北京大学医学部新药研发概论课件part2

新药研发概论

OutlineofDrugResearch北京大学医学部

新药研发概论

OutlineofDrugResearc新药研发概论

引言

Introduction

先导化合物的产生

Leaddiscovery

先导化合物的优化

Leadoptimization新药研发概论引言Introduction

新药研发

R&DofNewDrugs

新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点

药物分子设计MolecularDrugDesign

概念及内容

先导化合物LeadCompoundIntroduction新药研发R&DofNe生物电子等排Bioisosterism1919,Langmuir，无机化学原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体Isosteres，或译同电异素物同电异素物的物理性质有惊人的相似之处

N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-

生物电子等排Bioisosterism1919,Lang生物电子等排Bioisosterism1921,Hückle1925,Grimm，有机化学具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体生物电子等排Bioisosterism1921,Hück氢化物置换规则

Hydridedisplacementtheory

从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子pseudoatom假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似氢化物置换规则

HydridedisplacementtHydridedisplacementtheoryHydridedisplacementtheory生物电子等排Bioisosterism1932,Erlenmeyer，药物化学原子团中只有边界电子

boundaryelectrons或外围电子outerelectrons的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系生物电子等排Bioisosterism1932,Erle生物电子等排Bioisosterism50´Friedman,生物电子等排外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体生物电子等排Bioisosterism50´FriedmFriedman’sBioisosteres

I:FClBrI;OHSHSeH;NH2;CH3II:OSSeTe;NH;CH2III:NPAsSbBi;CHIV:CSiN+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH--S--O--NH-(inaromaticring)Friedman’sBioisosteresI:生物电子等排Bioisosterism70´Burger

classicalisosteresnonclassicalisosteres生物电子等排Bioisosterism70´Burgerclassicalisosteres1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2--NH--O--S--Se-b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSRclassicalisosteres1.Univalenclassicalisosteres3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=

b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.>C<>Si<b.=C==N+==P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-classicalisosteres3.Trivalennonclassicalisosteres1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O--S-

4.Carbonylgroupnonclassicalisosteres1.Hydrononclassicalisosteres5.Carboxylicacidgroup6.Thiourea7.Spacergroupnonclassicalisosteres5.Carbononclassicalisosteres8.Catechol9.Pyridine10.Hydrogennonclassicalisosteres8.CatecBioisostericreplacementsofthepyridineringinaseriesoffactorXainhibitorsBioisostericreplacementsoftInvitroinhibitionofacetylcholinesterase：pyridine,thiadiazole,andtriazinereplacement

ofthepyridazineringInvitroinhibitionofacetylcAnindicationcouldbegivenbythecomparisonoftheboilingpointsoftheseheterocyclesassumingthatthemoresimilartheboilingpointis,themostappropriatethebioisostereis.Apossibleinterpretationoftheseresultscanbethefactthatintheheterocyclicseries,theboilingpointiscorrelatedtothedipolarmomentofthemoleculeandthat,fortwoheterocyclicringshavingthesamearomaticgeometry,thesimilarityofthedipolarmomentsmayrepresentthedominantfeature.Anindicationcouldbegivenb某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性Topliss决策法Topliss决策法类似物变化的一般方法剖裂物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排孪药类似物变化的一般方法剖裂物剖裂物－简化复杂结构剖裂物－简化复杂结构剖裂物－简化复杂结构剖裂物－简化复杂结构同系物变换

HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互为同系物同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律递变gradation

交替alternation

翻转inversion同系物变换

HomologyprincipleA-(Cabcdea.溶解度mol106/lb.对伤寒杆菌的毒性浓度倒数l/mol106c.降低水表面张力至50达因/cm2的浓度mol106/ld.25C时蒸汽压

mm104

e.水/棉子油中的分配系数103正第一醇abcdea.溶解度mol106/lb.对伤寒杆菌的GradationnEEnGradationnEEn活性递增0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993活性递增0102030405060708090100C1C2活性递增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7活性递增05010015020025030035040045PAF-acether同系物的抗凝作用020040012006008001400100059111517193ChainlengthPAF-acether同系物的抗凝作用0200400120GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性01020603040AlternationnEnEincompletecompleteAlternationnEnEincompletecompl氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910％Effectn氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763n羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性102030405060457InversionR血压升高血压降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋InversionR血压升高血压降低H＋＋－CH3＋＋－C2InversionCarbachol拟胆碱药Dibutoline抗胆碱药InversionCarbacholDibutoline引入烯键插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之间的电性可通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。引入烯键插烯原理（Vinylogyprinciple）：插引入烯键在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。引入烯键在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物引入烯键引入烯键引入烯键作用相似，时间缩短引入烯键作用相似，时间缩短合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质合环和开环作用增强合环和开环作用增强合环和开环合环和开环合环和开环合环和开环合环和开环氯胍前药环氯胍合环和开环氯胍环氯胍大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用中枢积蓄致惊将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻引入极性或离子性基团，可限制药物分布引入极性或离子性基团，可限制药物分布限制药物分布可改变药物的作用范围限制药物分布可改变药物的作用范围限制药物分布可提高药物的选择性作用限制药物分布可提高药物的选择性作用改变基团的电性诱导效应由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力共轭效应分子中存在的－共轭或p－共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动改变基团的电性诱导效应诱导效应（+I/-I）负诱导效应的吸电子性强弱顺序

-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-诱导效应（+I/-I）负诱导效应的吸电子性强弱顺序共轭效应（+R/-R）同时具有-R和-I的基团

-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同时具有+R和+I的基团

-O-,-S-,-CH3,-CR3同时具有+R和-I的基团

-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR共轭效应（+R/-R）同时具有-R和-I的基团孪药Twindrugs拼合原理Associationprinciple药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。孪药Twindrugs拼合原理Association双分子孪药双分子孪药协同孪药协同孪药双效作用孪药抗溃疡，治疗褥疮双效作用孪药抗溃疡，治疗褥疮通过间隔基相连通过间隔基相连药效结构的拼合药效结构的拼合药物合成的中间体作为先导物抗结核药物合成的中间体作为先导物抗结核药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物基于代谢转化发现和优化先导物代谢活化活性代谢物作为先导物前药设计代谢失活软药设计基于代谢转化发现和优化先导物代谢活化基于生物转化发现先导物磺胺的发现基于生物转化发现先导物磺胺的发现基于生物转化发现先导物抗疟药环氯胍基于生物转化发现先导物抗疟药环氯胍保泰松的代谢活化保泰松的代谢活化前药概念的提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.

提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.

提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。前药概念的提出Albert,A.(1958)Chemi前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。载体连接前药（carrier-linkedprodrug）生物前体（bioprecursor）前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sul载体连接前药载体连接前药口服氨苄西林前药氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以定量吸收（98－99%）前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不超过15min）巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性口服氨苄西林前药氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以前药的特征原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。前药的特征原药与载体一般以共价键连接制备前药的一般方法

醇类：酯、缩醛或缩酮羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐胺类：酰胺、亚胺、偶氮脒类：氨基甲酸酯羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟制备前药的一般方法醇类：酯、缩醛或缩酮前药的应用

增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特异性提高化学稳定性消除不适宜的制剂性质延长作用时间增加水溶性前药的应用增加脂溶性以改善吸收和分布增加脂溶性以改善吸收和分布口服无活性口服吸收好增加脂溶性以改善吸收和分布口服无活性口服吸收好增加脂溶性以改善吸收和分布提高角膜渗透，水溶液稳定存放增加脂溶性以改善吸收和分布提高角膜渗透，提高作用部位特异性部位指向性药物输送

Site-directeddrugdelivery

能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药部位特异性药物释放

Site-specificdrugrelease

虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药提高作用部位特异性部位指向性药物输送Site-directeddrugdelivery异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响异丙酰肼单胺的增加率（％）心脏大脑比率异烟肼1001001.0L-谷氨酰异丙肼752503.3棕榈酰异丙肼145600.4Site-directeddrugdelivery异丙酰Site-directeddrugdelivery

由于胆酸－药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药Site-directeddrugdeliverySite-specificdrugrelease细菌大肠抗炎Site-specificdrugrelease细菌大Site-specificdrugreleaseSite-specificdrugrelease提高化学稳定性提高化学稳定性消除不适宜的制剂性质消除不适宜的制剂性质

延长作用时间延长作用时间增加水溶性增加水溶性增加水溶性增加水溶性三节前药TripartateprodrugCarrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrug+spontaneouslyLinkerDrug+三节前药TripartateprodrugCarrier三节前药Tripartateprodrug口服吸收40％口服吸收99％15min释出Ampicillin三节前药Tripartateprodrug口服吸收40％协同前药Mutualprodrug协同前药Mutualprodrug大分子药物载体系统－聚合物前药PolymerchainSolubilizerSpacerDrugHomingdevice大分子药物载体系统－聚合物前药PolymerchainSo大分子药物载体系统－聚合物前药大分子药物载体系统－聚合物前药抗体导向酶催化前药

Antibody-DirectedEnzymeProdrugTherapy,ADEPTTarget表面抗原单克隆抗体＋酶前药原药抗体导向酶催化前药

Antibody-DirectedEnADEPT的酶系羧肽酶G2（CPG2）羧肽酶A碱性磷酸酶糖苷酶青霉素酰胺酶-内酰胺酶ADEPT的酶系羧肽酶G2（CPG2）MMCI前药＋W14F(ab)2-CPG2MMCI作为CPG2的底物优于氮芥；原药的细胞毒作用也更强。体外绒毛膜癌细胞系试验，前药加酶活性强于前药活性100倍。体内试验可完全或明显抑制肿瘤生长。MMCI前药＋W14F(ab)2-CPG2MMCI作为CPGADEPT－-Lactamase癌细胞单抗-内酰胺酶ADEPT－-Lactamase癌细胞单抗-内酰胺酶软药Softdrug软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。硬药的软性类似物以无活性代谢物为线索设计软药软药Softdrug软药是指一类本身有治疗效用或生物活性软药Softdrug与已知硬药的结构很相似在非必须结构部位有易变结构主要或唯一的代谢途径是可预知的通过结构修饰可以调控代谢速率代谢产物的毒性和活性极低只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程软药Softdrug与已知硬药的结构很相似硬药的软性类似物氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌药LD50=103mg/kgSoftanalogLD50=4110mg/kg硬药的软性类似物氯化十六烷基吡啶鎓Softanalog硬药的软性类似物硬药的软性类似物以无活性代谢物为线索设计软药无活性代谢物Remifentanil以无活性代谢物为线索设计软药无活性代谢物以无活性代谢物为线索设计软药以无活性代谢物为线索设计软药药物设计概论考试要求

掌握药物设计领域的基本概念及原理，并能举例加以说明掌握先导化合物的发现及其优化的主要途径和方法，并能举例加以说明和运用了解新药研发的过程及其特点药物设计概论考试要求掌握药物设计领域的基本概念及原理，并能新药研发概论

OutlineofDrugResearch北京大学医学部

新药研发概论

OutlineofDrugResearc新药研发概论

引言

Introduction

先导化合物的产生

Leaddiscovery

先导化合物的优化

Leadoptimization新药研发概论引言Introduction

新药研发

R&DofNewDrugs

新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点

药物分子设计MolecularDrugDesign

概念及内容

先导化合物LeadCompoundIntroduction新药研发R&DofNe生物电子等排Bioisosterism1919,Langmuir，无机化学原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体Isosteres，或译同电异素物同电异素物的物理性质有惊人的相似之处

N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-

生物电子等排Bioisosterism1919,Lang生物电子等排Bioisosterism1921,Hückle1925,Grimm，有机化学具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体生物电子等排Bioisosterism1921,Hück氢化物置换规则

Hydridedisplacementtheory

从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子pseudoatom假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似氢化物置换规则

HydridedisplacementtHydridedisplacementtheoryHydridedisplacementtheory生物电子等排Bioisosterism1932,Erlenmeyer，药物化学原子团中只有边界电子

boundaryelectrons或外围电子outerelectrons的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系生物电子等排Bioisosterism1932,Erle生物电子等排Bioisosterism50´Friedman,生物电子等排外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体生物电子等排Bioisosterism50´FriedmFriedman’sBioisosteres

I:FClBrI;OHSHSeH;NH2;CH3II:OSSeTe;NH;CH2III:NPAsSbBi;CHIV:CSiN+P+As+Sb+(S+)V:-CH=CH--S--O--NH-(inaromaticring)Friedman’sBioisosteresI:生物电子等排Bioisosterism70´Burger

classicalisosteresnonclassicalisosteres生物电子等排Bioisosterism70´Burgerclassicalisosteres1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2--NH--O--S--Se-b.-COCH2R-CONHR-CO2R-COSRclassicalisosteres1.Univalenclassicalisosteres3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=

b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.>C<>Si<b.=C==N+==P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-classicalisosteres3.Trivalennonclassicalisosteres1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O--S-

4.Carbonylgroupnonclassicalisosteres1.Hydrononclassicalisosteres5.Carboxylicacidgroup6.Thiourea7.Spacergroupnonclassicalisosteres5.Carbononclassicalisosteres8.Catechol9.Pyridine10.Hydrogennonclassicalisosteres8.CatecBioisostericreplacementsofthepyridineringinaseriesoffactorXainhibitorsBioisostericreplacementsoftInvitroinhibitionofacetylcholinesterase：pyridine,thiadiazole,andtriazinereplacement

ofthepyridazineringInvitroinhibitionofacetylcAnindicationcouldbegivenbythecomparisonoftheboilingpointsoftheseheterocyclesassumingthatthemoresimilartheboilingpointis,themostappropriatethebioisostereis.Apossibleinterpretationoftheseresultscanbethefactthatintheheterocyclicseries,theboilingpointiscorrelatedtothedipolarmomentofthemoleculeandthat,fortwoheterocyclicringshavingthesamearomaticgeometry,thesimilarityofthedipolarmomentsmayrepresentthedominantfeature.Anindicationcouldbegivenb某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性Topliss决策法Topliss决策法类似物变化的一般方法剖裂物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排孪药类似物变化的一般方法剖裂物剖裂物－简化复杂结构剖裂物－简化复杂结构剖裂物－简化复杂结构剖裂物－简化复杂结构同系物变换

HomologyprincipleA-(CH2)n-B彼此互为同系物同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律递变gradation

交替alternation

翻转inversion同系物变换

HomologyprincipleA-(Cabcdea.溶解度mol106/lb.对伤寒杆菌的毒性浓度倒数l/mol106c.降低水表面张力至50达因/cm2的浓度mol106/ld.25C时蒸汽压

mm104

e.水/棉子油中的分配系数103正第一醇abcdea.溶解度mol106/lb.对伤寒杆菌的GradationnEEnGradationnEEn活性递增0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993活性递增0102030405060708090100C1C2活性递增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7活性递增05010015020025030035040045PAF-acether同系物的抗凝作用020040012006008001400100059111517193ChainlengthPAF-acether同系物的抗凝作用0200400120GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1GABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性01020603040AlternationnEnEincompletecompleteAlternationnEnEincompletecompl氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910％Effectn氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763n羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性102030405060457InversionR血压升高血压降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋InversionR血压升高血压降低H＋＋－CH3＋＋－C2InversionCarbachol拟胆碱药Dibutoline抗胆碱药InversionCarbacholDibutoline引入烯键插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之间的电性可通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。引入烯键插烯原理（Vinylogyprinciple）：插引入烯键在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。引入烯键在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物引入烯键引入烯键引入烯键作用相似，时间缩短引入烯键作用相似，时间缩短合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质合环和开环作用增强合环和开环作用增强合环和开环合环和开环合环和开环合环和开环合环和开环氯胍前药环氯胍合环和开环氯胍环氯胍大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布大基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，

可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用中枢积蓄致惊将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻引入极性或离子性基团，可限制药物分布引入极性或离子性基团，可限制药物分布限制药物分布可改变药物的作用范围限制药物分布可改变药物的作用范围限制药物分布可提高药物的选择性作用限制药物分布可提高药物的选择性作用改变基团的电性诱导效应由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力共轭效应分子中存在的－共轭或p－共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动改变基团的电性诱导效应诱导效应（+I/-I）负诱导效应的吸电子性强弱顺序

-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br,-OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-诱导效应（+I/-I）负诱导效应的吸电子性强弱顺序共轭效应（+R/-R）同时具有-R和-I的基团

-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3同时具有+R和+I的基团

-O-,-S-,-CH3,-CR3同时具有+R和-I的基团

-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR共轭效应（+R/-R）同时具有-R和-I的基团孪药Twindrugs拼合原理Associationprinciple药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。孪药Twindrugs拼合原理Association双分子孪药双分子孪药协同孪药协同孪药双效作用孪药抗溃疡，治疗褥疮双效作用孪药抗溃疡，治疗褥疮通过间隔基相连通过间隔基相连药效结构的拼合药效结构的拼合药物合成的中间体作为先导物抗结核药物合成的中间体作为先导物抗结核药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为先导物基于代谢转化发现和优化先导物代谢活化活性代谢物作为先导物前药设计代谢失活软药设计基于代谢转化发现和优化先导物代谢活化基于生物转化发现先导物磺胺的发现基于生物转化发现先导物磺胺的发现基于生物转化发现先导物抗疟药环氯胍基于生物转化发现先导物抗疟药环氯胍保泰松的代谢活化保泰松的代谢活化前药概念的提出Albert,A.(1958)Chemicalaspectsofselectivetoxicity.Nature(London)1958;182:421-423.

提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物Harper,N.J.Druglatentiation.J.Med.Pharm.Chem.1959;1:467-500.

提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合物而发挥作用。前药概念的提出Albert,A.(1958)Chemi前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。载体连接前药（carrier-linkedprodrug）生物前体（bioprecursor）前药特指将活性药物（原药）与某种化学基团、片段或分子（或称暂时转运基团）经共价键连接，生成的新化学实体。前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sul载体连接前药载体连接前药口服氨苄西林前药氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以定量吸收（98－99%）前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不超过15min）巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨苄西林后才表现出活性口服氨苄西林前药氨苄西林的口服吸收率为40％，其前药几乎可以前药的特征原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。前药的特征原药与载体一般以共价键连接制备前药的一般方法

醇类：酯、缩醛或缩酮羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐胺类：酰胺、亚胺、偶氮脒类：氨基甲酸酯羰基类：缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉、亚胺、肟制备前药的一般方法醇类：酯、缩醛或缩酮前药的应用

增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特异性提高化学稳定性消除不适宜的制剂性质延长作用时间增加水溶性前药的应用增加脂溶性以改善吸收和分布增加脂溶性以改善吸收和分布口服无活性口服吸收好增加脂溶性以改善吸收和分布口服无活性口服吸收好增加脂溶性以改善吸收和分布提高角膜渗透，水溶液稳定存放增加脂溶性以改善吸收和分布提高角膜渗透