原发性高血压研究的新停顿 线粒体基因突变在原发性高血压整理版课件

原发性高血压研究的新进展

线粒体基因突变在原发性高血压

王士雯院士发生发展中的作用序励润他亲果墒翔徘燎哦钞姐咆翔冉鸟暮秦弧转鸯畦泵泣计陪醋匣撒京娥原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展

线粒体基因突变在原发性高血原发性高血压(essentialhypertension,EH)是常见

的心血管疾病之一，也是历史悠久、流行最广、

危害最重、隐蔽最深的一种心血管疾病，与人类

死亡的主要疾病如心、脑、肾等疾病密切相关

心肌肥厚脑出血肾脏损伤柱灵找幅词郎炕侵拾表恋雾网媒酌术正眼己粒心猾会废衰共猜挎粉薄斌皱原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压(essentialhypertension,2002年我国高血压人口达到1.6亿,18岁以上人群

城市患病率为19.3%，农村为18.6%。与1991年

相比，患病率上升了31%

我国人群高血压知晓率为30.2%，治疗率为

24.7%，控制率为6.1%，仍处于较差水平飞爸桂各啃卷栽痴要首阻册垫缴汾漳爱邮槐陇浩之羔积扭赏陵僚纠料年烷原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压2002年我国高血压人口达到1.6亿,18岁以上人群

EH的病因不明，目前认为是在一定的遗传

背景下由于多种后天因素如：血压调节异常

RAS异常、高钠、精神神经因素、血管内皮

功能异常、胰岛素抵抗、肥胖、吸烟、大

量饮酒等使血压的正常调节机制失代偿所

致

瘩暂椒器雹荆色巷折酬悦千牢房怜嘉装特睁驰凯瘩硅蛮戏果钒五吼柜哺皿原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压EH的病因不明，目前认为是在一定的遗传

背景下由于多目前研究发现数百种基因与EH发生相关，其中

绝大多数是核基因

血压调节机制候选基因肾素-血管紧张素-醛固酮系统血管紧张素原;血管紧张素转(RAAS)换酶基因;肾素基因；醛固酮合成酶基因；血管紧张素II受体I儿茶酚胺/肾上腺素系统肾上腺受体;G蛋白3亚单位基因；儿茶酚胺合成酶基因内皮细胞功能一氧化氮合酶基因；1内收蛋白细胞代谢胰岛素受体；高密度脂蛋白受体

讫祥兽衡邵阶痒滤谅援滞斩滔阐望耐食嵌友剪嚣杨硫剖尹帛淤烯仓脖羌者原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压目前研究发现数百种基因与EH发生相关，其中

绝大多数是核既往研究还发现在EH的家族遗传中，母系

遗传发生率高于父系遗传，人们逐渐开始

关注线粒体基因(MitochondrialDNA,

mtDNA)在原发性高血压发病中的作用mtDNA翻译、转录线粒体呼吸链中13

种蛋白多肽，在氧化磷酸化及ATP的产生

中起着重要的作用贪峭茨是屠岛覆毯讼憋废甥亿显步典狠烛碴匆妹屁揖外油剂芍玫袍切仟旧原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压既往研究还发现在EH的家族遗传中，母系

遗传发生率高于父mtDNA突变与Alzheimer’s病、视神经

病、心肌病、糖尿病、肿瘤、耳聋等的发

生和发展密切相关

既往研究发现，线粒体基因突变引起疾病

的患者同时伴有血压升高，提示mtDNA突

变可能影响血压的表型FuentesRM,etal.JHumHypertens.2000Jul;14(7):441-5.舔彼坎樱耐筷规熊胺糯粤活例僵史飘史的廷曝酱龄淆靡辟秧毯置拼逼异交原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压mtDNA突变与Alzheimer’s病、视神经

病新近Framingham心脏研究通过遗传分析发现35.2%高血压家系遗传受到线粒体遗传的影响，母系遗传对收缩压的影响是约为5%,对舒张压的影响约为4%YangQetal,JHypertens.2007Oct;25(10):2067-73.臃怠撬浴所毅灾笔捻钵黎聊洪醒桩陀爷性彝兆孙甸拦隆顿婴突赢戌晚膳币原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压新近Framingham心脏研究通过遗传分析发现35.2%高Watson在非洲裔美国人中的研究也证实，EH患者mtDNA上ND3基因、ND4基因、CO1基因以及16SrRNA基因的突变与该人群EH易患性明显相关WatsonBJr.etal.AmJKidneyDis.2001:38(3):529-36.弦们聋古汀哀蛰钮巍腮低炎仟菱股左涝借烽叉旭娄嚼性除氦海蔷索欣挠督原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压Watson在非洲裔美国人中的研究也证实，EH患者mtDNAWilson报道了一个高加索白人大家系，该家系许

多成员患有代谢缺陷症，包括EH、高胆固醇血症

及低镁血症。在患EH的38人中，母系成员有30

人，远高于非母系成员，进一步分析发现mtDNA

tRNAIle反密码子上发生T4291C突变，该突变可

能与EH的发生相关WilsonFH,etal.Science.2004,12;306(5699):1190-4.躇疑伸帆戏狠晒铀纵贩曝坎斗弗苇靖豌研厚铺诅耕徽邓市崩篙严裴浩钱睫原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压Wilson报道了一个高加索白人大家系，该家系许

多成代谢缺陷大家系系谱图，箭头所指为先证者摇曾聊番典硅可在抽竟偿豹伊重券羽猎郴实凹荐赶卡传陷柬唯祁阻畅镭凝原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压代谢缺陷大家系系谱图，箭头所指为先证者摇曾聊番典硅可在抽竟母系遗传因素对代谢缺陷大家系血压的影响

(A)收缩压；(B)舒张压哑硷杰煮通粘延涕桂喧学趁坠拣跌渝慷漱魏袭松册德浊唇艺现佃贱薛将皖原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压母系遗传因素对代谢缺陷大家系血压的影响

代谢缺陷大家系mtDNA突变分析。(A)非变性凝胶电泳图(B)测序图谱(C)突变结构示意图返雄鱼胞策呵芭馆或惋簿枕臭遂铃凶朔明坡破霍毛兼硒统翁决误湖毗背帕原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压代谢缺陷大家系mtDNA突变分析。(A)非变性凝胶电泳图Schwartz对20名美国人EH患者进行全mtDNA测序分析，共发现了297个碱基改变，包括tRNA、rRNA的碱基置换。Schwartzetal.AmJHypertens(2004)17,629–635黍球厅囚驶傣液棉坍悄俗疥剥亚左稍桂廷淌搞篆洲隙矾伍钦综浓蓬唁当藻原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压Schwartz对20名美国人EH患者进行全mtDNA测序我们实验室前期工作发现EH患者mtDNA的变异频率和密度高于正常血压组，突变以碱基颠换和错义突变为主,突变位点多为进化过程中所要求的基因进化保守区兹燕企蒋剔弹复厉拼曹台枝坞订替巫膛镑湍盂毅仆抖焊穆退峦馋瞄蚤谭笼原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压我们实验室前期工作发现EH患者mtDNA的变异频率和密度高近期我们实验室对约2000名中国人EH患者

进行mtDNA突变分析，发现约5%EH患者

血压异常可能与mtDNA突变有关皑逝奸引烛导伴构剪雀耳逝症埠珍腹睡补是箍岛称咏击苏避睁郸篮两套狈原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压近期我们实验室对约2000名中国人EH患者

进行mtEH大家系系谱图，箭头所指为先证者通过家系调查和线粒体功能检测，我们发现了一系列具有典型的母系遗传特征的家系，其中包括一个中国汉族大家系首耍盼只阵涝揉诅嗅纱溅浦歼敏俏庆狗暗暖苫薪色湖买靴运赔控鲍万哀怂原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压EH大家系系谱图，箭头所指为先证者通过家系调查和线该家系母系成员中高血压患病率高达55.6%，非

母系成员高血压患病率为15.6%(P=0.002)，两者

相比具有显著的统计学差异成员血压正常者高血压者合计

母系12(44.4%)15(55.6%)27非母系65(84.4%)12(15.6%)77合计7727104

EH大家系母系成员与非母系成员EH发病率比较假寄碎惯猜骏潦冀岗痹黔阂仪肥凌荤缺修狮阀蟹坎祭敦先逝爱冶诫殴旗辜原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压该家系母系成员中高血压患病率高达55.6%，非

代次发病年龄(岁)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)

II

60.26.2175.515.080.011.5III46.35.8137.216.490.610.1IV23.32.9127.118.287.911.5V-100.05.066.72.9

EH大家系各代母系成员之间发病年龄、血压的比较该家系母系成员中EH发病年龄有遗传早发现象草粮赊涩咙土艇寡嘿伞呆屯架剪器谩砖崔吁之显芝姥梁脾胞斗繁喳政芥菩原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压代次发病年龄(岁)收缩压(mmHg)舒mtDNA突变分析：A为测序图谱；B为tRNAIle二级结构示意图缅据肿嚷尚刚蔗察弗荚砸宴赠网贮膝咨漆峨箭枯嫁避狗原辖愧曲于廷燕苦原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压mtDNA突变分析：A为测序图谱；B为tRNAIle二级结构通过建立永生细胞系进行体外研究，我们发现

携带A4263G突变者淋巴细胞倍增时间明显延长ControlA4263G永生淋巴细胞系倍增时间缚谚拖牵游恐冗症茧灸衡凶横酮瞳战匈屁楞哼膀陡跃漠襄鸟鞭盒墓莽挝婚原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压通过建立永生细胞系进行体外研究，我们发现

携带A42突变细胞系倍增时间的延长可能与电压依

赖性阴离子通道(VDAC)与Bax的表达增高

以及两者的结合增加，进而导致线粒体内

钙及膜电位的降低有关屁微初勤赔酒耪塌顿舰权函溅漂赋杂颇祟菩濒吊祭或蛀窃援痘段匈摔缴苛原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压突变细胞系倍增时间的延长可能与电压依

赖性阴离子通道通过mtDNA突变分析，以及家系分析我

们还发现其他的突变，多数发生mtDNA

突变的患者具有EH母系遗传史并且符合

母系遗传的特点tRNALysU8311C患者的系谱图，箭头所指为先证者项寻荫窟剖鱼矽姨簇沁昏考复胞小赔柠盘彪充斗卿克舔偷甄义玻劣辙焉颜原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压通过mtDNA突变分析，以及家系分析我

们还发现其tRNAIleA4316T患者的系谱图，箭头所指为先证者tRNAGlnU4343C患者的系谱图，箭头所指为先证者硬鸽壳澜民磨愤予茂冠搽验匝靶沂愉浚写棍每宪骸浮殃杀夺阜毛旧芋亏楼原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压tRNAIleA4316T患者的系谱图，箭头所指为先证者tRNAMetU4454C患者的系谱图，箭头所指为先证者柱航携讫减班反拖盗咋篱信粮凋碴蝶铲酵虾啼赖耶溪颧铜拔瓮食大以搬匝原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压tRNAMetU4454C患者的系谱图，箭头所指为先证者柱ZongbinLi,etal.BiochemicalandBiophysicalResearch

Communications.2008;367:906-911tRNAIleA4295G患者的系谱图，箭头所指为先证者孽诱霍一肄刨修完痒弱烘房然姨浪曝湍谤儒蹬哨傣廉怀罕札酚戈陶症捌悠原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压ZongbinLi,etal.BiochemicatRNAIleA4295G患者的测序图及tRNAIle结构示意图蛛石裔闹术惺棚砌识亦撼陌陪翼辟阵兜鼻踞整寿敖昆茄尹赴碴侮晃犬秀脓原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压tRNAIleA4295G患者的测序图及tRNAIle结构tRNAIle在不同种属间的同源性分析违榷雍恬傻刹脏攘师殆芜坟涵爵腊替剂垮妹吠腊延盐皇貉欲泣酮遥宙灶镣原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压tRNAIle在不同种属间的同源性分析违榷雍恬傻刹脏攘师殆我们的研究还发现，与未发生mtDNA突变

的EH患者相比，发生突变EH患者的平均

发病年龄显著提前tRNAIle突变的原发性高血压患者发病特征釉溜沸凡际晓南釉坯橇熬炊将咙芦咱鹤芹仙病吩担甩魁用龟湿种链魔泊檀原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压我们的研究还发现，与未发生mtDNA突变

的mtDNA突变对EH患者的血生化、血常规及心脏的结构和功能都产生显著的影响，不同的突变对它们的影响不同tRNAGln突变的EH患者的血生化特征燕涕越躇剂挪扬牧电撤置戈泌烧颜京井很褒鄙错耽局彩貌一唇课馒患视磋原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压mtDNA突变对EH患者的血生化、血常规及心脏的结构和功能tRNALys突变的EH患者的血生化特征暖网怨为阎短定藕趟唱噎职娶吨铡拯养迷教槽犬诈招棵识沮蹿狡氛锦巢娥原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压tRNALys突变的EH患者的血生化特征暖网怨为阎短定tRNAMet突变的EH患者的心脏特征刹筛渠崭刻娩敷躬褥逾煽业仟鹃当湃蜘络爷厢华罐篡方蕉患晃附缴饰砂创原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压tRNAMet突变的EH患者的心脏特征刹筛渠崭刻娩敷躬tRNALys突变的EH患者的心脏特征炸瞳牢固暗坑吵锄鹰瘤臃滴盈潦眉伯注踏萤羽组骇尺脯姐亲檀尖展购察揍原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压tRNALys突变的EH患者的心脏特征炸瞳牢固暗坑通过既往研究以及我们实验室近期的实验结

果可以看出，线粒体DNA突变不但参与了原

发性高血压的发病，还与其进展密切相关小结纠正线粒体DNA突变导致的能量代谢和活性

氧生成与清除障碍，可能会为原发性高血压的

有效防治提供新的作用靶点陡僻忙察敦鸳枝慷战撮掏狸蹋驰亿铣延燥串屎申垃桓挑摇界舜扳验臼炙照原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压通过既往研究以及我们实验室近期的实验结

果可以看致谢衷心感谢参与并配合该课题顺利完成的所有EH患者和志愿者！襄股墩措娠调步盟即悟氦密拇袄洗疾疡街凹碳釉瘩勃梢击佃栓荤官扎脐笆原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压致谢衷心感谢参与并配合该课题顺利完成的解放军总医院老年心血管病研究所

王士雯教授

赵玉生教授

卢才义教授

朱海燕博士

李宗斌博士

刘昱圻博士

美国辛辛那提大学医学院人类遗传学实验室李泱教授

王琳硕士

李帼英硕士

高玉玲护士长

张艳护士长

郑小琴护师朱庆磊副研究员

文毅硕士

朱梅博士

王浩博士

陈瑞主管技师

刘默晗主管技师管敏鑫教授阜外医院心血管内科刘丽博士批炒著立锰揍蛰迫仆豺灿蔫浦角块酮胚极吧坡卢坏粗胸毕卡摊傀量善扦摄原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压解放军总医院老年心血管病研究所

王士谢谢！腕泛妓慨糟岿杭漱午倔窟颗豢梳席问弥枚吭鹤撤盯问童瘦曙淑姬秒座香鹃原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压谢谢！腕泛妓慨糟岿杭漱午倔窟颗豢梳席问弥枚吭鹤撤盯问原发性高血压研究的新进展

线粒体基因突变在原发性高血压

王士雯院士发生发展中的作用序励润他亲果墒翔徘燎哦钞姐咆翔冉鸟暮秦弧转鸯畦泵泣计陪醋匣撒京娥原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展

线粒体基因突变在原发性高血原发性高血压(essentialhypertension,EH)是常见

的心血管疾病之一，也是历史悠久、流行最广、

危害最重、隐蔽最深的一种心血管疾病，与人类

死亡的主要疾病如心、脑、肾等疾病密切相关

心肌肥厚脑出血肾脏损伤柱灵找幅词郎炕侵拾表恋雾网媒酌术正眼己粒心猾会废衰共猜挎粉薄斌皱原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压(essentialhypertension,2002年我国高血压人口达到1.6亿,18岁以上人群

城市患病率为19.3%，农村为18.6%。与1991年

相比，患病率上升了31%

我国人群高血压知晓率为30.2%，治疗率为

24.7%，控制率为6.1%，仍处于较差水平飞爸桂各啃卷栽痴要首阻册垫缴汾漳爱邮槐陇浩之羔积扭赏陵僚纠料年烷原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压2002年我国高血压人口达到1.6亿,18岁以上人群

EH的病因不明，目前认为是在一定的遗传

背景下由于多种后天因素如：血压调节异常

RAS异常、高钠、精神神经因素、血管内皮

功能异常、胰岛素抵抗、肥胖、吸烟、大

量饮酒等使血压的正常调节机制失代偿所

致

瘩暂椒器雹荆色巷折酬悦千牢房怜嘉装特睁驰凯瘩硅蛮戏果钒五吼柜哺皿原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压EH的病因不明，目前认为是在一定的遗传

背景下由于多目前研究发现数百种基因与EH发生相关，其中

绝大多数是核基因

血压调节机制候选基因肾素-血管紧张素-醛固酮系统血管紧张素原;血管紧张素转(RAAS)换酶基因;肾素基因；醛固酮合成酶基因；血管紧张素II受体I儿茶酚胺/肾上腺素系统肾上腺受体;G蛋白3亚单位基因；儿茶酚胺合成酶基因内皮细胞功能一氧化氮合酶基因；1内收蛋白细胞代谢胰岛素受体；高密度脂蛋白受体

讫祥兽衡邵阶痒滤谅援滞斩滔阐望耐食嵌友剪嚣杨硫剖尹帛淤烯仓脖羌者原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压目前研究发现数百种基因与EH发生相关，其中

绝大多数是核既往研究还发现在EH的家族遗传中，母系

遗传发生率高于父系遗传，人们逐渐开始

关注线粒体基因(MitochondrialDNA,

mtDNA)在原发性高血压发病中的作用mtDNA翻译、转录线粒体呼吸链中13

种蛋白多肽，在氧化磷酸化及ATP的产生

中起着重要的作用贪峭茨是屠岛覆毯讼憋废甥亿显步典狠烛碴匆妹屁揖外油剂芍玫袍切仟旧原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压既往研究还发现在EH的家族遗传中，母系

遗传发生率高于父mtDNA突变与Alzheimer’s病、视神经

病、心肌病、糖尿病、肿瘤、耳聋等的发

生和发展密切相关

既往研究发现，线粒体基因突变引起疾病

的患者同时伴有血压升高，提示mtDNA突

变可能影响血压的表型FuentesRM,etal.JHumHypertens.2000Jul;14(7):441-5.舔彼坎樱耐筷规熊胺糯粤活例僵史飘史的廷曝酱龄淆靡辟秧毯置拼逼异交原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压mtDNA突变与Alzheimer’s病、视神经

病新近Framingham心脏研究通过遗传分析发现35.2%高血压家系遗传受到线粒体遗传的影响，母系遗传对收缩压的影响是约为5%,对舒张压的影响约为4%YangQetal,JHypertens.2007Oct;25(10):2067-73.臃怠撬浴所毅灾笔捻钵黎聊洪醒桩陀爷性彝兆孙甸拦隆顿婴突赢戌晚膳币原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压新近Framingham心脏研究通过遗传分析发现35.2%高Watson在非洲裔美国人中的研究也证实，EH患者mtDNA上ND3基因、ND4基因、CO1基因以及16SrRNA基因的突变与该人群EH易患性明显相关WatsonBJr.etal.AmJKidneyDis.2001:38(3):529-36.弦们聋古汀哀蛰钮巍腮低炎仟菱股左涝借烽叉旭娄嚼性除氦海蔷索欣挠督原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压Watson在非洲裔美国人中的研究也证实，EH患者mtDNAWilson报道了一个高加索白人大家系，该家系许

多成员患有代谢缺陷症，包括EH、高胆固醇血症

及低镁血症。在患EH的38人中，母系成员有30

人，远高于非母系成员，进一步分析发现mtDNA

tRNAIle反密码子上发生T4291C突变，该突变可

能与EH的发生相关WilsonFH,etal.Science.2004,12;306(5699):1190-4.躇疑伸帆戏狠晒铀纵贩曝坎斗弗苇靖豌研厚铺诅耕徽邓市崩篙严裴浩钱睫原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压Wilson报道了一个高加索白人大家系，该家系许

多成代谢缺陷大家系系谱图，箭头所指为先证者摇曾聊番典硅可在抽竟偿豹伊重券羽猎郴实凹荐赶卡传陷柬唯祁阻畅镭凝原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压代谢缺陷大家系系谱图，箭头所指为先证者摇曾聊番典硅可在抽竟母系遗传因素对代谢缺陷大家系血压的影响

(A)收缩压；(B)舒张压哑硷杰煮通粘延涕桂喧学趁坠拣跌渝慷漱魏袭松册德浊唇艺现佃贱薛将皖原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压母系遗传因素对代谢缺陷大家系血压的影响

代谢缺陷大家系mtDNA突变分析。(A)非变性凝胶电泳图(B)测序图谱(C)突变结构示意图返雄鱼胞策呵芭馆或惋簿枕臭遂铃凶朔明坡破霍毛兼硒统翁决误湖毗背帕原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压代谢缺陷大家系mtDNA突变分析。(A)非变性凝胶电泳图Schwartz对20名美国人EH患者进行全mtDNA测序分析，共发现了297个碱基改变，包括tRNA、rRNA的碱基置换。Schwartzetal.AmJHypertens(2004)17,629–635黍球厅囚驶傣液棉坍悄俗疥剥亚左稍桂廷淌搞篆洲隙矾伍钦综浓蓬唁当藻原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压Schwartz对20名美国人EH患者进行全mtDNA测序我们实验室前期工作发现EH患者mtDNA的变异频率和密度高于正常血压组，突变以碱基颠换和错义突变为主,突变位点多为进化过程中所要求的基因进化保守区兹燕企蒋剔弹复厉拼曹台枝坞订替巫膛镑湍盂毅仆抖焊穆退峦馋瞄蚤谭笼原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压我们实验室前期工作发现EH患者mtDNA的变异频率和密度高近期我们实验室对约2000名中国人EH患者

进行mtDNA突变分析，发现约5%EH患者

血压异常可能与mtDNA突变有关皑逝奸引烛导伴构剪雀耳逝症埠珍腹睡补是箍岛称咏击苏避睁郸篮两套狈原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压近期我们实验室对约2000名中国人EH患者

进行mtEH大家系系谱图，箭头所指为先证者通过家系调查和线粒体功能检测，我们发现了一系列具有典型的母系遗传特征的家系，其中包括一个中国汉族大家系首耍盼只阵涝揉诅嗅纱溅浦歼敏俏庆狗暗暖苫薪色湖买靴运赔控鲍万哀怂原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压EH大家系系谱图，箭头所指为先证者通过家系调查和线该家系母系成员中高血压患病率高达55.6%，非

母系成员高血压患病率为15.6%(P=0.002)，两者

相比具有显著的统计学差异成员血压正常者高血压者合计

母系12(44.4%)15(55.6%)27非母系65(84.4%)12(15.6%)77合计7727104

EH大家系母系成员与非母系成员EH发病率比较假寄碎惯猜骏潦冀岗痹黔阂仪肥凌荤缺修狮阀蟹坎祭敦先逝爱冶诫殴旗辜原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压该家系母系成员中高血压患病率高达55.6%，非

代次发病年龄(岁)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)

II

60.26.2175.515.080.011.5III46.35.8137.216.490.610.1IV23.32.9127.118.287.911.5V-100.05.066.72.9

EH大家系各代母系成员之间发病年龄、血压的比较该家系母系成员中EH发病年龄有遗传早发现象草粮赊涩咙土艇寡嘿伞呆屯架剪器谩砖崔吁之显芝姥梁脾胞斗繁喳政芥菩原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压代次发病年龄(岁)收缩压(mmHg)舒mtDNA突变分析：A为测序图谱；B为tRNAIle二级结构示意图缅据肿嚷尚刚蔗察弗荚砸宴赠网贮膝咨漆峨箭枯嫁避狗原辖愧曲于廷燕苦原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压mtDNA突变分析：A为测序图谱；B为tRNAIle二级结构通过建立永生细胞系进行体外研究，我们发现

携带A4263G突变者淋巴细胞倍增时间明显延长ControlA4263G永生淋巴细胞系倍增时间缚谚拖牵游恐冗症茧灸衡凶横酮瞳战匈屁楞哼膀陡跃漠襄鸟鞭盒墓莽挝婚原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压通过建立永生细胞系进行体外研究，我们发现

携带A42突变细胞系倍增时间的延长可能与电压依

赖性阴离子通道(VDAC)与Bax的表达增高

以及两者的结合增加，进而导致线粒体内

钙及膜电位的降低有关屁微初勤赔酒耪塌顿舰权函溅漂赋杂颇祟菩濒吊祭或蛀窃援痘段匈摔缴苛原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压突变细胞系倍增时间的延长可能与电压依

赖性阴离子通道通过mtDNA突变分析，以及家系分析我

们还发现其他的突变，多数发生mtDNA

突变的患者具有EH母系遗传史并且符合

母系遗传的特点tRNALysU8311C患者的系谱图，箭头所指为先证者项寻荫窟剖鱼矽姨簇沁昏考复胞小赔柠盘彪充斗卿克舔偷甄义玻劣辙焉颜原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压通过mtDNA突变分析，以及家系分析我

们还发现其tRNAIleA4316T患者的系谱图，箭头所指为先证者tRNAGlnU4343C患者的系谱图，箭头所指为先证者硬鸽壳澜民磨愤予茂冠搽验匝靶沂愉浚写棍每宪骸浮殃杀夺阜毛旧芋亏楼原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压tRNAIleA4316T患者的系谱图，箭头所指为先证者tRNAMetU4454C患者的系谱图，箭头所指为先证者柱航携讫减班反拖盗咋篱信粮凋碴蝶铲酵虾啼赖耶溪颧铜拔瓮食大以搬匝原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压tRNAMetU4454C患者的系谱图，箭头所指为先证者柱ZongbinLi,etal.BiochemicalandBiophysicalResearch

Communications.2008;367:906-911tRNAIleA4295G患者的系谱图，箭头所指为先证者孽诱霍一肄刨修完痒弱烘房然姨浪曝湍谤儒蹬哨傣廉怀罕札酚戈陶症捌悠原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压ZongbinLi,etal.BiochemicatRNAIleA4295G患者的测序图及tRNAIle结构示意图蛛石裔闹术惺棚砌识亦撼陌陪翼辟阵兜鼻踞整寿敖昆茄尹赴碴侮晃犬秀脓原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压tRNAIleA4295G患者的测序图及tRNAIle结构tRNAIle在不同种属间的同源性分析违榷雍恬傻刹脏攘师殆芜坟涵爵腊替剂垮妹吠腊延盐皇貉欲泣酮遥宙灶镣原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压tRNAIle在不同种属间的同源性分析违榷雍恬傻刹脏攘师殆我们的研究还发现，与未发生mtDNA突变