国内外药品安全警戒制度及管理体系构建课件

联系电话15309269476E–mail：fengbl@国内外药品安全警戒制度及管理体系构建西安交通大学冯变玲联系电话15309269476国误用、差错等药品不良反应质量问题不良事件药品不良事件不良事件(AE)：是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。药品不良事件(ADE)：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。药品不良反应(ADR)：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。药品不良反应基本理论2误用、差错等药品不良反应质量问题不良事件药品不良事件不良事药品不良反应

合格的药品在正常的用法用量情况下所出现的与用药目的无关的、有害的反应。新的药品不良反应药品说明书中未载明的不良反应。药品不良反应药品严重不良反应

因服用药品引起以下损害之一的反应：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长。药品严重不良反应

ADR≠药品质量问题(伪劣药品)ADR≠医疗事故或医疗差错

ADR≠药物滥用(吸毒)ADR≠超量误用正确认识药品的不良反应5ADR≠药品质量问题(伪劣药品)正确认识药品的不良反ADR为药品属性住院病人约5%-10%是由于药品不良反应而入院住院治疗期间10%-20%的病人发生药品不良反应据世界卫生组织统计：药物不良反应引起的死亡率为0.24％-2.9％。6ADR为药品属性住院病人约5%-10%是由于药品不良反应而入一项meta分析表明:在美国，即使合理使用治疗药物，每年仍有200万以上的住院病人(占总住院病人的6.7%)出现严重不良反应，其中死亡人数约为10万(占总住院病人的0.32%)。ADR与代谢酶基因多态性有关联(JAMA,1998,279(15):1200)。ADR与代谢酶基因多态性7一项meta分析表明:在美国，即使合理使用治疗按药理作用的关系:可分为A型、B型、C型；按严重程度：可分为轻、中、重度三级；按发生机制：可分为A(Augmemed)、B(Bugs)C(Chemical)、D(Delivery)E(Exit)、F(Familial)G(Genetoxicity)

H(Hypersensitivity)U(Unclassified)药品不良反应的分类8按药理作用的关系:可分为A型、B型、C型；药品不良反应的分ADR发生率的表示方法国际医学科学组委会（CIOMS）推荐：十分常见≥10%常见＜10%≥1%偶见＜1%≥0.1%罕见＜0.1%≥0.01%十分罕见＜0.01%ADR发生率的表示方法国际医学科学组委会（CIOMS）推荐：A型(量变型异常):

是由药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失，发生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等特点：1、常见（大于1%）2、剂量相关3、时间关系较明确4、可重复性5、在上市前常可发现感冒药-嗜睡阿司匹林-胃肠道反应药品不良反应的分类10A型(量变型异常):感冒药-嗜睡药品不良反应的注射用青霉素钠-过敏性休克药品不良反应的分类B型（质变型异常）：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难以预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高。特异性遗传素质反应、药物过敏反应等。 特点：1.罕见(<1%)2.非预期的3.较严重4.时间关系明确11注射用青霉素钠-过敏性休克药品不良反应的分类B型（质变型异己烯雌酚-阴道腺癌药品不良反应的分类

C型：一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。其发病机理：有些与致癌、致畸以及长期用药后心血管疾患、纤溶系统变化等有关，有些机理不清，尚在探讨之中。特点：

1.背景发生率高

2.非特异性（指药物）

3.没有明确的时间关系

4.潜伏期较长

5.不可重现

6.机制不清12己烯雌酚-阴道腺癌药品不良反应的分类C型：特点：12国外药品不良反应危害事件沙利度胺(反应停)事件：药物治疗史上最悲惨的药源性事件

---海豹肢畸形13欧洲等18个国家的反应停致使1万多名海豹肢畸形的儿童出生国外药品不良反应危害事件沙利度胺(反应停)事件：药物治疗史上

1922—1934，发生在欧洲、美国的氨基比林致白细胞减少症，导致近2000人死于多种感染；

1937—1938，发生在美国的磺胺酏剂导致尿毒症、肾功能衰竭、中毒358人，死亡107人；

1960—1966，发生在澳大利亚、英国的异丙基肾上腺素气雾剂导致心律紊乱、心动过速，死亡3,500人。关注事件1922—1934，发生在欧洲、美国的氨基比林致近年来我国发生的药品不良事件药物性耳聋

90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人。其中药物致耳聋者占60%，约100万人，并每年以2－4万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基糖苷类(包括庆大霉素，卡那霉素等)占80%。“千手观音”21位演员中18人因药致聋近年来我国发生的药品不良事件药物性耳聋“千手观音”21位演员

文献统计显示，从1993—2005年，共有80余种中药注射剂发生5550余起严重不良反应。其中排名前10位的有：清开灵、鱼腥草、复方丹参、丹参、穿琥宁、黄芪、葛根素、七叶皂苷钠、脉络宁、刺五加。中药注射剂的不良反应以高热、休克为主，来势凶险，容易致命。文献统计显示，从1993—2005年开展ADR监测的益处开展ADR监测的益处药物警戒工作背景药物警戒工作背景国内外药品安全警戒制度及管理体系构建课件药物警戒的概念1974年，法国科学家提出药物警戒这一概念，通过这个概念赋予药品安全以新的内涵。警戒可以解释为“监视”、“守卫”，药物警戒则可以理解为监视、守卫，时刻准备应付可能来自药物的危害。2002年，世界卫生组织进一步完善了有关药物警戒的定义：药物警戒是发现、评估、理解和预防药品不良反应或任何其他与药品相关问题的科学与活动。它不仅与药物治疗学、临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且还与社会学相关。药物警戒的概念1974年，法国科学家提出药物警戒这一国内外药品安全警戒制度及管理体系构建课件

1963年,第16次世界卫生大会通过了一项决议(WHAl6.36),目的是为了加快药品不良反应的信息传播，重申采取行动的必要。1968年，WHO制定了国际药物监测合作计划，由各个国家中心、WHO总部(日内瓦)和WHO国际药物监测合作中心(即瑞典的乌普萨拉监测中心)组成，该计划旨在发展一个国际适用的系统。最初，在美、英、瑞典、澳大利亚、加拿大、新西兰等10个已建立了国家药品不良反应报告制度的国家试点推行，从此拉开了药物警戒的帷幕。1963年,第16次世界卫生大会通过了一项决议(W

1968年国际药物监测合作计划启动，世界上越来越多的国家建立了国家药物警戒中心，并加入到此合作计划中。我国于1998年3月正式加入WHO国际药品监测合作计划，成为第68个成员国。各个国家的药物警戒中心把国内收集到的药品不良反应报告提交到世界卫生组织数据库，Vigibase数据库，由乌普萨拉监测中心UMC对这些报告进行分析和评估，然后把药品不良反应信号反馈给各国药物警戒中心。1968年国际药物监测各个国家的药国内外药品安全警戒制度及管理体系构建课件

从1968年到80年代中期，参加该计划的国家比较少，WHO的药品不良反应数据库报告增长缓慢，但是从80年代后期，特别是90年代，随着越来越多的国家开始关注药品安全，并加入该监测计划，报告数急剧增长。从1968年到80年代中期，参加该计划的国家病例报告增长情况我国药品不良反应报告现状2014年共收到抗感染药物的不良反应/事件报告50.6万例，占报告总数的38.2%，其中严重报告2.4万例，占4.8%。与2013年相比，报告数量同期下降2.0%，严重报告同期增长18.4%，均低于总体报告增长率。26至2014年，全国药品不良反应监测网络累计收到《药品不良反应/事件报告表》近790万份病例报告增长情况我国药品不良反应报告现状20国内外药品安全警戒制度及管理体系构建课件国家局发布2014年药品不良反应监测年度报告

国家药品不良反应监测网络共收到药品不良反应/事件报告132.8万余份。其中，新的和严重的药品不良反应/事件报告34.1万份，占同期报告总数的25.7％。医疗机构依然是药品不良反应报告的主体，占报告的82.2%、药品经营企业的报告占16.0%、药品生产企业的报告占1.4%、个人及其他来源的报告占0.4%。

国家局发布2014年药品不良反应监测年度报告国家药品不良反应报告按照药品类别统计化学药占81.2%、中药占17.3%、生物制品占1.5%。抗感染药报告数量仍居首位，占化学药的46.2%,较2013年降低了1.4个百分点，报告比例已连续5年呈下降趋势。心血管系统用药占化学药的10.2%，较2013年上升了0.2个百分点，且连续5年呈上升趋势。药品不良反应报告按照药品剂型统计

注射剂占60.9%，口服制剂占35.2%，其他制剂占3.9%。注射剂的比例再次出现上升，与2013年相比升高了2.2个百分点，口服制剂比例降低2.1个百分点。药品不良反应报告按照药品类别统计抗感染药监测情况

2014年抗感染药物严重不良反应/事件报告中，抗生素病例报告占66.0%，合成抗菌药病例报告占14.7%，与2013年抗感染药物报告的构成情况无明显差异。2014年抗感染药物严重报告中排名前五位的类别是：

头孢菌素类（33.8%）、青霉素类（11.6%）、喹诺酮类（11.4%）、

抗结核病药（9.9%）、β-内酰胺酶抑制药（6.9%），与2013年一致。严重报告数量排名前十位的品种为：

左氧氟沙星、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦、青霉素G、头孢呋辛、

头孢噻肟、

阿奇霉素、克林霉素、阿莫西林克拉维酸、利福平。抗感染药监测情况中药注射剂监测情况2014年全国共收到中药注射剂报告12.7万例次，其中严重报告占6.7%。与2013年相比，报告数量增长5.3%，高于总体报告增长率；严重报告数量增长26.0%，与总体严重报告增长情况基本一致。2014年中药注射剂严重ADR/事件报告前十位药品为：

清开灵注射剂，参麦注射剂，双黄连注射剂，舒血宁注射剂

血栓通注射剂，丹参注射剂，香丹注射剂，生脉注射剂

痰热清注射剂，血塞通注射剂

中药注射剂监测情况基本药物监测情况

共收到国家基本药物的不良反应/事件报告52.0万例，其中严重报告2.9万例，占5.6%。化学药品和生物制品排名前五位的均为抗微生物药，分别是:

左氧氟沙星头孢曲松头孢呋辛头孢他啶青霉素

中成药注射剂排名前五位的品种分别是：

清开灵注射液参麦注射液血塞通注射液

血栓通注射剂丹参注射液；

中成药口服制剂排名前五位的品种分别是：

双黄连合剂（口服液、颗粒、胶囊、片）、鼻炎康片、复方丹参片（颗粒、胶囊、滴丸）、活血止痛散（胶囊）、清开灵颗粒（胶囊、片）

基本药物监测情况

共收到国家基本药物的不良反应/事件国内外药品安全警戒制度及管理体系构建课件

我国现行的药品不良反应监测法律体系

法律法规规章包括三个层次我国现行的药品不良反应监测法律体系1.法律层次1984年，我国第一部《中华人民共和国药品管理法》第48条规定“药品生产企业、药品经营企业和医疗单位，应当经常考察本单位所生产、经营、使用的药品的质量、疗效和不良反应。医疗单位发现药品中毒事故，必须及时向当地卫生行政部门报告。”1.法律层次1984年，我国第一部《中华人民共1.法律层次

2001年《药品管理法》第71条规定，我国实行药品不良反应报告制度，并且明确和细化了药品生产企业、经营企业以及使用单位在不良反应报告中的责任和义务，规定了监督管理部门处理药品不良反应事件时的职责和权限。第38条规定及第42条规定，禁止进口疗效不确定、不良反应大或者其他危害人体健康的药品，对于已经批准生产或进口的药品应撤销批准文号或进口药品注册证书。发现可能与用药有关的严重不良反应必须及时向当地省级药监部门和卫生部门报告对已确认的严重ADR，国家或省级药监部门可采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并在5日内组织鉴定，结论作出之日起15日内依法进行行政处理1.法律层次2001年《药品管理法》第2.法规层次

《药品管理法实施条例》是对《药品管理法》原则性规定的细化。其中第41条针对上市药品再评价的不同结果明确了相应的处理措施。（国务院药监部门对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据药品再评价结果，可采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；对不良反应大或其他原因危害人体健康的药品应撤销该药品批准证明文件）2.法规层次《药品管理法实施条例》是对《药3.规章层次

在药品的研制、生产、流通及使用等各个环节，国家药品监督管理部门针对不良反应监测制定了相应的规章制度。（1）《药物临床试验质量管理规范》中分别要求研究者、申办者、监查员在临床试验过程中对严重不良事件进行记录、研究和报告,在总结报告中应有临床不良事件的统计分析,对严重不良事件应详细描述。（2）《药品注册管理办法》43条、44条、67条、68条分别对申请人及生产企业对药品在临床试验阶段、新药监测阶段、生产、经营、使用阶段出现不良反应时应采取的措施进行了规定。并加大了对于不良反应大、严重危害公众健康药品的处罚措施。3.规章层次在药品的研制、生产、流通及（3）《药品生产质量管理规范》第25条规定，质量受权人的主要职责包括参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；第269条、270条规定，应当建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立专门机构并配备专职人员负责管理；应当主动收集药品不良反应，并作详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险。（3）《药品生产质量管理规范》第25条规定，质量受权人的主要（4）《药品经营质量管理规范》规定了药品批发企业、零售连锁企业及零售药店的不良反应监测职责。（5）《药品说明书和标签管理规定》第14条，药品说明书应充分包含药品不良反应信息，详细注明药品不良反应。生产企业未将不良反应在说明书中充分说明的，由此引起的不良后果由该生产企业承担。（4）《药品经营质量管理规范》规定了药品批发企业、零售连锁企（6）《药品召回管理办法》第12条，药品安全隐患调查的内容包括已发生药品不良事件的种类、范围及原因。第35条，企业未建立药品不良反应监测系统的应予以警告并责令限期整改；逾期未改的将处以罚款。（7）《医疗机构药事管理暂行规定》第17、18条规定，临床药师要协助临床医师做好新药上市后临床观察，收集、整理、分析、反馈药物安全信息；医务人员如发现可能与用药有关的严重不良反应,在做好观察与记录的同时,应及时报告本机构药学部门和医疗管理部门,并按规定上报药品监督部门和卫生行政部门。（6）《药品召回管理办法》第12条，药品安全隐患调查的内容包（8）《药品不良反应报告和监测管理办法》规范了我国药品不良反应的报告制度，进一步明确了生产企业自查、自报药品不良反应的责任，同时进一步完善药品不良反应监测机构和监测水平，是全面实施药品不良反应监测的专门性规章。（8）《药品不良反应报告和监测管理办法》规范了我国药品不良反国家药品安全“十二五”规划（四）提升药品安全监测预警水平加强基层药品不良反应监测，健全重点监测与日常监测相结合的监测机制，强化对药品不良反应和医疗器械不良事件的评价与预警。完善药品安全新闻发布制度，及时发布药品安全预警信息。

国家药品安全“十二五”规划（四）提升药

建议在法律层面

建议在《药品管理法》中增加药物警戒制度，以法律的形式规定我国实行药物警戒制度，以此明确药物警戒的法律地位与强制性。

在《办法》中扩展ADR监测的范围，即将不合理用药、药物相互作用、药品质量问题等药品相关的安全性问题纳入到监测范围中，并对不按规定进行ADR监测的主体加大惩罚力度，进一步明确医务工作人员的ADR报告职责，提高其对ADR报告工作的认识，将此项工作纳入工作考核制度内，以提高其工作的积极性。建

建立药品上市后安全性监测的法律法规，如制定《药品上市后安全性监测管理办法》类似的规范性文件，规定药品上市后安全性监测的性质、目的，各个主体的主要职责，安全性监测的形式、内容、法律责任等，为药品上市后安全性监测与再评价工作提供法律依据，保证监测部门有法可依。建立药品上市后安全性监测的法律法规，如

建立ADR救济制度。建立保护ADR受害者的相关法律法规，从法律层面上让受ADR侵害的患者得到救助，同时确保相关的执法部门有法可依。可以建立政府救济的模式，以企业出资筹集公益基金为主，商业保险为辅完成对于受害者的救济。

建立ADR救济制度。建立保护ADR受害者报告主体（医疗机构）

现阶段我国大多数的三级医院设有较为完善的不良反应监测机构，能够对多数的用药群体有较为直观的追踪或记录，因此它是发现和监测ADR的主要场所，进而能够及时将ADR情况进行有效报告。虽然我国目前ADR报告大部分（82.2%）来源于医疗机构，但是还是存在着漏报、瞒报的现象报告主体（医疗机构）现阶段我国大多数的三建议

应当明确医疗机构监测机构的工作职责，加强对医务工作人员的教育与培训；

医疗机构的ADR监测机构应统一其隶属部门，并配备有相关专业的工作人员，履行相应的监测或报告职责，医师、药师和护士应当相互配合协助完成ADR报告工作；

医疗机构的监测机构需要有相应的部门制度来确保监测工作的有效运行，应当制订有医院药品不良反应监测工作的标准工作流程、绩效考核制度（含奖惩制度）等。

此外，医疗机构还应配备有监测所需的如计算机、打印机、传真机、电话、网络数据库等的软硬件资源，并有年度监测工作的经费预算。建专家评估委员会

由临床各科室专家、临床药理学家、流行病学家、各监测中心主要负责人以及卫生部门相关人员等组成。包括国家级专家评估委员会与省级专家评估委员会两个级别，前者主要是对于国家ADR监测中心收集到的死亡病例报告进行逐一评价，后者主要对辖区内的新的、严重的ADR进行关联性分析评价。委员会需要每两个月对期间收集到的ADR报告进行评价。专家评估委员会

由临床各科室专家、临床技术分析评价中心

随着我国ADR监测体系的不断完善，ADR报告的数量越来越多，我国已进入ADR大数据阶段，该中心依托于医学高校或相关科研机构，主要是讨论并确定关于药品与可疑ADR/ADE相关性的方法学，并应用不同的数据处理或挖掘方法，对大量集中的数据进行分析，系统性的对数据进行回顾性评价，以发现危险信号，为ADR监测中心提供技术参考，进而有效地控制潜在的药品风险技术分析评价中心随着我国ADR监测体系FDA不良反应报告数量1990年83310；1991年83517；1992年117718；1993年136836；1994年148597；1995年154558；1996年189073；1997年228611；1998年232470；1999年258125；2000年245650；2001年286755。FDA不良反应报告数量1990年83310；美国FDA数据美国FDA数据来自美国的报告患者反应程度ADR发生率(%)住院患者中发生ADR者严重

3.1致死

0.19因ADR住院患者严重3.6致死

0.13总计严重6.7致死0.32资料来源于1966~1996年30年39份前瞻性研究的Meta分析

来自美国的报告患者反应程度ADR发生率(%)住院患者中发生A

1994年，美国因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,

前五位如下:①心脏病743,460例 ②肺病 529,904例 ③卒中 150,108例 ④肺炎 101,077例 ⑤意外 90,523例 ⑥ADR76,000例美国2002年统计,因ADR致死106,000例，是死因的第四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金。

1994年，美国因ADR致死76,000例,是住美国ADR的特点发生率:增长很快,10年增涨了3.44倍,仅2001年发生率占10年总和的15.3%类型:A型34%,B型66%患者:住院56%,门诊41%,其他3%,以特殊人群为多剂型:注射剂66%,口服32%,其他2%上市时间:以上市两年内新药发生率最高致死性ADR:447例,占总数的8%,25%发生在用药后头2h,42.3%发生在31天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。致残性ADR:永久性致残227例(1978~1997),A型9%,B型91%危及生命的ADR:846例(1977~1997),A型7%,B型93%根据专家分析,上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师工作预防.

美国ADR的特点发生率:增长很快,10年增涨了3.44倍,美国药品不良反应监测系统美国于1997年正式投入使用的不良事件报告系统，是FDA用于存储和分析安全报告的电子化信息数据库。通过自愿上报系统和企业强制报告系统收集的有关药品不良反应的报告都将进入不良事件报告系统。

通过电话、传真、网络和邮件形式提交ADR报告。报告方法分三种:①医务人员发现问题可通过免费800电话传真或邮寄给FDA。②FDA鼓励消费者自愿报告给医生，再由医生提交报告。患者也可拨打800电话自己报告。③对于疫苗患者、看护人、医生和其他健康服务者都可通过VERSE表格自愿报告药物不良反应事件。强制报告分为严重的、意外的个体报告，定期报告和特殊报告三种类型。美国法律规定，药品生产商、包装商及医疗器械的生产商、分销商和使用者等都必须报告药品不良反应。自愿报告系统企业强制报告系统美国药品不良反应监测系统1975年欧洲专利药品委员会成立，承担欧共体药物警戒的职责。

1993年10月29日欧洲药品评价局成立，总部设在伦敦。其目标之一是为患者、医务人员正确地使用药品提供更完善的信息，以促进公众健康。下设多个工作组，CPMP药物监测工作组即是其中之一。主要目的是为各成员国管理机构与EMEA之间就药物监测提供交流平台，统一评价标准，就药物监测方面的问题形成统一的原则和程序，制定药物监测指导规范，统一术语。

此外，在欧盟还有两个重要的非政府组织，即：欧洲药物警戒研究集团和国际药物警戒学会。来自欧盟的报道1975年欧洲专利药品委员会成立，承担欧共体药物警是欧盟药物警戒工作的特色制度，目的是向欧盟提供世界药品安全信息，内容涉及药物安全性总体评价，新发现的安全问题风险利益评估等。旨在找出对某一获准上市药物安全的威胁因素，同时量化药品不良反应及识别的危险因素。上市后用药人群情况、药物的用法、用量都与临床试验阶段不同，对其进行安全性监测以得到新的安全信息。定期安全性更新报告持续性利益风险评估上市后安全性研究欧洲药物不良发反应监测系统药品不良反应报告以自发报告为主，强制性报告为辅。自发报告由国家药物检测机构组织的报告和医药学期刊报告组成正式和非正式报告；强制性报告针对制药企业，上报方式分集中报告与逐级上报。是欧盟药物警戒工作的特色制度，目的是向欧盟提供世界药品安全信日本的ADR监测体系

1967年,日本开始建立药品不良反应报告制度

1972年,加入WHO国际药品监测合作计划

1978年,开始推行药房(普通药店)监测制度

1979年,立法确定了制药企业报告制度日本厚生省药事厅(MHW)下设部门具体负责对上市药品进行监测(PMS)。该监测系统包括三部分，即药品的再审查、药品的再评价、药品不良反应报告系统。日本的ADR监测体系1967年,日本开始建立药品不

作为新的《药品事务法》实施过程的一项内容，药事厅于1997年进行了重组，成立了医药安全局(PMSB)，具体负责上市药品的不良反应监测工作，同时MHW将所有收集上来的病例报告编辑成了数据库。日本的药品不良反应监测系统主要由三部分组成，即：医院药品不良反应监测系统药品生产企业不良反应报告系统

药店不良反应监测系统1997年，医院和药店不良反应监测系统被药品安全数据报告系统所取代。作为新的《药品事务法》实施过程的一项内容，药事厅于敬请各位批评指正!西安交通大学敬请各位批评指正!西安交通大学演讲完毕，谢谢观看！演讲完毕，谢谢观看！联系电话15309269476E–mail：fengbl@国内外药品安全警戒制度及管理体系构建西安交通大学冯变玲联系电话15309269476国误用、差错等药品不良反应质量问题不良事件药品不良事件不良事件(AE)：是指治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。药品不良事件(ADE)：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。药品不良反应(ADR)：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。药品不良反应基本理论64误用、差错等药品不良反应质量问题不良事件药品不良事件不良事药品不良反应

合格的药品在正常的用法用量情况下所出现的与用药目的无关的、有害的反应。新的药品不良反应药品说明书中未载明的不良反应。药品不良反应药品严重不良反应

因服用药品引起以下损害之一的反应：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长。药品严重不良反应

ADR≠药品质量问题(伪劣药品)ADR≠医疗事故或医疗差错

ADR≠药物滥用(吸毒)ADR≠超量误用正确认识药品的不良反应67ADR≠药品质量问题(伪劣药品)正确认识药品的不良反ADR为药品属性住院病人约5%-10%是由于药品不良反应而入院住院治疗期间10%-20%的病人发生药品不良反应据世界卫生组织统计：药物不良反应引起的死亡率为0.24％-2.9％。68ADR为药品属性住院病人约5%-10%是由于药品不良反应而入一项meta分析表明:在美国，即使合理使用治疗药物，每年仍有200万以上的住院病人(占总住院病人的6.7%)出现严重不良反应，其中死亡人数约为10万(占总住院病人的0.32%)。ADR与代谢酶基因多态性有关联(JAMA,1998,279(15):1200)。ADR与代谢酶基因多态性69一项meta分析表明:在美国，即使合理使用治疗按药理作用的关系:可分为A型、B型、C型；按严重程度：可分为轻、中、重度三级；按发生机制：可分为A(Augmemed)、B(Bugs)C(Chemical)、D(Delivery)E(Exit)、F(Familial)G(Genetoxicity)

H(Hypersensitivity)U(Unclassified)药品不良反应的分类70按药理作用的关系:可分为A型、B型、C型；药品不良反应的分ADR发生率的表示方法国际医学科学组委会（CIOMS）推荐：十分常见≥10%常见＜10%≥1%偶见＜1%≥0.1%罕见＜0.1%≥0.01%十分罕见＜0.01%ADR发生率的表示方法国际医学科学组委会（CIOMS）推荐：A型(量变型异常):

是由药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻或消失，发生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应等特点：1、常见（大于1%）2、剂量相关3、时间关系较明确4、可重复性5、在上市前常可发现感冒药-嗜睡阿司匹林-胃肠道反应药品不良反应的分类72A型(量变型异常):感冒药-嗜睡药品不良反应的注射用青霉素钠-过敏性休克药品不良反应的分类B型（质变型异常）：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难以预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高。特异性遗传素质反应、药物过敏反应等。 特点：1.罕见(<1%)2.非预期的3.较严重4.时间关系明确73注射用青霉素钠-过敏性休克药品不良反应的分类B型（质变型异己烯雌酚-阴道腺癌药品不良反应的分类

C型：一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。其发病机理：有些与致癌、致畸以及长期用药后心血管疾患、纤溶系统变化等有关，有些机理不清，尚在探讨之中。特点：

1.背景发生率高

2.非特异性（指药物）

3.没有明确的时间关系

4.潜伏期较长

5.不可重现

6.机制不清74己烯雌酚-阴道腺癌药品不良反应的分类C型：特点：12国外药品不良反应危害事件沙利度胺(反应停)事件：药物治疗史上最悲惨的药源性事件

---海豹肢畸形75欧洲等18个国家的反应停致使1万多名海豹肢畸形的儿童出生国外药品不良反应危害事件沙利度胺(反应停)事件：药物治疗史上

1922—1934，发生在欧洲、美国的氨基比林致白细胞减少症，导致近2000人死于多种感染；

1937—1938，发生在美国的磺胺酏剂导致尿毒症、肾功能衰竭、中毒358人，死亡107人；

1960—1966，发生在澳大利亚、英国的异丙基肾上腺素气雾剂导致心律紊乱、心动过速，死亡3,500人。关注事件1922—1934，发生在欧洲、美国的氨基比林致近年来我国发生的药品不良事件药物性耳聋

90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180余万人。其中药物致耳聋者占60%，约100万人，并每年以2－4万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基糖苷类(包括庆大霉素，卡那霉素等)占80%。“千手观音”21位演员中18人因药致聋近年来我国发生的药品不良事件药物性耳聋“千手观音”21位演员

文献统计显示，从1993—2005年，共有80余种中药注射剂发生5550余起严重不良反应。其中排名前10位的有：清开灵、鱼腥草、复方丹参、丹参、穿琥宁、黄芪、葛根素、七叶皂苷钠、脉络宁、刺五加。中药注射剂的不良反应以高热、休克为主，来势凶险，容易致命。文献统计显示，从1993—2005年开展ADR监测的益处开展ADR监测的益处药物警戒工作背景药物警戒工作背景国内外药品安全警戒制度及管理体系构建课件药物警戒的概念1974年，法国科学家提出药物警戒这一概念，通过这个概念赋予药品安全以新的内涵。警戒可以解释为“监视”、“守卫”，药物警戒则可以理解为监视、守卫，时刻准备应付可能来自药物的危害。2002年，世界卫生组织进一步完善了有关药物警戒的定义：药物警戒是发现、评估、理解和预防药品不良反应或任何其他与药品相关问题的科学与活动。它不仅与药物治疗学、临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且还与社会学相关。药物警戒的概念1974年，法国科学家提出药物警戒这一国内外药品安全警戒制度及管理体系构建课件

1963年,第16次世界卫生大会通过了一项决议(WHAl6.36),目的是为了加快药品不良反应的信息传播，重申采取行动的必要。1968年，WHO制定了国际药物监测合作计划，由各个国家中心、WHO总部(日内瓦)和WHO国际药物监测合作中心(即瑞典的乌普萨拉监测中心)组成，该计划旨在发展一个国际适用的系统。最初，在美、英、瑞典、澳大利亚、加拿大、新西兰等10个已建立了国家药品不良反应报告制度的国家试点推行，从此拉开了药物警戒的帷幕。1963年,第16次世界卫生大会通过了一项决议(W

1968年国际药物监测合作计划启动，世界上越来越多的国家建立了国家药物警戒中心，并加入到此合作计划中。我国于1998年3月正式加入WHO国际药品监测合作计划，成为第68个成员国。各个国家的药物警戒中心把国内收集到的药品不良反应报告提交到世界卫生组织数据库，Vigibase数据库，由乌普萨拉监测中心UMC对这些报告进行分析和评估，然后把药品不良反应信号反馈给各国药物警戒中心。1968年国际药物监测各个国家的药国内外药品安全警戒制度及管理体系构建课件

从1968年到80年代中期，参加该计划的国家比较少，WHO的药品不良反应数据库报告增长缓慢，但是从80年代后期，特别是90年代，随着越来越多的国家开始关注药品安全，并加入该监测计划，报告数急剧增长。从1968年到80年代中期，参加该计划的国家病例报告增长情况我国药品不良反应报告现状2014年共收到抗感染药物的不良反应/事件报告50.6万例，占报告总数的38.2%，其中严重报告2.4万例，占4.8%。与2013年相比，报告数量同期下降2.0%，严重报告同期增长18.4%，均低于总体报告增长率。88至2014年，全国药品不良反应监测网络累计收到《药品不良反应/事件报告表》近790万份病例报告增长情况我国药品不良反应报告现状20国内外药品安全警戒制度及管理体系构建课件国家局发布2014年药品不良反应监测年度报告

国家药品不良反应监测网络共收到药品不良反应/事件报告132.8万余份。其中，新的和严重的药品不良反应/事件报告34.1万份，占同期报告总数的25.7％。医疗机构依然是药品不良反应报告的主体，占报告的82.2%、药品经营企业的报告占16.0%、药品生产企业的报告占1.4%、个人及其他来源的报告占0.4%。

国家局发布2014年药品不良反应监测年度报告国家药品不良反应报告按照药品类别统计化学药占81.2%、中药占17.3%、生物制品占1.5%。抗感染药报告数量仍居首位，占化学药的46.2%,较2013年降低了1.4个百分点，报告比例已连续5年呈下降趋势。心血管系统用药占化学药的10.2%，较2013年上升了0.2个百分点，且连续5年呈上升趋势。药品不良反应报告按照药品剂型统计

注射剂占60.9%，口服制剂占35.2%，其他制剂占3.9%。注射剂的比例再次出现上升，与2013年相比升高了2.2个百分点，口服制剂比例降低2.1个百分点。药品不良反应报告按照药品类别统计抗感染药监测情况

2014年抗感染药物严重不良反应/事件报告中，抗生素病例报告占66.0%，合成抗菌药病例报告占14.7%，与2013年抗感染药物报告的构成情况无明显差异。2014年抗感染药物严重报告中排名前五位的类别是：

头孢菌素类（33.8%）、青霉素类（11.6%）、喹诺酮类（11.4%）、

抗结核病药（9.9%）、β-内酰胺酶抑制药（6.9%），与2013年一致。严重报告数量排名前十位的品种为：

左氧氟沙星、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦、青霉素G、头孢呋辛、

头孢噻肟、

阿奇霉素、克林霉素、阿莫西林克拉维酸、利福平。抗感染药监测情况中药注射剂监测情况2014年全国共收到中药注射剂报告12.7万例次，其中严重报告占6.7%。与2013年相比，报告数量增长5.3%，高于总体报告增长率；严重报告数量增长26.0%，与总体严重报告增长情况基本一致。2014年中药注射剂严重ADR/事件报告前十位药品为：

清开灵注射剂，参麦注射剂，双黄连注射剂，舒血宁注射剂

血栓通注射剂，丹参注射剂，香丹注射剂，生脉注射剂

痰热清注射剂，血塞通注射剂

中药注射剂监测情况基本药物监测情况

共收到国家基本药物的不良反应/事件报告52.0万例，其中严重报告2.9万例，占5.6%。化学药品和生物制品排名前五位的均为抗微生物药，分别是:

左氧氟沙星头孢曲松头孢呋辛头孢他啶青霉素

中成药注射剂排名前五位的品种分别是：

清开灵注射液参麦注射液血塞通注射液

血栓通注射剂丹参注射液；

中成药口服制剂排名前五位的品种分别是：

双黄连合剂（口服液、颗粒、胶囊、片）、鼻炎康片、复方丹参片（颗粒、胶囊、滴丸）、活血止痛散（胶囊）、清开灵颗粒（胶囊、片）

基本药物监测情况

共收到国家基本药物的不良反应/事件国内外药品安全警戒制度及管理体系构建课件

我国现行的药品不良反应监测法律体系

法律法规规章包括三个层次我国现行的药品不良反应监测法律体系1.法律层次1984年，我国第一部《中华人民共和国药品管理法》第48条规定“药品生产企业、药品经营企业和医疗单位，应当经常考察本单位所生产、经营、使用的药品的质量、疗效和不良反应。医疗单位发现药品中毒事故，必须及时向当地卫生行政部门报告。”1.法律层次1984年，我国第一部《中华人民共1.法律层次

2001年《药品管理法》第71条规定，我国实行药品不良反应报告制度，并且明确和细化了药品生产企业、经营企业以及使用单位在不良反应报告中的责任和义务，规定了监督管理部门处理药品不良反应事件时的职责和权限。第38条规定及第42条规定，禁止进口疗效不确定、不良反应大或者其他危害人体健康的药品，对于已经批准生产或进口的药品应撤销批准文号或进口药品注册证书。发现可能与用药有关的严重不良反应必须及时向当地省级药监部门和卫生部门报告对已确认的严重ADR，国家或省级药监部门可采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并在5日内组织鉴定，结论作出之日起15日内依法进行行政处理1.法律层次2001年《药品管理法》第2.法规层次

《药品管理法实施条例》是对《药品管理法》原则性规定的细化。其中第41条针对上市药品再评价的不同结果明确了相应的处理措施。（国务院药监部门对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据药品再评价结果，可采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施；对不良反应大或其他原因危害人体健康的药品应撤销该药品批准证明文件）2.法规层次《药品管理法实施条例》是对《药3.规章层次

在药品的研制、生产、流通及使用等各个环节，国家药品监督管理部门针对不良反应监测制定了相应的规章制度。（1）《药物临床试验质量管理规范》中分别要求研究者、申办者、监查员在临床试验过程中对严重不良事件进行记录、研究和报告,在总结报告中应有临床不良事件的统计分析,对严重不良事件应详细描述。（2）《药品注册管理办法》43条、44条、67条、68条分别对申请人及生产企业对药品在临床试验阶段、新药监测阶段、生产、经营、使用阶段出现不良反应时应采取的措施进行了规定。并加大了对于不良反应大、严重危害公众健康药品的处罚措施。3.规章层次在药品的研制、生产、流通及（3）《药品生产质量管理规范》第25条规定，质量受权人的主要职责包括参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；第269条、270条规定，应当建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立专门机构并配备专职人员负责管理；应当主动收集药品不良反应，并作详细记录、评价、调查和处理，及时采取措施控制可能存在的风险。（3）《药品生产质量管理规范》第25条规定，质量受权人的主要（4）《药品经营质量管理规范》规定了药品批发企业、零售连锁企业及零售药店的不良反应监测职责。（5）《药品说明书和标签管理规定》第14条，药品说明书应充分包含药品不良反应信息，详细注明药品不良反应。生产企业未将不良反应在说明书中充分说明的，由此引起的不良后果由该生产企业承担。（4）《药品经营质量管理规范》规定了药品批发企业、零售连锁企（6）《药品召回管理办法》第12条，药品安全隐患调查的内容包括已发生药品不良事件的种类、范围及原因。第35条，企业未建立药品不良反应监测系统的应予以警告并责令限期整改；逾期未改的将处以罚款。（7）《医疗机构药事管理暂行规定》第17、18条规定，临床药师要协助临床医师做好新药上市后临床观察，收集、整理、分析、反馈药物安全信息；医务人员如发现可能与用药有关的严重不良反应,在做好观察与记录的同时,应及时报告本机构药学部门和医疗管理部门,并按规定上报药品监督部门和卫生行政部门。（6）《药品召回管理办法》第12条，药品安全隐患调查的内容包（8）《药品不良反应报告和监测管理办法》规范了我国药品不良反应的报告制度，进一步明确了生产企业自查、自报药品不良反应的责任，同时进一步完善药品不良反应监测机构和监测水平，是全面实施药品不良反应监测的专门性规章。（8）《药品不良反应报告和监测管理办法》规范了我国药品不良反国家药品安全“十二五”规划（四）提升药品安全监测预警水平加强基层药品不良反应监测，健全重点监测与日常监测相结合的监测机制，强化对药品不良反应和医疗器械不良事件的评价与预警。完善药品安全新闻发布制度，及时发布药品安全预警信息。

国家药品安全“十二五”规划（四）提升药

建议在法律层面

建议在《药品管理法》中增加药物警戒制度，以法律的形式规定我国实行药物警戒制度，以此明确药物警戒的法律地位与强制性。

在《办法》中扩展ADR监测的范围，即将不合理用药、药物相互作用、药品质量问题等药品相关的安全性问题纳入到监测范围中，并对不按规定进行ADR监测的主体加大惩罚力度，进一步明确医务工作人员的ADR报告职责，提高其对ADR报告工作的认识，将此项工作纳入工作考核制度内，以提高其工作的积极性。建

建立药品上市后安全性监测的法律法规，如制定《药品上市后安全性监测管理办法》类似的规范性文件，规定药品上市后安全性监测的性质、目的，各个主体的主要职责，安全性监测的形式、内容、法律责任等，为药品上市后安全性监测与再评价工作提供法律依据，保证监测部门有法可依。建立药品上市后安全性监测的法律法规，如

建立ADR救济制度。建立保护ADR受害者的相关法律法规，从法律层面上让受ADR侵害的患者得到救助，同时确保相关的执法部门有法可依。可以建立政府救济的模式，以企业出资筹集公益基金为主，商业保险为辅完成对于受害者的救济。

建立ADR救济制度。建立保护ADR受害者报告主体（医疗机构）

现阶段我国大多数的三级医院设有较为完善的不良反应监测机构，能够对多数的用药群体有较为直观的追踪或记录，因此它是发现和监测ADR的主要场所，进而能够及时将ADR情况进行有效报告。虽然我国目前ADR报告大部分（82.2%）来源于医疗机构，但是还是存在着漏报、瞒报的现象报告主体（医疗机构）现阶段我国大多数的三建议

应当明确医疗机构监测机构的工作职责，加强对医务工作人员的教育与培训；

医疗机构的ADR监测机构应统一其隶属部门，并配备有相关专业的工作人员，履行相应的监测或报告职责，医师、药师和护士应当相互配合协助完成ADR报告工作；

医疗机构的监测机构需要有相应的部门制度来确保监测工作的有效运行，应当制订有医院药品不良反应监测工作的标准工作流程、绩效考核制度（含奖惩制度）等。

此外，医疗机构还应配备有监测所需的如计算机、打印机、传真机、电话、网络数据库等的软硬件资源，并有年度监测工作的经费预算。建专家评估委员会

由临床各科室专家、临床药理学家、流行病学家、各监测中心主要负责人以及卫生部门相关人员等组成。包括国家级专家评估委员会与省级专家评估委员会两个级别，前者主要是对于国家ADR监测中心收集到的死亡病例报告进行逐一评价，后者主要对辖区内的新的、严重的ADR进行关联性分析评价。委员会需要每两个月对期间收集到的ADR报告进行评价。专家评估委员会

由临床各科室专家、临床技术分析评价中心

随着我国ADR监测体系的不断完善，ADR报告的数量越来越多，我国已进入ADR大数据阶段，该中心依托于医学高校或相关科研机构，主要是讨论并确定关于药品与可疑ADR/ADE相关性的方法学，并应用不同的数据处理或挖掘方法，对大量集中的数据进行分析，系统性的对数据进行回顾性评价，以发现危险信号，为ADR监测中心提供技术参考，进而有效地控制潜在的药品风险技术分析评价中心随着我国ADR监测体系FDA不良反应报告数量1990年83310；1991年83517；1992年117718；1993年136836；1994年148597；1995年154558；1996年189073；1997年228611；1998年232470；1999年258125；2000年245650；2001年286755。FDA不良反应报告数量1990年83310；美国FDA数据美国FDA数据来自美国的报告患者反应程度ADR发生率(%)住院患者中发生ADR者严重

3.1致死

0.19因ADR住院患者严重3.6致死

0.13总计严重6.7致死0.32资料来源于1966~1996年30年39份前瞻性研究的Meta分析