EGFR基因突变状态指导下的NSCLC治疗课件

EGFR基因突变状态指导下的NSCLC治疗1医学pptEGFR基因突变状态指导下1医学ppt尽管最初雄心勃勃，但吉非替尼在III期研究中没能显示获益ISEL

Lancet366,2005需要合理选择患者的策略.V1532JClinOncol26,2008对于未经选择的NSCLC人群由于ISEL的阴性结果，在西方国家中吉非替尼未得到推荐作为二线治疗即使在日本观察到不少吉非替尼治疗的良好缓解者，但未显示与多西他赛的非劣效性2医学ppt尽管最初雄心勃勃，ISELLancet366,2005Takano,JClinOncol26,2008对于不同的EGFR突变状态，EGFR-TKI的疗效存在着巨大差异EGFR突变引发了一次重大变革EGFR突变阴性EGFR突变阳性吉非替尼获得批准后，日本每年有超过10000例患者获得了更长的生存期3医学pptTakano,JClinOncol26,2008对最初，临床因素被用于选择吉非替尼治疗的合适人群Mok,NEJM2009IPASS(IRESSAPanAsiaStudy：易瑞沙泛亚洲研究）4医学ppt最初，临床因素被用于选择吉非替尼治疗的合适人群Mok,NE吉非替尼治疗EGFR突变阴性患者是无效的IPASS揭示EGFR突变是最好的标记物吉非替尼应该只用于EGFR突变的NSCLC患者5医学ppt吉非替尼治疗EGFR突变阴性IPASS揭示EGFR突变是最好EGFR突变NSCLC的III期研究也获得成功

吉非替尼

卡铂/紫杉醇ORR

74%

31%中位PFS

10.8m

5.4mHR(95%CI)

0.30(0.22-0.41)P值**

<0.001Inoue,ASCO2011NEJ002Maemondo,NEnglJMed20106医学pptEGFR突变NSCLC的III期研究也获得成功 关于生活质量和毒性，吉非替尼也优于化疗疼痛和呼吸困难(体格检查分类)日常功能(生活健康幸福分类)NEJ002研究的生活质量分析Yoshizawa,ESMO2010在NEJ002研究中，吉非替尼组的严重毒性(>3度)更少见(41%vs72%).考虑到大量获益，EGFR突变的NSCLC强烈推荐一线吉非替尼。7医学ppt关于生活质量和毒性，吉非替尼也优于化疗疼痛和呼吸困难日常功能晚期NSCLC(非肿瘤急诊)应首先检测EGFR突变突变阳性突变阴性突变未知应选择吉非替尼或化疗PS0-2应当考虑吉非替尼PS3-4不推荐吉非替尼部分患者可考虑吉非替尼然而，强烈推荐进行突变检测根据目前的日本指南8医学ppt晚期NSCLC(非肿瘤急诊)应首先检测EGFR突变突变阳性2011

NCCN指南推荐所有NSCLC患者进行检测中国版NCCN指南与美国版NCCN指南的区别：除了腺癌、大细胞癌和未分类的NSCLC患者，中国版NCCN指南要求鳞癌也要进行EGFR突变检测9医学ppt2011NCCN指南推荐所有NSCLC患者进行检测9医学pEGFR-TKI的风险-获益平衡相当重要！Mitsudomi,CancerSci,2007为了改善平衡，必须进行EGFR突变检测PoorPS10医学pptEGFR-TKI的风险-获益平衡相当重要！Mitsudomi由一些公司检测，周期为1-2周几乎100%的样本能得到“敏感”突变(外显子19缺失，G719S/C/A，L858R)与“耐药”突变(T790M)的结果国家健康保险承担检测费用

(200美元/1次)(患者只负担费用的0-30%).在日本，EGFR突变检测已被公认为是常规实践Datasource:AZ

Japaninternalsurvey20072011所有NSCLC中，EGFR检测的比例11医学ppt由一些公司检测，周期为1-2周在日本，EGFR突变检测已被公通常，我们选择什么方法并没有关系理想状态下，EGFR突变检测最好选择细胞学样本Goto,ESMO2010,#382Satouchi,ESMO2010,#385突变检测的验证研究细胞学样本每种方法都达到

100%成功率！不同方法间观察到很小的差异组织学样本12医学ppt通常，我们选择什么方法并没有关系Goto,ESMO2010能避免假阴性结果的理想EGFR检测步骤诊断性样本

(如支气管冲洗，

胸腔积液，痰液等)细胞学阴性再次检查分为两种样本细胞学诊断EGFR检测(保留几天直至完成细胞学诊断)细胞学阳性（NSCLC）样本送至实验室因样本质量差而无法评估(<1%)“EGFR未知”患者使用标准化疗(强烈推荐再次进行EGFR检测)EGFR突变阴性EGFR突变阳性已诊断的样本(如手术标本、活检标本等)标准化疗吉非替尼13医学ppt能避免假阴性结果的理想EGFR检测步骤诊断性样本(如支气管EGFR基因突变状态指导下的NSCLC治疗课件肿瘤组织—目前最可靠的标本

-外科手术标本-小活检标本其它样本：外周血（血浆、血清、循环肿瘤细胞）细胞学（胸水、痰液细胞学）支气管刷检物

仍需进一步研究确定这些样本在临床实践及诊断中的应用用于EGFR突变检测的标本15医学ppt肿瘤组织—目前最可靠的标本仍需进一步研究确定这些样本在临床实

对检测方法有相应要求，组织标本及DNA质控尤其重要

冰冻新鲜组织

固定包埋组织--外科手术标本

完整，量多

广泛--小活检标本

完整，量少

受限--外科手术标本

片段化，量多

受限--小活检标本

片段化，量少

极度受限DNA质与量

适用方法标本因素对EGFR突变检测的影响--组织标本种类--16医学ppt对检测方法有相应要求，组织标本及DNA质控尤其重要冰冻新NatureReview2007,7:169NSCLC中EGFR酪氨酸激酶区突变种类17医学pptNatureReview2007,7:169NSCL标本采集及病理评估DNA抽提及质控检测报告EGFR突变检测ARMS测序法其它方法EGFR突变检测流程18医学ppt标本采集及病理评估DNA抽提及质控检测报告EGFR突变检测正常细胞混杂遗传异质性对检测方法敏感度有较高要求标本因素对EGFR突变检测的影响--肿瘤组织特点--19医学ppt正常细胞混杂遗传异质性对检测方法敏感度有较高要求标本因素对EME-PCR/SequencingO=Transferproduct/addreagent/opentubePCR:

Real-time

DetectionPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingPCRPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingPCRHetero-

duplexCapillaryElectro-phoresisARMS&PNA-LNAclampPCR/SequencingNestedPCR/SequencingPCR/

HRMA/

dHPLCPCR/

RFLPPCRRFLPElectro-phoresisSizingPCRPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingRFLPOOOOOOOOOOOOTaqManClean-upOClean-upOClean-upOOOOPCRSURVEYORcleavagedHPLCSizingOConfirmationbysequencingPCR/

SURVEYORPCRClean-upPyro-sequencingRxnPyroSequencingOO123456Steps7突变检测的各种方法：流程与敏感度ConfirmationbysequencingOConfirmationbysequencingOOO1%~10%3-10%10%3-12%20~30%20~30%<1%PCR:

Real-time

Detection~10%ME-PCR/SequencingO=Transfer测序法ARMS敏感度20-30%1%FFPE标本成功率低高检测流程复杂慢长简单快速数据分析要求高低假阳性机会(交叉污染)多少假阴性机会多少仪器成本高低商用试剂盒无有试剂成本低略高测序法与ARMS法比较21医学ppt测序法ARMS敏感度20-30%1%FFPE标本成功率低高检FHirsch,etal.JCO2006CZhu,etal.JCO2008T

Mok,etal.DiscoveryMed2009ARMS法是灵敏度更高的方法，测序法的假阴性率约为8%3经典研究中的突变检测：

测序法与ARMS法22医学pptFHirsch,etal.JCO2006ARMS法两种方法检测结果与EGFR-TKI疗效的关系

ORR与DCR23医学ppt两种方法检测结果与EGFR-TKI疗效的关系

ORR与DCREGFR突变状态ARMStotal+-测序法+9413-186381total276794EGFR突变检出率:

ARMS法29%；测序法14%TBNA样本的EGFR突变检测需要敏感方法ARMS法比测序法更适合TBNA样本经支气管细针穿刺(TBNA)样本的

EGFR突变检测HoriikeA,etal.Chest2007;131(6):1628-163424医学pptEGFRARMStotal+-测序法+9413-186381小结为了实现EGFR-TKI合适的个体化治疗，对所有晚期NSCLC患者进行EGFR突变检测已经成为全球标准无论年龄与体力状态如何，推荐EGFR突变的晚期NSCLC患者一线接受吉非替尼治疗。最佳治疗应首先使用！25医学ppt小结为了实现EGFR-TKI合适的个体化治疗，对所有晚了解你的标本

--新鲜/冰冻组织>FFPE组织 --手术标本>小活检标本

选择合适的方法 --ARMS法是目前较敏感快速方法，且容易开展 --测序是传统方法，但敏感度有限，过程复杂，不易普及

非肿瘤组织标本的有效利用 --在无肿瘤组织情况下，外周血cfDNA、胸水及细针穿刺等细胞学标本均可用于检测EGFR突变，但其敏感度与特异性尚需进一步探索 --必须选择足够敏感的方法小结：如何成功开展EGFR突变检测26医学ppt了解你的标本小结：如何成功开展EGFR突变检测26医学pp谢谢！27医学ppt谢谢！27医学ppt此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！此课件下载可自行编辑修改，供参考！EGFR基因突变状态指导下的NSCLC治疗29医学pptEGFR基因突变状态指导下1医学ppt尽管最初雄心勃勃，但吉非替尼在III期研究中没能显示获益ISEL

Lancet366,2005需要合理选择患者的策略.V1532JClinOncol26,2008对于未经选择的NSCLC人群由于ISEL的阴性结果，在西方国家中吉非替尼未得到推荐作为二线治疗即使在日本观察到不少吉非替尼治疗的良好缓解者，但未显示与多西他赛的非劣效性30医学ppt尽管最初雄心勃勃，ISELLancet366,2005Takano,JClinOncol26,2008对于不同的EGFR突变状态，EGFR-TKI的疗效存在着巨大差异EGFR突变引发了一次重大变革EGFR突变阴性EGFR突变阳性吉非替尼获得批准后，日本每年有超过10000例患者获得了更长的生存期31医学pptTakano,JClinOncol26,2008对最初，临床因素被用于选择吉非替尼治疗的合适人群Mok,NEJM2009IPASS(IRESSAPanAsiaStudy：易瑞沙泛亚洲研究）32医学ppt最初，临床因素被用于选择吉非替尼治疗的合适人群Mok,NE吉非替尼治疗EGFR突变阴性患者是无效的IPASS揭示EGFR突变是最好的标记物吉非替尼应该只用于EGFR突变的NSCLC患者33医学ppt吉非替尼治疗EGFR突变阴性IPASS揭示EGFR突变是最好EGFR突变NSCLC的III期研究也获得成功

吉非替尼

卡铂/紫杉醇ORR

74%

31%中位PFS

10.8m

5.4mHR(95%CI)

0.30(0.22-0.41)P值**

<0.001Inoue,ASCO2011NEJ002Maemondo,NEnglJMed201034医学pptEGFR突变NSCLC的III期研究也获得成功 关于生活质量和毒性，吉非替尼也优于化疗疼痛和呼吸困难(体格检查分类)日常功能(生活健康幸福分类)NEJ002研究的生活质量分析Yoshizawa,ESMO2010在NEJ002研究中，吉非替尼组的严重毒性(>3度)更少见(41%vs72%).考虑到大量获益，EGFR突变的NSCLC强烈推荐一线吉非替尼。35医学ppt关于生活质量和毒性，吉非替尼也优于化疗疼痛和呼吸困难日常功能晚期NSCLC(非肿瘤急诊)应首先检测EGFR突变突变阳性突变阴性突变未知应选择吉非替尼或化疗PS0-2应当考虑吉非替尼PS3-4不推荐吉非替尼部分患者可考虑吉非替尼然而，强烈推荐进行突变检测根据目前的日本指南36医学ppt晚期NSCLC(非肿瘤急诊)应首先检测EGFR突变突变阳性2011

NCCN指南推荐所有NSCLC患者进行检测中国版NCCN指南与美国版NCCN指南的区别：除了腺癌、大细胞癌和未分类的NSCLC患者，中国版NCCN指南要求鳞癌也要进行EGFR突变检测37医学ppt2011NCCN指南推荐所有NSCLC患者进行检测9医学pEGFR-TKI的风险-获益平衡相当重要！Mitsudomi,CancerSci,2007为了改善平衡，必须进行EGFR突变检测PoorPS38医学pptEGFR-TKI的风险-获益平衡相当重要！Mitsudomi由一些公司检测，周期为1-2周几乎100%的样本能得到“敏感”突变(外显子19缺失，G719S/C/A，L858R)与“耐药”突变(T790M)的结果国家健康保险承担检测费用

(200美元/1次)(患者只负担费用的0-30%).在日本，EGFR突变检测已被公认为是常规实践Datasource:AZ

Japaninternalsurvey20072011所有NSCLC中，EGFR检测的比例39医学ppt由一些公司检测，周期为1-2周在日本，EGFR突变检测已被公通常，我们选择什么方法并没有关系理想状态下，EGFR突变检测最好选择细胞学样本Goto,ESMO2010,#382Satouchi,ESMO2010,#385突变检测的验证研究细胞学样本每种方法都达到

100%成功率！不同方法间观察到很小的差异组织学样本40医学ppt通常，我们选择什么方法并没有关系Goto,ESMO2010能避免假阴性结果的理想EGFR检测步骤诊断性样本

(如支气管冲洗，

胸腔积液，痰液等)细胞学阴性再次检查分为两种样本细胞学诊断EGFR检测(保留几天直至完成细胞学诊断)细胞学阳性（NSCLC）样本送至实验室因样本质量差而无法评估(<1%)“EGFR未知”患者使用标准化疗(强烈推荐再次进行EGFR检测)EGFR突变阴性EGFR突变阳性已诊断的样本(如手术标本、活检标本等)标准化疗吉非替尼41医学ppt能避免假阴性结果的理想EGFR检测步骤诊断性样本(如支气管EGFR基因突变状态指导下的NSCLC治疗课件肿瘤组织—目前最可靠的标本

-外科手术标本-小活检标本其它样本：外周血（血浆、血清、循环肿瘤细胞）细胞学（胸水、痰液细胞学）支气管刷检物

仍需进一步研究确定这些样本在临床实践及诊断中的应用用于EGFR突变检测的标本43医学ppt肿瘤组织—目前最可靠的标本仍需进一步研究确定这些样本在临床实

对检测方法有相应要求，组织标本及DNA质控尤其重要

冰冻新鲜组织

固定包埋组织--外科手术标本

完整，量多

广泛--小活检标本

完整，量少

受限--外科手术标本

片段化，量多

受限--小活检标本

片段化，量少

极度受限DNA质与量

适用方法标本因素对EGFR突变检测的影响--组织标本种类--44医学ppt对检测方法有相应要求，组织标本及DNA质控尤其重要冰冻新NatureReview2007,7:169NSCLC中EGFR酪氨酸激酶区突变种类45医学pptNatureReview2007,7:169NSCL标本采集及病理评估DNA抽提及质控检测报告EGFR突变检测ARMS测序法其它方法EGFR突变检测流程46医学ppt标本采集及病理评估DNA抽提及质控检测报告EGFR突变检测正常细胞混杂遗传异质性对检测方法敏感度有较高要求标本因素对EGFR突变检测的影响--肿瘤组织特点--47医学ppt正常细胞混杂遗传异质性对检测方法敏感度有较高要求标本因素对EME-PCR/SequencingO=Transferproduct/addreagent/opentubePCR:

Real-time

DetectionPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingPCRPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingPCRHetero-

duplexCapillaryElectro-phoresisARMS&PNA-LNAclampPCR/SequencingNestedPCR/SequencingPCR/

HRMA/

dHPLCPCR/

RFLPPCRRFLPElectro-phoresisSizingPCRPCRClean-upSequencingRxnCapillarySequencingRFLPOOOOOOOOOOOOTaqManClean-upOClean-upOClean-upOOOOPCRSURVEYORcleavagedHPLCSizingOConfirmationbysequencingPCR/

SURVEYORPCRClean-upPyro-sequencingRxnPyroSequencingOO123456Steps7突变检测的各种方法：流程与敏感度ConfirmationbysequencingOConfirmationbysequencingOOO1%~10%3-10%10%3-12%20~30%20~30%<1%PCR:

Real-time

Detection~10%ME-PCR/SequencingO=Transfer测序法ARMS敏感度20-30%1%FFPE标本成功率低高检测流程复杂慢长简单快速数据分析要求高低假阳性机会(交叉污染)多少假阴性机会多少仪器成本高低商用试剂盒无有试剂成本低略高测序法与ARMS法比较49医学ppt测序法ARMS敏感度20-30%1%FFPE标本成功率低高检F