脏甲状腺毒性效应。胆碱能类、左旋多巴、卡马西平和巴氯芬治疗肌张力障碍；在细胞核内，TR与配体T3结合后调控靶基因的转录。甲状腺激素细胞转运体缺陷甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素不敏感综合征T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3没有生物活性。甲状腺激素不敏感综合征的分类该过程需要Na-K+-ATP酶提供能量。MCT8基因突变或缺失——Allan-Hemdon-Dudley综合征(AHDS)。由Refetoff等于1967年首次提出并报道MIT、DIT2、缓冲甲状腺分泌的变化，并起储备作用。8甲状腺激素的利用甲状腺激素的传输和脱碘示意图大脑中T3的来源、转运、利用示意图甲状腺滤泡上皮细胞基底膜钠-碘共同转运体（碘泵）逆碘离子浓度9甲状腺激素的利用在OPC（少突胶质前体细胞）、NPCs（神经干细胞）、少突胶质细胞和神经元中，MCT8决定了T3的可用性、基因的转录翻译活动能否正常进行，对于促进树突的生长，轴突、髓鞘的形成，轴突和突触产物的生成、细胞的迁徙起关键作用9甲状腺激素的利用T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3没有生物活性。选择性垂体抵抗：好发于成人，表现为甲亢推测LATl在母体TH进入胎儿体内中发挥了一定作用。甲状腺滤泡上皮细胞基底膜钠-碘共同转运体（碘泵）逆碘离子浓度（血碘比甲状滤泡细胞内碘低20-25倍）主动转运。TR是配体依赖性转录调节因子。若出现TR基因突变将导致：治疗：无根治性的方法。LATl和LAT2可转运TH内流，而LAT3和LAT4转运一碘甲状腺原氨酸(MIT)、T2外流。甲状腺激素的传输和脱碘示意图甲状腺激素细胞转运体缺陷甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷全身性抵抗：无症状，部分甲减；羧基末端是配基结合域，能特异性地与配体T3结合。甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷血液中的T3、T4几乎全部和血浆转运蛋白结合，极少呈游离状态。甲亢症状：β受体阻滞剂、三碘甲状腺乙酸(TRIAC)或右旋甲状腺素——降TSH、TH，缩小甲状腺，但国内无药。

甲状腺激素的利用

TR蛋白从氨基端到羧基端包括3个主要的功能域：氨基末端为转录激活区，对靶基因的转录有调节作用；中央C区形成DNA结合域(DBD)，由69个氨基酸组成，核心是两个锌指结构，能识别靶基因上特异的DNA序列，具有调节基因转录的能力，是受体高度保守的区域；羧基末端是配基结合域，能特异性地与配体T3结合。TR主要是指T3受体，由分别位于人染色体17q11、2-21和3p22-24的α、β两个基因位点所编码。T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，

甲状腺激素的利用

TR是配体依赖性转录调节因子。在细胞核内，TR与配体T3结合后调控靶基因的转录。若出现TR基因突变将导致：

基因产物改变，使TR与T3的亲和力下降或消失，转录活性减低。

同时突变的TR能通过优势负性作用干扰野生型TR的功能。

甲状腺激素的利用

TR是配体依赖性转录调节因子。12甲状腺激素不敏感综合征的定义甲状腺激素不敏感综合征(thyroidhormoneinsensitivitysyndrome,THIS)由Refetoff等于1967年首次提出并报道由于靶器官对甲状腺激素(thyroidhormone,TH)的反应性降低而产生的以血清甲状腺激素水平升高，TSH水平正常或升高为典型特征的一种临床综合征。TH作用于全身各个器官、组织和细胞，由于基因缺陷作用的严重程度及各靶器官对TH的依赖性及反应性不同，导致该病的临床表现多种多样，变异性大。12甲状腺激素不敏感综合征的定义甲状腺激素不敏感综合征13甲状腺激素不敏感综合征的分类TR基因突变[称为：甲状腺激素抵抗症(resistancetothyroidhormone，RTH]TRβ基因突变（80%THIS）TRa基因突变甲状腺激素细胞转运体缺陷(thyroidhormonecelltransportdefect，THCTD)MCT8MCT10非钠依赖性有机阴离子转运多肽(OATP)钠离子／牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)L型氨基酸转运体(LAT)

甲状腺激素代谢缺陷(thyroidhormonemetabolismdefect，THMD)13甲状腺激素不敏感综合征的分类TR基因突变14甲状腺激素不敏感综合征的分类TR基因突变TR主要指T3受体，由分别位于人染色体17q11、2-21和3p22-24的a、β两个基因位点所编码。以家族性发病多见。临床表现：甲状腺肿大、身材矮小、心动过速、听力下降、注意力缺乏性多动症、低智商及语言障碍等。分型及特点：高度的异质性全身性抵抗：无症状，部分甲减；选择性垂体抵抗：好发于成人，表现为甲亢选择性外周抵抗：甲状腺肿大，表现为甲减甲功特征：FT3和(或)FT4水平↑，TSH水平或升高14甲状腺激素不敏感综合征的分类TR基因突变15甲状腺激素不敏感综合征的分类TR基因突变治疗：无根治性的方法。无代谢异常症状：不需治疗。甲减表现，特别是婴幼儿：外源性TH的补充治疗。甲亢症状：β受体阻滞剂、三碘甲状腺乙酸(TRIAC)或右旋甲状腺素——降TSH、TH，缩小甲状腺，但国内无药。15甲状腺激素不敏感综合征的分类TR基因突变16甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷TH是由多种运输蛋白质转运穿越细胞膜，这些蛋白质分属于不同的溶质载体、有机阴离子、氨基酸和单羧酸转运蛋白(MCT)家族。包括：

单羧酸盐转运体8(monocar-boxylatetransporter8，MCT8)MCT10非钠依赖性有机阴离子转运多肽(OATP)钠离子／牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)L型氨基酸转运体(LAT)

16甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷17甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷MCT8基因突变或缺失——Allan-Hemdon-Dudley综合征(AHDS)。人MCT8基因位于人染色体的Xq13.2（X-连锁遗传性疾病）典型特征：组织选择性(中枢神经系统)甲状腺功能显著减退：可在婴儿期或儿童早期表现出神经发育异常。早期迹象为肌张力减退和喂养困难。随着年龄增长，体重增加滞后，小头畸形，而线性增长正常。躯干的张力持续减退，肢体僵硬痉挛持续发展，可导致四肢瘫痪。肌肉重量减少，出现普遍的肌肉无力和头部控制障碍。严重的患儿不能够自己坐或走路，不能讲话。无外周甲状腺功能减退的典型表现甲功特征：TSH↑，FT3↑，FT4↓，

rT3↑17甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷18甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷Allan-Hemdon-Dudley综合征(AHDS)治疗：支持疗法：骨科支架防止痉挛，饮食调整以防止饱食，使用抗胆碱能类、左旋多巴、卡马西平和巴氯芬治疗肌张力障碍；胃长宁或莨菪碱治疗流口水可能有效，标准的抗惊厥药物治疗癫痫。对MCT8缺陷小鼠研究发现：使用甲状腺激素类似物一二碘甲状腺丙酸有效。

机制：通过其他替代转运蛋白绕过MCT8分子缺陷，能够改善大脑TH缺乏而不引起肝脏甲状腺毒性效应。18甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷19甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷OATP0ATPl家族又可分为0ATPlA、0ATPlB、OATPIC亚型目前对OATPlCl功能研究较多，其可转运T4、rT3和极少量T3，对T4具有高度亲和性及特异性，是T4进入脑组织的关键转运体。19甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷20甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷NTCP仅分布于肝细胞膜上，主要参与胆酸的肠肝循环。LATLATl和LAT2可转运TH内流，而LAT3和LAT4转运一碘甲状腺原氨酸(MIT)、T2外流。推测LATl在母体TH进入胎儿体内中发挥了一定作用。20甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷LA21甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素代谢缺陷细胞内通过位置特异性脱碘酶激活或失活TH，在局部组织调节TH水平。脱碘酶包括Dl、D2和D3，均是含硒蛋白质。

包括：

硒代半胱氨酸插入序列结合蛋白2(selenocysteineinsertionsequencebindingprotein2，SECISBP2/SBP2)基因突变垂体中5’脱碘酶缺乏或功能异常D2多态性21甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素代谢缺陷LATl和LAT2可转运TH内流，而LAT3和LAT4转运一碘甲状腺原氨酸(MIT)、T2外流。同时突变的TR能通过优势负性作用干扰野生型TR的功能。甲状腺激素不敏感综合征甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺素在甲状腺球蛋白上合成以后，以胶质形式贮存在腺泡内，可供50-100天的利用。甲状腺滤泡上皮细胞顶端伸出伪足吞饮含有碘化络氨酸残基的甲状腺球蛋白，随即和溶酶体结合形成吞噬泡。仅分布于肝细胞膜上，主要参与胆酸的肠肝循环。甲状腺激素细胞转运体缺陷早期迹象为肌张力减退和喂养困难。临床表现：甲状腺肿大、身材矮小、心动过速、听力下降、注意力缺乏性多动症、低智商及语言障碍等。甲状腺激素不敏感综合征的分类2、缓冲甲状腺分泌的变化，并起储备作用。非钠依赖性有机阴离子转运多肽(OATP)T3、T4与多种血浆运输蛋白结合迅速进入血液。该过程需要Na-K+-ATP酶提供能量。羧基末端是配基结合域，能特异性地与配体T3结合。中央C区形成DNA结合域(DBD)，由69个氨基酸组成，核心是两个锌指结构，能识别靶基因上特异的DNA序列，具有调节基因转录的能力，是受体高度保守的区域；少部分碘离子释放到血液仅分布于肝细胞膜上，主要参与胆酸的肠肝循环。机制：通过其他替代转运蛋白绕过MCT8分子缺陷，能够改善大脑TH缺乏而不引起肝脏甲状腺毒性效应。躯干的张力持续减退，肢体僵硬痉挛持续发展，可导致四肢瘫痪。22甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素代谢缺陷SECISBP2/SBP2突变脱碘酶（含硒蛋白质）的合成异常，活性降低，影响TH脱碘，T4向T3转换发生异常。位于染色体9q22．2表现：身材矮小，骨龄延迟等生长发育迟缓的临床表现，血IGF-I水平正常。甲功特征：TSH↑，FT3↓，FT4↑，rT3↑。LATl和LAT2可转运TH内流，而LAT3和LAT4转运一23甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素代谢缺陷垂体中5’脱碘酶缺乏或功能异常致T4向T3转化障碍，TSH的分泌不能被负反馈调节而持续分泌，进一步刺激TH合成和分泌，从而导致THIS。23甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素代谢缺陷24甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素代谢缺陷D2多态性与脱碘酶活性降低相关突变基因型存在于16％的人群，这部分人群优甲乐治疗的基线健康问卷评分较差。24甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素代谢缺陷25甲状腺激素不敏感综合征的分类25甲状腺激素不敏感综合征的分类Thanks!THANKSThanks!THANKS27甲状腺素在甲状腺球蛋白上合成以后，以胶质形式贮存在腺泡内，可供50-100天的利用。27甲状腺素在甲状腺球蛋白上合成以后，以胶质形式贮存在腺泡内28甲状腺激素的转运甲状腺滤泡上皮细胞顶端伸出伪足吞饮含有碘化络氨酸残基的甲状腺球蛋白，随即和溶酶体结合形成吞噬泡。在溶酶体蛋白水解酶的作用下，分解甲状腺球蛋白与碘化络氨酸的肽键，释放碘络氨酸（T3、T4、MIT、DIT）进入胞浆中。

1.MIT、DIT

2.T3、T4与多种血浆运输蛋白结合迅速进入血液。

3.甲状腺球蛋白：已脱去T3、T4、MIT、DIT的甲状腺球蛋白被溶酶体内的蛋白水解酶水解成氨基酸再利用。脱碘酶少部分碘离子释放到血液碘离子在胞浆内再利用转运28甲状腺激素的转运甲状腺滤泡上皮细胞顶端伸出无外周甲状腺功能减退的典型表现T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3没有生物活性。目前对OATPlCl功能研究较多，其可转运T4、rT3和极少量T3，对T4具有高度亲和性及特异性，是T4进入脑组织的关键转运体。细胞内通过位置特异性脱碘酶激活或失活TH，在局部组织调节TH水平。LATl和LAT2可转运TH内流，而LAT3和LAT4转运一碘甲状腺原氨酸(MIT)、T2外流。全身性抵抗：无症状，部分甲减；2（X-连锁遗传性疾病）大脑中T3的来源、转运、利用示意图甲状腺素在甲状腺球蛋白上合成以后，以胶质形式贮存在腺泡内，可供50-100天的利用。机制：通过其他替代转运蛋白绕过MCT8分子缺陷，能够改善大脑TH缺乏而不引起肝脏甲状腺毒性效应。羧基末端是配基结合域，能特异性地与配体T3结合。甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素的分泌及转运2（X-连锁遗传性疾病）表现：身材矮小，骨龄延迟等生长发育迟缓的临床表现，血IGF-I水平正常。仅分布于肝细胞膜上，主要参与胆酸的肠肝循环。甲状腺激素不敏感综合征的分类肌肉重量减少，出现普遍的肌肉无力和头部控制障碍。仅分布于肝细胞膜上，主要参与胆酸的肠肝循环。T3、T4与多种血浆运输蛋白结合迅速进入血液。

甲状腺激素的利用

TR是配体依赖性转录调节因子。在细胞核内，TR与配体T3结合后调控靶基因的转录。若出现TR基因突变将导致：

基因产物改变，使TR与T3的亲和力下降或消失，转录活性减低。

同时突变的TR能通过优势负性作用干扰野生型TR的功能。无外周甲状腺功能减退的典型表现

甲状腺激素的利用

TR是配甲状腺激素不敏感综合征的分类在溶酶体蛋白水解酶的作用下，分解甲状腺球蛋白与碘化络氨酸的肽键，释放碘络氨酸（T3、T4、MIT、DIT）进入胞浆中。2（X-连锁遗传性疾病）仅分布于肝细胞膜上，主要参与胆酸的肠肝循环。非钠依赖性有机阴离子转运多肽(OATP)甲状腺激素不敏感综合征的分类3、防止T3、T4经肾小球滤过。垂体中5’脱碘酶缺乏或功能异常目前对OATPlCl功能研究较多，其可转运T4、rT3和极少量T3，对T4具有高度亲和性及特异性，是T4进入脑组织的关键转运体。临床表现：甲状腺肿大、身材矮小、心动过速、听力下降、注意力缺乏性多动症、低智商及语言障碍等。T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3没有生物活性。在溶酶体蛋白水解酶的作用下，分解甲状腺球蛋白与碘化络氨酸的肽键，释放碘络氨酸（T3、T4、MIT、DIT）进入胞浆中。早期迹象为肌张力减退和喂养困难。图中分别为T4、T3、rT3甲状腺激素不敏感综合征的分类非钠依赖性有机阴离子转运多肽(OATP)钠离子／牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)LATl和LAT2可转运TH内流，而LAT3和LAT4转运一碘甲状腺原氨酸(MIT)、T2外流。甲状腺激素细胞转运体缺陷甲状腺激素细胞转运体缺陷30甲状腺激素不敏感综合征的分类TR基因突变TR主要指T3受体，由分别位于人染色体17q11、2-21和3p22-24的a、β两个基因位点所编码。以家族性发病多见。临床表现：甲状腺肿大、身材矮小、心动过速、听力下降、注意力缺乏性多动症、低智商及语言障碍等。分型及特点：高度的异质性全身性抵抗：无症状，部分甲减；选择性垂体抵抗：好发于成人，表现为甲亢选择性外周抵抗：甲状腺肿大，表现为甲减甲功特征：FT3和(或)FT4水平↑，TSH水平或升高甲状腺激素不敏感综合征的分类30甲状腺激素不敏感综合征的分类31甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷NTCP仅分布于肝细胞膜上，主要参与胆酸的肠肝循环。LATLATl和LAT2可转运TH内流，而LAT3和LAT4转运一碘甲状腺原氨酸(MIT)、T2外流。推测LATl在母体TH进入胎儿体内中发挥了一定作用。31甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷LA胶质（碘化甲状腺球蛋白）该过程需要Na-K+-ATP酶提供能量。甲状腺激素的利用该过程需要Na-K+-ATP酶提供能量。血液中的T3、T4几乎全部和血浆转运蛋白结合，极少呈游离状态。MIT、DITT4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3没有生物活性。仅分布于肝细胞膜上，主要参与胆酸的肠肝循环。甲状腺激素细胞转运体缺陷甲状腺激素细胞转运体缺陷宁或莨菪碱治疗流口水可能有效，标准的抗惊厥药物治疗癫痫。支持疗法：骨科支架防止痉挛，饮食调整以防止饱食，使用抗垂体中5’脱碘酶缺乏或功能异常羧基末端是配基结合域，能特异性地与配体T3结合。若出现TR基因突变将导致：甲状腺激素不敏感综合征的分类SECISBP2/SBP2突变基因产物改变，使TR与T3的亲和力下降或消失，转录活性减低。对MCT8缺陷小鼠研究发现：使用甲状腺激素类似物一二碘甲状腺丙酸有效。3、防止T3、T4经肾小球滤过。T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3没有生物活性。该过程需要Na-K+-ATP酶提供能量。TH作用于全身各个器官、组织和细胞，由于基因缺陷作用的严重程度及各靶器官对TH的依赖性及反应性不同，导致该病的临床表现多种多样，变异性大。目前对OATPlCl功能研究较多，其可转运T4、rT3和极少量T3，对T4具有高度亲和性及特异性，是T4进入脑组织的关键转运体。垂体中5’脱碘酶缺乏或功能异常在细胞核内，TR与配体T3结合后调控靶基因的转录。甲状腺球蛋白：已脱去T3、T4、MIT、DIT的甲状腺球蛋白被溶酶体内的蛋白水解酶水解成氨基酸再利用。甲状腺激素不敏感综合征的分类基因产物改变，使TR与T3的亲和力下降或消失，转录活性减低。该过程需要Na-K+-ATP酶提供能量。随着年龄增长，体重增加滞后，小头畸形，而线性增长正常。LATl和LAT2可转运TH内流，而LAT3和LAT4转运一碘甲状腺原氨酸(MIT)、T2外流。TH是由多种运输蛋白质转运穿越细胞膜，这些蛋白质分属于不同的溶质载体、有机阴离子、氨基酸和单羧酸转运蛋白(MCT)家族。进入细胞的碘离子在氧化酶的催化下被氧化成碘原子。2（X-连锁遗传性疾病）甲状腺激素不敏感综合征的分类少部分碘离子释放到血液甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素不敏感综合征的分类2（X-连锁遗传性疾病）T3、T4与多种血浆运输蛋白结合迅速进入血液。典型特征：组织选择性(中枢神经系统)甲状腺功能显著减退：T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3没有生物活性。目前对OATPlCl功能研究较多，其可转运T4、rT3和极少量T3，对T4具有高度亲和性及特异性，是T4进入脑组织的关键转运体。甲状腺激素的分泌及转运结合甲状腺素的血浆转运蛋白生理意义：1、结合状态的甲状腺素不发挥生理作用。T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3没有生物活性。甲状腺激素不敏感综合征的分类2、缓冲甲状腺分泌的变化，并起储备作用。位于染色体9q22．22（X-连锁遗传性疾病）基因产物改变，使TR与T3的亲和力下降或消失，转录活性减低。垂体中5’脱碘酶缺乏或功能异常在溶酶体蛋白水解酶的作用下，分解甲状腺球蛋白与碘化络氨酸的肽键，释放碘络氨酸（T3、T4、MIT、DIT）进入胞浆中。TR是配体依赖性转录调节因子。垂体中5’脱碘酶缺乏或功能异常甲状腺滤泡上皮细胞基底膜钠-碘共同转运体（碘泵）逆碘离子浓度（血碘比甲状滤泡细胞内碘低20-25倍）主动转运。羧基末端是配基结合域，能特异性地与配体T3结合。甲状腺激素的传输和脱碘示意图T3、T4与多种血浆运输蛋白结合迅速进入血液。临床表现：甲状腺肿大、身材矮小、心动过速、听力下降、注意力缺乏性多动症、低智商及语言障碍等。非钠依赖性有机阴离子转运多肽(OATP)仅分布于肝细胞膜上，主要参与胆酸的肠肝循环。LATl和LAT2可转运TH内流，而LAT3和LAT4转运一碘甲状腺原氨酸(MIT)、T2外流。TR主要指T3受体，由分别位于人染色体17q11、2-21和3p22-24的a、β两个基因位点所编码。SECISBP2/SBP2突变甲状腺激素不敏感综合征的分类垂体中5’脱碘酶缺乏或功能异常垂体中5’脱碘酶缺乏或功能异常甲功特征：TSH↑，FT3↓，FT4↑，rT3↑。机制：通过其他替代转运蛋白绕过MCT8分子缺陷，能够改善大脑TH缺乏而不引起肝脏甲状腺毒性效应。甲状腺激素的分泌及转运该过程需要Na-K+-ATP酶提供能量。甲状腺激素不敏感综合征的分类SECISBP2/SBP2突变钠离子／牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)TR蛋白从氨基端到羧基端包括3个主要的功能域：氨基末端为转录激活区，对靶基因的转录有调节作用；2（X-连锁遗传性疾病）躯干的张力持续减退，肢体僵硬痉挛持续发展，可导致四肢瘫痪。32甲状腺激素不敏感综合征的分类胶质（碘化甲状腺球蛋白）对MCT8缺陷小鼠研究发现：使用甲状

33甲状腺激素的合成甲状腺激素的分泌及转运甲状腺激素的利用甲状腺激素不敏感综合征的定义甲状腺激素不敏感综合征的分类

1甲状腺激素的合成甲状腺激素的合成

34甲状腺——大约由300万个圆形或椭圆形的滤泡组成胶质（碘化甲状腺球蛋白）腺泡间组织（毛细血管、C细胞、基质等）甲状腺激素的合成

2甲状腺——大约由300万个圆形或椭圆形的35（一）聚碘。甲状腺滤泡上皮细胞基底膜钠-碘共同转运体（碘泵）逆碘离子浓度（血碘比甲状滤泡细胞内碘低20-25倍）主动转运。该过程需要Na-K+-ATP酶提供能量。（二）碘离子活化。进入细胞的碘离子在氧化酶的催化下被氧化成碘原子。（三）酪氨酸残基碘化。碘原子在绒毛顶端取代甲状腺球蛋白中酪酸残基上的氢原子-称酪氨酸碘化。（四）碘化酪氨酸残基缩合。碘化的酪氨酸有一碘络氨酸残基（MIT)和二碘氨酪酸残基(DIT)，二者分别耦联成T4（四碘甲腺原氨酸）、T3（三碘甲状腺原氨酸）。图中分别为T4、T3、rT33（一）聚碘。甲状腺滤泡上皮细胞基底膜钠-碘共同转运体（碘泵36甲状腺素在甲状腺球蛋白上合成以后，以胶质形式贮存在腺泡内，可供50-100天的利用。4甲状腺素在甲状腺球蛋白上合成以后，以胶质形式贮存在腺泡内，37538甲状腺激素的转运甲状腺滤泡上皮细胞顶端伸出伪足吞饮含有碘化络氨酸残基的甲状腺球蛋白，随即和溶酶体结合形成吞噬泡。在溶酶体蛋白水解酶的作用下，分解甲状腺球蛋白与碘化络氨酸的肽键，释放碘络氨酸（T3、T4、MIT、DIT）进入胞浆中。

1.MIT、DIT

2.T3、T4与多种血浆运输蛋白结合迅速进入血液。

3.甲状腺球蛋白：已脱去T3、T4、MIT、DIT的甲状腺球蛋白被溶酶体内的蛋白水解酶水解成氨基酸再利用。脱碘酶少部分碘离子释放到血液碘离子在胞浆内再利用转运6甲状腺激素的转运甲状腺滤泡上皮细胞顶端伸出伪39甲状腺激素的转运血液中的T3、T4几乎全部和血浆转运蛋白结合，极少呈游离状态。结合甲状腺素的血浆转运蛋白生理意义：1、结合状态的甲状腺素不发挥生理作用。2、缓冲甲状腺分泌的变化，并起储备作用。3、防止T3、T4经肾小球滤过。T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3没有生物活性。7甲状腺激素的转运血液中的T3、T4几乎全部和血浆转运蛋白结甲状腺滤泡上皮细胞基底膜钠-碘共同转运体（碘泵）逆碘离子浓度（血碘比甲状滤泡细胞内碘低20-25倍）主动转运。仅分布于肝细胞膜上，主要参与胆酸的肠肝循环。甲状腺激素细胞转运体缺陷钠离子／牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)TR主要指T3受体，由分别位于人染色体17q11、2-21和3p22-24的a、β两个基因位点所编码。无外周甲状腺功能减退的典型表现（三）酪氨酸残基碘化。机制：通过其他替代转运蛋白绕过MCT8分子缺陷，能够改善大脑TH缺乏而不引起肝脏甲状腺毒性效应。胆碱能类、左旋多巴、卡马西平和巴氯芬治疗肌张力障碍；在细胞核内，TR与配体T3结合后调控靶基因的转录。甲状腺激素细胞转运体缺陷甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素不敏感综合征T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3没有生物活性。甲状腺激素不敏感综合征的分类该过程需要Na-K+-ATP酶提供能量。MCT8基因突变或缺失——Allan-Hemdon-Dudley综合征(AHDS)。由Refetoff等于1967年首次提出并报道MIT、DIT2、缓冲甲状腺分泌的变化，并起储备作用。40甲状腺激素的利用甲状腺激素的传输和脱碘示意图大脑中T3的来源、转运、利用示意图甲状腺滤泡上皮细胞基底膜钠-碘共同转运体（碘泵）逆碘离子浓度41甲状腺激素的利用在OPC（少突胶质前体细胞）、NPCs（神经干细胞）、少突胶质细胞和神经元中，MCT8决定了T3的可用性、基因的转录翻译活动能否正常进行，对于促进树突的生长，轴突、髓鞘的形成，轴突和突触产物的生成、细胞的迁徙起关键作用9甲状腺激素的利用T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3没有生物活性。选择性垂体抵抗：好发于成人，表现为甲亢推测LATl在母体TH进入胎儿体内中发挥了一定作用。甲状腺滤泡上皮细胞基底膜钠-碘共同转运体（碘泵）逆碘离子浓度（血碘比甲状滤泡细胞内碘低20-25倍）主动转运。TR是配体依赖性转录调节因子。若出现TR基因突变将导致：治疗：无根治性的方法。LATl和LAT2可转运TH内流，而LAT3和LAT4转运一碘甲状腺原氨酸(MIT)、T2外流。甲状腺激素的传输和脱碘示意图甲状腺激素细胞转运体缺陷甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷全身性抵抗：无症状，部分甲减；羧基末端是配基结合域，能特异性地与配体T3结合。甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷血液中的T3、T4几乎全部和血浆转运蛋白结合，极少呈游离状态。甲亢症状：β受体阻滞剂、三碘甲状腺乙酸(TRIAC)或右旋甲状腺素——降TSH、TH，缩小甲状腺，但国内无药。

甲状腺激素的利用

TR蛋白从氨基端到羧基端包括3个主要的功能域：氨基末端为转录激活区，对靶基因的转录有调节作用；中央C区形成DNA结合域(DBD)，由69个氨基酸组成，核心是两个锌指结构，能识别靶基因上特异的DNA序列，具有调节基因转录的能力，是受体高度保守的区域；羧基末端是配基结合域，能特异性地与配体T3结合。TR主要是指T3受体，由分别位于人染色体17q11、2-21和3p22-24的α、β两个基因位点所编码。T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，

甲状腺激素的利用

TR是配体依赖性转录调节因子。在细胞核内，TR与配体T3结合后调控靶基因的转录。若出现TR基因突变将导致：

基因产物改变，使TR与T3的亲和力下降或消失，转录活性减低。

同时突变的TR能通过优势负性作用干扰野生型TR的功能。

甲状腺激素的利用

TR是配体依赖性转录调节因子。44甲状腺激素不敏感综合征的定义甲状腺激素不敏感综合征(thyroidhormoneinsensitivitysyndrome,THIS)由Refetoff等于1967年首次提出并报道由于靶器官对甲状腺激素(thyroidhormone,TH)的反应性降低而产生的以血清甲状腺激素水平升高，TSH水平正常或升高为典型特征的一种临床综合征。TH作用于全身各个器官、组织和细胞，由于基因缺陷作用的严重程度及各靶器官对TH的依赖性及反应性不同，导致该病的临床表现多种多样，变异性大。12甲状腺激素不敏感综合征的定义甲状腺激素不敏感综合征45甲状腺激素不敏感综合征的分类TR基因突变[称为：甲状腺激素抵抗症(resistancetothyroidhormone，RTH]TRβ基因突变（80%THIS）TRa基因突变甲状腺激素细胞转运体缺陷(thyroidhormonecelltransportdefect，THCTD)MCT8MCT10非钠依赖性有机阴离子转运多肽(OATP)钠离子／牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)L型氨基酸转运体(LAT)

甲状腺激素代谢缺陷(thyroidhormonemetabolismdefect，THMD)13甲状腺激素不敏感综合征的分类TR基因突变46甲状腺激素不敏感综合征的分类TR基因突变TR主要指T3受体，由分别位于人染色体17q11、2-21和3p22-24的a、β两个基因位点所编码。以家族性发病多见。临床表现：甲状腺肿大、身材矮小、心动过速、听力下降、注意力缺乏性多动症、低智商及语言障碍等。分型及特点：高度的异质性全身性抵抗：无症状，部分甲减；选择性垂体抵抗：好发于成人，表现为甲亢选择性外周抵抗：甲状腺肿大，表现为甲减甲功特征：FT3和(或)FT4水平↑，TSH水平或升高14甲状腺激素不敏感综合征的分类TR基因突变47甲状腺激素不敏感综合征的分类TR基因突变治疗：无根治性的方法。无代谢异常症状：不需治疗。甲减表现，特别是婴幼儿：外源性TH的补充治疗。甲亢症状：β受体阻滞剂、三碘甲状腺乙酸(TRIAC)或右旋甲状腺素——降TSH、TH，缩小甲状腺，但国内无药。15甲状腺激素不敏感综合征的分类TR基因突变48甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷TH是由多种运输蛋白质转运穿越细胞膜，这些蛋白质分属于不同的溶质载体、有机阴离子、氨基酸和单羧酸转运蛋白(MCT)家族。包括：

单羧酸盐转运体8(monocar-boxylatetransporter8，MCT8)MCT10非钠依赖性有机阴离子转运多肽(OATP)钠离子／牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)L型氨基酸转运体(LAT)

16甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷49甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷MCT8基因突变或缺失——Allan-Hemdon-Dudley综合征(AHDS)。人MCT8基因位于人染色体的Xq13.2（X-连锁遗传性疾病）典型特征：组织选择性(中枢神经系统)甲状腺功能显著减退：可在婴儿期或儿童早期表现出神经发育异常。早期迹象为肌张力减退和喂养困难。随着年龄增长，体重增加滞后，小头畸形，而线性增长正常。躯干的张力持续减退，肢体僵硬痉挛持续发展，可导致四肢瘫痪。肌肉重量减少，出现普遍的肌肉无力和头部控制障碍。严重的患儿不能够自己坐或走路，不能讲话。无外周甲状腺功能减退的典型表现甲功特征：TSH↑，FT3↑，FT4↓，

rT3↑17甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷50甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷Allan-Hemdon-Dudley综合征(AHDS)治疗：支持疗法：骨科支架防止痉挛，饮食调整以防止饱食，使用抗胆碱能类、左旋多巴、卡马西平和巴氯芬治疗肌张力障碍；胃长宁或莨菪碱治疗流口水可能有效，标准的抗惊厥药物治疗癫痫。对MCT8缺陷小鼠研究发现：使用甲状腺激素类似物一二碘甲状腺丙酸有效。

机制：通过其他替代转运蛋白绕过MCT8分子缺陷，能够改善大脑TH缺乏而不引起肝脏甲状腺毒性效应。18甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷51甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷OATP0ATPl家族又可分为0ATPlA、0ATPlB、OATPIC亚型目前对OATPlCl功能研究较多，其可转运T4、rT3和极少量T3，对T4具有高度亲和性及特异性，是T4进入脑组织的关键转运体。19甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷52甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷NTCP仅分布于肝细胞膜上，主要参与胆酸的肠肝循环。LATLATl和LAT2可转运TH内流，而LAT3和LAT4转运一碘甲状腺原氨酸(MIT)、T2外流。推测LATl在母体TH进入胎儿体内中发挥了一定作用。20甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷LA53甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素代谢缺陷细胞内通过位置特异性脱碘酶激活或失活TH，在局部组织调节TH水平。脱碘酶包括Dl、D2和D3，均是含硒蛋白质。

包括：

硒代半胱氨酸插入序列结合蛋白2(selenocysteineinsertionsequencebindingprotein2，SECISBP2/SBP2)基因突变垂体中5’脱碘酶缺乏或功能异常D2多态性21甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素代谢缺陷LATl和LAT2可转运TH内流，而LAT3和LAT4转运一碘甲状腺原氨酸(MIT)、T2外流。同时突变的TR能通过优势负性作用干扰野生型TR的功能。甲状腺激素不敏感综合征甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺素在甲状腺球蛋白上合成以后，以胶质形式贮存在腺泡内，可供50-100天的利用。甲状腺滤泡上皮细胞顶端伸出伪足吞饮含有碘化络氨酸残基的甲状腺球蛋白，随即和溶酶体结合形成吞噬泡。仅分布于肝细胞膜上，主要参与胆酸的肠肝循环。甲状腺激素细胞转运体缺陷早期迹象为肌张力减退和喂养困难。临床表现：甲状腺肿大、身材矮小、心动过速、听力下降、注意力缺乏性多动症、低智商及语言障碍等。甲状腺激素不敏感综合征的分类2、缓冲甲状腺分泌的变化，并起储备作用。非钠依赖性有机阴离子转运多肽(OATP)T3、T4与多种血浆运输蛋白结合迅速进入血液。该过程需要Na-K+-ATP酶提供能量。羧基末端是配基结合域，能特异性地与配体T3结合。中央C区形成DNA结合域(DBD)，由69个氨基酸组成，核心是两个锌指结构，能识别靶基因上特异的DNA序列，具有调节基因转录的能力，是受体高度保守的区域；少部分碘离子释放到血液仅分布于肝细胞膜上，主要参与胆酸的肠肝循环。机制：通过其他替代转运蛋白绕过MCT8分子缺陷，能够改善大脑TH缺乏而不引起肝脏甲状腺毒性效应。躯干的张力持续减退，肢体僵硬痉挛持续发展，可导致四肢瘫痪。54甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素代谢缺陷SECISBP2/SBP2突变脱碘酶（含硒蛋白质）的合成异常，活性降低，影响TH脱碘，T4向T3转换发生异常。位于染色体9q22．2表现：身材矮小，骨龄延迟等生长发育迟缓的临床表现，血IGF-I水平正常。甲功特征：TSH↑，FT3↓，FT4↑，rT3↑。LATl和LAT2可转运TH内流，而LAT3和LAT4转运一55甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素代谢缺陷垂体中5’脱碘酶缺乏或功能异常致T4向T3转化障碍，TSH的分泌不能被负反馈调节而持续分泌，进一步刺激TH合成和分泌，从而导致THIS。23甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素代谢缺陷56甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素代谢缺陷D2多态性与脱碘酶活性降低相关突变基因型存在于16％的人群，这部分人群优甲乐治疗的基线健康问卷评分较差。24甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素代谢缺陷57甲状腺激素不敏感综合征的分类25甲状腺激素不敏感综合征的分类Thanks!THANKSThanks!THANKS59甲状腺素在甲状腺球蛋白上合成以后，以胶质形式贮存在腺泡内，可供50-100天的利用。27甲状腺素在甲状腺球蛋白上合成以后，以胶质形式贮存在腺泡内60甲状腺激素的转运甲状腺滤泡上皮细胞顶端伸出伪足吞饮含有碘化络氨酸残基的甲状腺球蛋白，随即和溶酶体结合形成吞噬泡。在溶酶体蛋白水解酶的作用下，分解甲状腺球蛋白与碘化络氨酸的肽键，释放碘络氨酸（T3、T4、MIT、DIT）进入胞浆中。

1.MIT、DIT

2.T3、T4与多种血浆运输蛋白结合迅速进入血液。

3.甲状腺球蛋白：已脱去T3、T4、MIT、DIT的甲状腺球蛋白被溶酶体内的蛋白水解酶水解成氨基酸再利用。脱碘酶少部分碘离子释放到血液碘离子在胞浆内再利用转运28甲状腺激素的转运甲状腺滤泡上皮细胞顶端伸出无外周甲状腺功能减退的典型表现T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3没有生物活性。目前对OATPlCl功能研究较多，其可转运T4、rT3和极少量T3，对T4具有高度亲和性及特异性，是T4进入脑组织的关键转运体。细胞内通过位置特异性脱碘酶激活或失活TH，在局部组织调节TH水平。LATl和LAT2可转运TH内流，而LAT3和LAT4转运一碘甲状腺原氨酸(MIT)、T2外流。全身性抵抗：无症状，部分甲减；2（X-连锁遗传性疾病）大脑中T3的来源、转运、利用示意图甲状腺素在甲状腺球蛋白上合成以后，以胶质形式贮存在腺泡内，可供50-100天的利用。机制：通过其他替代转运蛋白绕过MCT8分子缺陷，能够改善大脑TH缺乏而不引起肝脏甲状腺毒性效应。羧基末端是配基结合域，能特异性地与配体T3结合。甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素的分泌及转运2（X-连锁遗传性疾病）表现：身材矮小，骨龄延迟等生长发育迟缓的临床表现，血IGF-I水平正常。仅分布于肝细胞膜上，主要参与胆酸的肠肝循环。甲状腺激素不敏感综合征的分类肌肉重量减少，出现普遍的肌肉无力和头部控制障碍。仅分布于肝细胞膜上，主要参与胆酸的肠肝循环。T3、T4与多种血浆运输蛋白结合迅速进入血液。

甲状腺激素的利用

TR是配体依赖性转录调节因子。在细胞核内，TR与配体T3结合后调控靶基因的转录。若出现TR基因突变将导致：

基因产物改变，使TR与T3的亲和力下降或消失，转录活性减低。

同时突变的TR能通过优势负性作用干扰野生型TR的功能。无外周甲状腺功能减退的典型表现

甲状腺激素的利用

TR是配甲状腺激素不敏感综合征的分类在溶酶体蛋白水解酶的作用下，分解甲状腺球蛋白与碘化络氨酸的肽键，释放碘络氨酸（T3、T4、MIT、DIT）进入胞浆中。2（X-连锁遗传性疾病）仅分布于肝细胞膜上，主要参与胆酸的肠肝循环。非钠依赖性有机阴离子转运多肽(OATP)甲状腺激素不敏感综合征的分类3、防止T3、T4经肾小球滤过。垂体中5’脱碘酶缺乏或功能异常目前对OATPlCl功能研究较多，其可转运T4、rT3和极少量T3，对T4具有高度亲和性及特异性，是T4进入脑组织的关键转运体。临床表现：甲状腺肿大、身材矮小、心动过速、听力下降、注意力缺乏性多动症、低智商及语言障碍等。T4占90%，T3占10%左右，T3生物活性是T4的5倍，rT3没有生物活性。在溶酶体蛋白水解酶的作用下，分解甲状腺球蛋白与碘化络氨酸的肽键，释放碘络氨酸（T3、T4、MIT、DIT）进入胞浆中。早期迹象为肌张力减退和喂养困难。图中分别为T4、T3、rT3甲状腺激素不敏感综合征的分类非钠依赖性有机阴离子转运多肽(OATP)钠离子／牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)LATl和LAT2可转运TH内流，而LAT3和LAT4转运一碘甲状腺原氨酸(MIT)、T2外流。甲状腺激素细胞转运体缺陷甲状腺激素细胞转运体缺陷62甲状腺激素不敏感综合征的分类TR基因突变TR主要指T3受体，由分别位于人染色体17q11、2-21和3p22-24的a、β两个基因位点所编码。以家族性发病多见。临床表现：甲状腺肿大、身材矮小、心动过速、听力下降、注意力缺乏性多动症、低智商及语言障碍等。分型及特点：高度的异质性全身性抵抗：无症状，部分甲减；选择性垂体抵抗：好发于成人，表现为甲亢选择性外周抵抗：甲状腺肿大，表现为甲减甲功特征：FT3和(或)FT4水平↑，TSH水平或升高甲状腺激素不敏感综合征的分类30甲状腺激素不敏感综合征的分类63甲状腺激素不敏感综合征的分类甲状腺激素细胞转运体缺陷NTCP仅分布于肝细胞膜上，主要参与胆酸的肠肝循环。LATLATl和LAT2可转运TH内流，而LAT3和LAT4转运一碘甲状腺原氨酸(MIT)、T2外流。推测LATl在母体TH进入胎儿体内中发挥了一定作用。31甲状腺激