从发病机制看pd的治疗 课件

从发病机制看PD的治疗

从发病机制看PD的治疗

1PD的发病机制、病理及生化改变理想抗PD药物—兼顾症状和保护治疗临床常用药物在PD治疗中的角色内容PD的发病机制、病理及生化改变理想抗PD药物—兼顾症状和保护2PD的病因和发病机制SchapiraAHV,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2005;76:1472–1478MPTP：1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶；Pakin、UCH-l1、Nurr1、DJ1、PINK1、LRRK2为与帕金森病相关基因危险因素神经细胞死亡因素α-突触核蛋白Pakin、UCH-l1Nurr1,DJ1,PINK1LRRK2等突变病因氧化应激线粒体复合物I缺乏炎症兴奋性毒性MPTP鱼藤酮除草剂/杀虫剂蛋白酶体抑制剂发病机制蛋白聚集细胞功能异常线粒体功能损伤细胞死亡蛋白酶体功能异常遗传环境PD的病因和发病机制SchapiraAHV,et3PD的病理改变病理改变——多巴胺能神经元的进行性丢失和路易小体的形成PD的病理改变病理改变——多巴胺能神经元的进行性丢失和路易小4生化改变PD时黑质致密区多巴胺能神经元变性、丢失，纹状体多巴胺量显著降低，乙酰胆碱功能相对亢进，产生震颤、肌强直、运动减少等临床症状兴奋性递质抑制性递质DAAch生化改变PD时黑质致密区多巴胺能神经元变性、丢失，纹状体多巴5PD的发病机制、病理及生化改变理想抗PD药物—兼顾症状和保护治疗临床常用药物在PD治疗中的角色内容PD的发病机制、病理及生化改变理想抗PD药物—兼顾症状和保护6引发的思考-更有效的PD治疗药物症状治疗平衡神经递质DOPA和Ach的水平保护治疗保护多巴胺能神经元兼

顾引发的思考-更有效的PD治疗药物症状治疗平衡神经递质DOPA7兼顾症状及神经保护治疗，

更有效延缓PD进展AlanABoultonetal.MechanismsofAgeingandDevelopment.111(1999)201–209轻度重度PD症状性治疗神经保护治疗联合治疗多巴胺能神经元功能年龄兼顾症状及神经保护治疗，

更有效延缓PD进展AlanAB8权威指南：PD治疗推荐保护性治疗目的是延缓疾病发展，改善患者症状PD一旦被诊断即予以保护性治疗(MAO-B抑制剂)症状性治疗早期若病情未影响患者生活和工作，可暂缓给予症状性治疗疾病影响患者的日常生活和工作，则应开始症状性治疗中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组ChinJNeurol2009(42):352-355权威指南：PD治疗推荐保护性治疗目的是延缓疾病发展，改善患者9PD的发病机制、病理及生化改变理想抗PD药物—兼顾症状和保护治疗临床常用药物在PD治疗中的角色内容PD的发病机制、病理及生化改变理想抗PD药物—兼顾症状和保护10抗胆碱能药DR激动剂金刚烷胺MAO-B抑制剂复方左旋多巴COMT抑制剂多巴胺代谢及药物治疗左旋多巴左旋多巴DDC多巴胺SVMAO-A金刚烷胺DATAR多巴胺COMTMAO-BMAO-B抑制剂COMT抑制剂DR激动剂高香草酸（HAT）D2D1COMTDDC多巴胺3-0-MDCOMT抑制剂复方左旋多巴血脑屏障MoussaBHYoudiumandPeterFR.Neurology2004;63(s2):S32-35抗胆碱能药金刚烷胺复方左旋多巴多巴胺代谢及药物治疗左旋多巴左11PD口服治疗药物一览作用机制不良反应复方左旋多巴入脑内脱羧成DA，补充黑质纹状体系统DA不足。为避免外周脱羧引起副作用，加入脱羧酶抑制剂成复方左旋多巴。禁忌：严重心衰、精神病、青光眼、溃疡病、体位性低血压、癫痫、心律失常、妊娠、控制不良糖尿病。DR激动剂（非麦角类）激动突触后膜DA受体，产生DA能作用。副作用与左旋多巴相似，不同之处是症状波动及异动症较左旋多巴低，而体位性低血压、精神症状及嗜睡，强迫行为等较高。MAO-B抑制剂抑制DA降解，使DA积蓄；抑制突出前受体和DA重摄取。实验室和体外实验证实具有有保护神经元作用，长期临床试验显示可以延缓疾病进展。口干，失眠。胃溃疡慎用。PD口服治疗药物一览作用机制不良反应复方左旋多巴入脑内脱羧成12PD口服治疗药物一览作用机制不良反应抗胆碱药纠正DA/Ach失衡，为早期用药。易致便秘、尿潴留。老年患者慎用，狭角型青光眼及前列腺肥大者禁用。金刚烷胺增加突触前合成与释放DA，减少再摄取。头晕、失眠、抑郁、踝部水肿、下肢网状青斑。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。COMT抑制剂抑制DA降解成HVA,使DA积蓄。需与左旋多巴合用，单用无效。腹泻，头痛，多汗，口干及转氨酶升高。有可能导致肝损害，需监测肝功能，尤其在用药头3个月。PD口服治疗药物一览作用机制不良反应抗胆碱药纠正DA/Ach1314OlanowCW,etal.AnnNeurol2008;64(suppl):S101-110包括：MAO-B抑制剂、辅酶Q10、受体激动剂和左旋多巴。临床具有保护性疗效的药物14OlanowCW,etal.AnnNeurol14司来吉兰——多重机制保护神经细胞OlanowCW,etal.Neurology.2009;72(Suppl4):S1-S136.OlanowCW.Mov

Disord.2007;22(Suppl17):S335-42..KirayM,etal.Neurosci

Lett.2004;354(3):225-8.KontkanenO,etal.BrainRes.1999;829(1-2):190-2.MüllerT,etal.NeurolRes.2008;30(4):417-9.咪多吡®同时干预除炎症外其他四个因素，多重机制保护神经细胞司来吉兰——多重机制保护神经细胞OlanowCW,et15KTakahataetalJNeuralTransm(2006)113:151-158司来吉兰的抗氧化作用25周小鼠，用司来吉兰或生理盐水2mg/kg皮下注射3周。观察司来吉兰对过氧化氢酶（CAT）和SOD2活性的影响。纹状体氧化氢酶CAT和SOD2活性显著高于对照组，表明司来吉兰的抗氧化作用显著*P<0.05*P<0.05KTakahataetalJNeuralTr16KalmanM,etal.NeuroToxicology2004；25：233-242凋亡指数=凋亡细胞占对照组细胞数的百分比；D：司来吉兰低浓度司来吉兰具有抗凋亡作用A2058人黑色素瘤细胞，去血清诱导凋亡，加入不同浓度的sel，观察sel对凋亡的影响Mol/LKalmanM,etal.NeuroToxicolo17司来吉兰延迟α-syn聚集成核阶段A30P(140μM)37℃孵育，搅拌（185rpm），予以如上四种处理，用硫磺素染色研究蛋白聚集情况。司来吉兰延迟α-syn聚集成核阶段BragaC.A,etal.JMB2011;405:254-73.5%seeds（小纤维片段）无sel200μMsel+5%seeds（小纤维片段）200μMsel司来吉兰（200μM)抑制syn的聚集，并且推迟成核阶段至第5天司来吉兰延迟α-syn聚集成核阶段A30P(140μM)318司来吉兰降低凝集蛋白毒性E14小鼠中脑神经细胞培养液中加10μM凝集蛋白，加（右侧）或不加（左侧）200μ

M司来吉兰绿-抗β微管蛋白III抗体；红：突触素抗体；蓝：DAPI染色BragaC.A,etal.JMB2011;405:254-73.司来吉兰降低凝集蛋白毒性E14小鼠中脑神经细胞培养液中加1019司来吉兰显著增加神经突长度E14Wister小鼠中脑原代神经元，用不同浓度的司来吉兰和BDNF处理，观察对神经突总长度和平均长度的影响KontkanenO,etal.BrainRes.1999;829(1-2):190-2.司来吉兰显著增加神经突总长度和平均长度*P<0.01,$P<0.05vs.对照；#P<0.01vs.BDNF神经突总长度/（对照组的百分比，%）神经突平均长度/（对照组的百分比，%）司来吉兰显著增加神经突长度E14Wister小鼠中脑原代20司来吉兰抑制毒性物质的神经毒性毒性物质神经元选择性MPTP多巴胺能6-OHDA多巴胺能β-咔啉多巴胺能DSP-4肾上腺素能5,6-二羟色胺血清素能AF64A拟胆碱能司来吉兰预先给药：保护多巴胺能神经元免受MPTP，6-OHDA或β-咔啉毒性；保护肾上腺素能神经元免受DSP-4毒性；保护血清素能神经元免受5,6-二羟色胺毒性；保护拟胆碱能神经元免受AF64A毒性。EbadiM,etal.JNeurosciRes2002;67(3):285-9.标出英文缩写的意思司来吉兰抑制毒性物质的神经毒性毒性物质神经元选择性MPTP多21时间试验结论

出处1999减轻NMDA细胞毒性，保护多巴胺能神经元。

EurJPharmacol1999;377(1):29-342000通过上调内源性神经营养因子NGF、BDNF和GDNF合成，保护神经元。BiochemBiophsyResCommun2000;279(3):751-5.2001能对抗MPTP诱导的黒质细胞凋亡，避免MPTP神经毒性。ChinMedJ(Engl)2001;114(3):240-3.2002保护线粒体功能；保护多巴胺能神经元，避免受到谷氨酸（NMDA型）引起的兴奋性毒性的损伤。

JNeurosciRes2002;67(3):285-9.2003上调神经营养因子NGF、BDNF的合成,保护神经元。LifeSci2003;72(24):2785-92.2004抗氧化应激，减少脂质过氧化。

NeurosciLett2004;35(3):225-8.2005增强MnSOD和Bcl-2蛋白表达，避免MPP+介导的神经毒性。MolPharmacol2005;68(5):1408-14.2008保护神经祖细胞，避免受到MPTP的神经毒性。

Neurotoxicology2008;29(6):1141-6.2010通过提高神经营养因子，尤其是BDNF水平而发挥神经保护作用。CellMolNeurobiol2010;30(3):361-8.2011抑制突触核蛋白的聚集。

MolBiol2011;405(1):254-73.2012减少神经细胞变性。IntJAlzheimersDis.2012:974013.司来吉兰神经保护文献汇总时间试验结论出处1999减轻NMDA细胞毒性，保护多巴胺能22ABCGoverdhanPetal.IntJAlzheimersDis.2012;2012:974013.Epub2012Mar22雄性Swiss小鼠，20-25g，分别予以：赋形剂（图A，对照组)东莨菪碱(1.4mg/kg)i.p.（图B，疾病组）Sel(0.49mg/kg)p.o.+东莨菪碱(1.4mg/kg)i.p.（图C，sel组）连续9天。

司来吉兰减少神经细胞变性组织病理结果显示：疾病组变性细胞显著多于其他组，司来吉兰组接近正常对照组ABCGoverdhanPetal.IntJA23诊断后即用，延迟左旋多巴治疗咪多吡®组需加用左旋多巴中位时间为12.7个月（对照组为8.6个月）PålhagenS,etal.Neurology.1998Aug;51(2):520-5随机、双盲、安慰剂对照研究入组157例新诊断帕金森患者，随机给予咪多吡®10mg/d或安慰剂单药治疗，随后在治疗过程中按临床需要加用左旋多巴，直至患者需要加入其他抗帕金森药物治疗。比较两组累积不加药的比率。8.612.7诊断后即用，延迟左旋多巴治疗咪多吡®组需加用左旋多巴中位时间24诊断后即用，左旋多巴剂用量显著减少随机、双盲、安慰剂平行对照研究入选52例PD患者，随机给予咪多吡®10mg/d，或安慰剂治疗，两组均在随后治疗过程中按临床需要加用左旋多巴。MyllyläVV,etal.ActaNeurolScand.1997;95(4):211-8诊断后即用，左旋多巴剂用量显著减少随机、双盲、安慰剂平行对25早加用咪多吡®，H-Y分级进展更慢开放性、对照研究入组691例左旋多巴治疗PD患者，治疗组在5年加用司来吉兰平均5.29mg/d，对照组在10年后加用，比较早期加用司来吉兰和延迟用药组间疗效的差异。MizunoYetal.ClinNeuropharm.2010;33(1):1-4.早加用咪多吡®，H-Y分级进展更慢开放性、对照研究Mizu26用药超3年，显著降低H&Y进展风险回顾性队列研究（Cox回归分析--单变量和多变量分析）回顾分析帕金森病患者数据(n=687)，评估左旋多巴、DR激动剂、咪多吡®及COMT抑制剂是否可以延缓H&Y分级进展。ZhaoYJetal.ParkinsonismRelatDisord.2011;17(3):194-7.用药超3年，显著降低H&Y进展风险回顾性队列研究（Cox27多巴胺受体激动剂动物实验发现受体激动剂可能有神经保护作用:通过PI3-K/AKT通道，阻止细胞凋亡1减轻氧化应激的毒性21.IisaM,etal.BrainRes1999;838:51-592.ParkinsonStudyGroup.JAMA2000;284:1931–1938.多巴胺受体激动剂动物实验发现受体激动剂可能有神经保护作用:12829CALM-PD研究多中心的随机、双盲、对照研究，分为Pramipexole,0.5mgtid（N=151)和Carbidopa/L-Dopa,25/100mgtid组(N=150),从第11周开始至23.5个月，对出现功能障碍或者功能障碍不能控制的患者添加L-Dopa，比较两种治疗疗效和运动并发症发生。ParkinsonStudyGroup.JAMA2000；18;284(15):1931-8.UPDRS评分和生活质量评分，L-Dopa明显优于Pramipexole生活质量评分UPDRS评分PramipexoleL-DopaP<0.001454035302520151050平均020406080100周PramipexoleL-Dopa210-1自基线的平均变化10265278102周P=0.00629CALM-PD研究多中心的随机、双盲、对照研究，分为P2930ParkinsonStudyGroup.JAMA2000；18;284(15):1931-8.CALM-PD研究-运动并发症L-Dopa组发生运动并发症的患者比例均高于Pramipexole组发生首次运动并发症的患者比例（%）发生“开-关”现象的患者比例（%）发生运动障碍的患者比例（%）HR:0.45(0.30-0.66)P<0.001HR:0.57(0.37-0.88)P=0.01HR:0.33(0.18-0.60)P<0.00130ParkinsonStudyGroup.JAMA23031L-dopa治疗组临床症状改善效果更好；运动并发症受体激动剂比L-dopa低；DAT结果变化比L-dopa小。无空白对照组，很难确认是L-dopa的毒性作用还是Pramipexole的保护作用？ParkinsonStudyGroup.JAMA2000；18;284(15):1931-8.CALM-PD研究31L-dopa治疗组临床症状改善效果更好；Parkinso3132OlanowCWetal.Neurology.2009;72(Suppl4):S1-S136.L-dopa转化成多巴胺过程中产生

过氧化物和氧自由基L-dopa对多巴能神经元具有细胞毒性，尤其是高剂量的L-dopa32OlanowCWetal.Neurology.32ELLDOPASTUDY-UPDRS随机双盲安慰剂对照研究，361位早期PD患者，分别予以复方左旋多巴，其中左旋多巴的日剂量分别为150mg，300mg和600mg干预40w，之后2w的洗脱期。33FahnS,etal.NEnglJMed2004;351:2498-2508左旋多巴对UPDRS具有长期改善效应，且能持续2w的时间7.81.9-1.4基线周停用研究药物总分的变化（单位）ELLDOPASTUDY-UPDRS随机双盲安慰剂对照研究3334使用L-dopa，DAT结合减少，并且有一定的剂量效应。L-dopa是否干扰DAT的结合，具有神经保护还是神经细胞毒性结论尚难确定。FahnS,etal.NEnglJMed2004;351:2498-2508ELLDOPA研究——β-CIT脑SPECT显像左旋多巴左旋多巴vs.安慰剂：P<0.0534使用L-dopa，DAT结合减少，并且有一定的剂量效应。3435MAO-B抑制剂神经保护证据最充分左旋多巴DR激动剂MAO-B抑制剂神经保护作用+/-+/-+毒性+/-便利性++++OlanowCW,etal.Neurology.2009;72(Suppl4):S1-S136+轻微优势;++中等优势;+++显著优势;+/-不确定35MAO-B抑制剂神经保护证据最充分左旋多巴DR激动剂MA35总结PD发病机制复杂，需兼顾症状和保护治疗司来吉兰神经保护证据最充足司来吉兰兼顾症状和保护治疗，是PD治疗的理想药物总结PD发病机制复杂，需兼顾症状和保护治疗36

从发病机制看PD的治疗

从发病机制看PD的治疗

37PD的发病机制、病理及生化改变理想抗PD药物—兼顾症状和保护治疗临床常用药物在PD治疗中的角色内容PD的发病机制、病理及生化改变理想抗PD药物—兼顾症状和保护38PD的病因和发病机制SchapiraAHV,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2005;76:1472–1478MPTP：1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶；Pakin、UCH-l1、Nurr1、DJ1、PINK1、LRRK2为与帕金森病相关基因危险因素神经细胞死亡因素α-突触核蛋白Pakin、UCH-l1Nurr1,DJ1,PINK1LRRK2等突变病因氧化应激线粒体复合物I缺乏炎症兴奋性毒性MPTP鱼藤酮除草剂/杀虫剂蛋白酶体抑制剂发病机制蛋白聚集细胞功能异常线粒体功能损伤细胞死亡蛋白酶体功能异常遗传环境PD的病因和发病机制SchapiraAHV,et39PD的病理改变病理改变——多巴胺能神经元的进行性丢失和路易小体的形成PD的病理改变病理改变——多巴胺能神经元的进行性丢失和路易小40生化改变PD时黑质致密区多巴胺能神经元变性、丢失，纹状体多巴胺量显著降低，乙酰胆碱功能相对亢进，产生震颤、肌强直、运动减少等临床症状兴奋性递质抑制性递质DAAch生化改变PD时黑质致密区多巴胺能神经元变性、丢失，纹状体多巴41PD的发病机制、病理及生化改变理想抗PD药物—兼顾症状和保护治疗临床常用药物在PD治疗中的角色内容PD的发病机制、病理及生化改变理想抗PD药物—兼顾症状和保护42引发的思考-更有效的PD治疗药物症状治疗平衡神经递质DOPA和Ach的水平保护治疗保护多巴胺能神经元兼

顾引发的思考-更有效的PD治疗药物症状治疗平衡神经递质DOPA43兼顾症状及神经保护治疗，

更有效延缓PD进展AlanABoultonetal.MechanismsofAgeingandDevelopment.111(1999)201–209轻度重度PD症状性治疗神经保护治疗联合治疗多巴胺能神经元功能年龄兼顾症状及神经保护治疗，

更有效延缓PD进展AlanAB44权威指南：PD治疗推荐保护性治疗目的是延缓疾病发展，改善患者症状PD一旦被诊断即予以保护性治疗(MAO-B抑制剂)症状性治疗早期若病情未影响患者生活和工作，可暂缓给予症状性治疗疾病影响患者的日常生活和工作，则应开始症状性治疗中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组ChinJNeurol2009(42):352-355权威指南：PD治疗推荐保护性治疗目的是延缓疾病发展，改善患者45PD的发病机制、病理及生化改变理想抗PD药物—兼顾症状和保护治疗临床常用药物在PD治疗中的角色内容PD的发病机制、病理及生化改变理想抗PD药物—兼顾症状和保护46抗胆碱能药DR激动剂金刚烷胺MAO-B抑制剂复方左旋多巴COMT抑制剂多巴胺代谢及药物治疗左旋多巴左旋多巴DDC多巴胺SVMAO-A金刚烷胺DATAR多巴胺COMTMAO-BMAO-B抑制剂COMT抑制剂DR激动剂高香草酸（HAT）D2D1COMTDDC多巴胺3-0-MDCOMT抑制剂复方左旋多巴血脑屏障MoussaBHYoudiumandPeterFR.Neurology2004;63(s2):S32-35抗胆碱能药金刚烷胺复方左旋多巴多巴胺代谢及药物治疗左旋多巴左47PD口服治疗药物一览作用机制不良反应复方左旋多巴入脑内脱羧成DA，补充黑质纹状体系统DA不足。为避免外周脱羧引起副作用，加入脱羧酶抑制剂成复方左旋多巴。禁忌：严重心衰、精神病、青光眼、溃疡病、体位性低血压、癫痫、心律失常、妊娠、控制不良糖尿病。DR激动剂（非麦角类）激动突触后膜DA受体，产生DA能作用。副作用与左旋多巴相似，不同之处是症状波动及异动症较左旋多巴低，而体位性低血压、精神症状及嗜睡，强迫行为等较高。MAO-B抑制剂抑制DA降解，使DA积蓄；抑制突出前受体和DA重摄取。实验室和体外实验证实具有有保护神经元作用，长期临床试验显示可以延缓疾病进展。口干，失眠。胃溃疡慎用。PD口服治疗药物一览作用机制不良反应复方左旋多巴入脑内脱羧成48PD口服治疗药物一览作用机制不良反应抗胆碱药纠正DA/Ach失衡，为早期用药。易致便秘、尿潴留。老年患者慎用，狭角型青光眼及前列腺肥大者禁用。金刚烷胺增加突触前合成与释放DA，减少再摄取。头晕、失眠、抑郁、踝部水肿、下肢网状青斑。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。COMT抑制剂抑制DA降解成HVA,使DA积蓄。需与左旋多巴合用，单用无效。腹泻，头痛，多汗，口干及转氨酶升高。有可能导致肝损害，需监测肝功能，尤其在用药头3个月。PD口服治疗药物一览作用机制不良反应抗胆碱药纠正DA/Ach4950OlanowCW,etal.AnnNeurol2008;64(suppl):S101-110包括：MAO-B抑制剂、辅酶Q10、受体激动剂和左旋多巴。临床具有保护性疗效的药物14OlanowCW,etal.AnnNeurol50司来吉兰——多重机制保护神经细胞OlanowCW,etal.Neurology.2009;72(Suppl4):S1-S136.OlanowCW.Mov

Disord.2007;22(Suppl17):S335-42..KirayM,etal.Neurosci

Lett.2004;354(3):225-8.KontkanenO,etal.BrainRes.1999;829(1-2):190-2.MüllerT,etal.NeurolRes.2008;30(4):417-9.咪多吡®同时干预除炎症外其他四个因素，多重机制保护神经细胞司来吉兰——多重机制保护神经细胞OlanowCW,et51KTakahataetalJNeuralTransm(2006)113:151-158司来吉兰的抗氧化作用25周小鼠，用司来吉兰或生理盐水2mg/kg皮下注射3周。观察司来吉兰对过氧化氢酶（CAT）和SOD2活性的影响。纹状体氧化氢酶CAT和SOD2活性显著高于对照组，表明司来吉兰的抗氧化作用显著*P<0.05*P<0.05KTakahataetalJNeuralTr52KalmanM,etal.NeuroToxicology2004；25：233-242凋亡指数=凋亡细胞占对照组细胞数的百分比；D：司来吉兰低浓度司来吉兰具有抗凋亡作用A2058人黑色素瘤细胞，去血清诱导凋亡，加入不同浓度的sel，观察sel对凋亡的影响Mol/LKalmanM,etal.NeuroToxicolo53司来吉兰延迟α-syn聚集成核阶段A30P(140μM)37℃孵育，搅拌（185rpm），予以如上四种处理，用硫磺素染色研究蛋白聚集情况。司来吉兰延迟α-syn聚集成核阶段BragaC.A,etal.JMB2011;405:254-73.5%seeds（小纤维片段）无sel200μMsel+5%seeds（小纤维片段）200μMsel司来吉兰（200μM)抑制syn的聚集，并且推迟成核阶段至第5天司来吉兰延迟α-syn聚集成核阶段A30P(140μM)354司来吉兰降低凝集蛋白毒性E14小鼠中脑神经细胞培养液中加10μM凝集蛋白，加（右侧）或不加（左侧）200μ

M司来吉兰绿-抗β微管蛋白III抗体；红：突触素抗体；蓝：DAPI染色BragaC.A,etal.JMB2011;405:254-73.司来吉兰降低凝集蛋白毒性E14小鼠中脑神经细胞培养液中加1055司来吉兰显著增加神经突长度E14Wister小鼠中脑原代神经元，用不同浓度的司来吉兰和BDNF处理，观察对神经突总长度和平均长度的影响KontkanenO,etal.BrainRes.1999;829(1-2):190-2.司来吉兰显著增加神经突总长度和平均长度*P<0.01,$P<0.05vs.对照；#P<0.01vs.BDNF神经突总长度/（对照组的百分比，%）神经突平均长度/（对照组的百分比，%）司来吉兰显著增加神经突长度E14Wister小鼠中脑原代56司来吉兰抑制毒性物质的神经毒性毒性物质神经元选择性MPTP多巴胺能6-OHDA多巴胺能β-咔啉多巴胺能DSP-4肾上腺素能5,6-二羟色胺血清素能AF64A拟胆碱能司来吉兰预先给药：保护多巴胺能神经元免受MPTP，6-OHDA或β-咔啉毒性；保护肾上腺素能神经元免受DSP-4毒性；保护血清素能神经元免受5,6-二羟色胺毒性；保护拟胆碱能神经元免受AF64A毒性。EbadiM,etal.JNeurosciRes2002;67(3):285-9.标出英文缩写的意思司来吉兰抑制毒性物质的神经毒性毒性物质神经元选择性MPTP多57时间试验结论

出处1999减轻NMDA细胞毒性，保护多巴胺能神经元。

EurJPharmacol1999;377(1):29-342000通过上调内源性神经营养因子NGF、BDNF和GDNF合成，保护神经元。BiochemBiophsyResCommun2000;279(3):751-5.2001能对抗MPTP诱导的黒质细胞凋亡，避免MPTP神经毒性。ChinMedJ(Engl)2001;114(3):240-3.2002保护线粒体功能；保护多巴胺能神经元，避免受到谷氨酸（NMDA型）引起的兴奋性毒性的损伤。

JNeurosciRes2002;67(3):285-9.2003上调神经营养因子NGF、BDNF的合成,保护神经元。LifeSci2003;72(24):2785-92.2004抗氧化应激，减少脂质过氧化。

NeurosciLett2004;35(3):225-8.2005增强MnSOD和Bcl-2蛋白表达，避免MPP+介导的神经毒性。MolPharmacol2005;68(5):1408-14.2008保护神经祖细胞，避免受到MPTP的神经毒性。

Neurotoxicology2008;29(6):1141-6.2010通过提高神经营养因子，尤其是BDNF水平而发挥神经保护作用。CellMolNeurobiol2010;30(3):361-8.2011抑制突触核蛋白的聚集。

MolBiol2011;405(1):254-73.2012减少神经细胞变性。IntJAlzheimersDis.2012:974013.司来吉兰神经保护文献汇总时间试验结论出处1999减轻NMDA细胞毒性，保护多巴胺能58ABCGoverdhanPetal.IntJAlzheimersDis.2012;2012:974013.Epub2012Mar22雄性Swiss小鼠，20-25g，分别予以：赋形剂（图A，对照组)东莨菪碱(1.4mg/kg)i.p.（图B，疾病组）Sel(0.49mg/kg)p.o.+东莨菪碱(1.4mg/kg)i.p.（图C，sel组）连续9天。

司来吉兰减少神经细胞变性组织病理结果显示：疾病组变性细胞显著多于其他组，司来吉兰组接近正常对照组ABCGoverdhanPetal.IntJA59诊断后即用，延迟左旋多巴治疗咪多吡®组需加用左旋多巴中位时间为12.7个月（对照组为8.6个月）PålhagenS,etal.Neurology.1998Aug;51(2):520-5随机、双盲、安慰剂对照研究入组157例新诊断帕金森患者，随机给予咪多吡®10mg/d或安慰剂单药治疗，随后在治疗过程中按临床需要加用左旋多巴，直至患者需要加入其他抗帕金森药物治疗。比较两组累积不加药的比率。8.612.7诊断后即用，延迟左旋多巴治疗咪多吡®组需加用左旋多巴中位时间60诊断后即用，左旋多巴剂用量显著减少随机、双盲、安慰剂平行对照研究入选52例PD患者，随机给予咪多吡®10mg/d，或安慰剂治疗，两组均在随后治疗过程中按临床需要加用左旋多巴。MyllyläVV,etal.ActaNeurolScand.1997;95(4):211-8诊断后即用，左旋多巴剂用量显著减少随机、双盲、安慰剂平行对61早加用咪多吡®，H-Y分级进展更慢开放性、对照研究入组691例左旋多巴治疗PD患者，治疗组在5年加用司来吉兰平均5.29mg/d，对照组在10年后加用，比较早期加用司来吉兰和延迟用药组间疗效的差异。MizunoYetal.ClinNeuropharm.2010;33(1):1-4.早加用咪多吡®，H-Y分级进展更慢开放性、对照研究Mizu62用药超3年，显著降低H&Y进展风险回顾性队列研究（Cox回归分析--单变量和多变量分析）回顾分析帕金森病患者数据(n=687)，评估左旋多巴、DR激动剂、咪多吡®及COMT抑制剂是否可以延缓H&Y分级进展。ZhaoYJetal.ParkinsonismRelatDisord.2011;17(3):194-7.用药超3年，显著降低H&Y进展风险回顾性队列研究（Cox63多巴胺受体激动剂动物实验发现受体激动剂可能有神经保护作用:通过PI3-K/AKT通道，阻止细胞凋亡1减轻氧化应激的毒性21.IisaM,etal.BrainRes1999;838:51-592.ParkinsonStudyGroup.JAMA2000;284:1931–1938.多巴胺受体激动剂动物实验发现受体激动剂可能有神经保护作用:16465CALM-PD研究多中心的随机、双盲、对照研究，分为Pramipexole,0.5mgtid（N=151)和Carbidopa/L-Dopa,25/100mgtid组(N=150),从第11周开始至23.5个月，对出现功能障碍或者功能障碍不能控制的患者添加L-Dopa，比较两种治疗疗效和运动并发症发生。ParkinsonStudyGroup.JAMA2000；18;284(15):1931-8.UPDRS评