心血管药理学CARDIOVASCULARHARMACOL

抗高血压药

牡丹江医学院药理付惠

第23章抗高血压药antihypertensiveagents成人正常血压140mmHg（18.6Kpa）/90mmHg（12.0Kpa）原发性高血压机制尚未阐明，继发性高血压是某些疾病的一种表现。主要用于治疗原发性高血压和继发性高血压。1.原发性高血压病因学说1）神经学说2）肾素学说2.根据舒张压高度和脑、心、肾等重要器官损害的程度,可分为1、2、3期或轻、中、重型高血压病。3.应用降压药意义降低血压缓解症状，使高血压并发症↓，延长寿命，提高生活质量。23.1

抗高血压药的分类四大类:1.交感神经阻滞药1)中枢性抗高血压药可乐定等。2)神经节阻断药。3)抗去甲肾上腺素能神经末梢药利血平、胍乙啶。4)肾上腺素受体阻断药：(1)β受体阻断药普萘洛尔等。(2)α受体阻断药哌唑嗪等。(3)α和β受体阻断药拉贝洛尔。2.血管舒张药1)直接舒张血管药肼屈嗪，硝普钠。2)钙通道阻断药硝苯地平等。3)钾通道开放药米诺地尔等。3.影响血管紧张素Ⅱ形成和作用药1)血管紧张素转化酶抑制药卡托普利等。2)血管紧张素Ⅱ受体阻断药氯沙坦、纈沙坦等。

4.利尿药氢氯噻嗪、吲达帕胺等。23.2交感神经阻滞药

1.中枢性抗高血压药中枢神经系统抑制性神经元：α2受体，兴奋→外周交感神经活性↓兴奋性神经元：β受体，兴奋→外周交感神经活性↑可乐定clonidine

[药理作用及作用机制]

1）扩小A，心收缩力↓，心输出量↓，肾小球血流量和肾小球滤过率不变；2）抑制胃酸分泌和胃肠蠕动；3）对中枢神经系统有镇静作用。

降压机制：激动中枢的2、I1咪唑啉受体→中枢抑制神经元兴奋→外周交感活性↓。①选择性激动延脑孤束核次一级神经元突触后膜的α2受体；②激动延脑腹外侧核吻侧段的I1咪唑啉受体（I1-imidazolinereceptor）；③激动中脑阿片受体。与其降压和治疗阿片类药物的戒断症状有关。

[应用]适于中度高血压，尤高血压兼溃疡病者；肾性高血压或伴有肾功不良的高血压患者；吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒。[不良反应]久用引起水钠潴留；镇静、嗜睡、便秘、腮腺痛、勃起障碍；突然停药可出现交感神经功能亢进症状。甲基多巴methyldopa〔作用与作用机制〕降压作用与可乐定相似，外周血管阻力↓，尤以降低肾血管阻力明显，不减少肾血流量和肾小球滤过率，故特别适用于肾功能不良的高血压患者。降压时伴有心率减慢，心输出量减少；长期应用可逆转左室肥厚。甲基多巴为前体药物，在脑内转化为α-甲基去甲肾上腺素后激动中枢突触后膜α2受体而降压。。〔应用〕治疗中度高高血压，肾肾性高血压压或伴有肾肾功不良的的高血压患患者。常与与噻嗪类利利尿药合用用，也可与与其他降压压药合用治治疗重度高高血压。〔不良反应应〕常见嗜睡、、眩晕、口口干、头痛痛、腹胀、、便秘等。。长期大量量应用，20%病病人出现现抗球蛋白白阳性反应应；极少数数出现狼疮疮样综合征征，肝损害害，立即停停药。莫索尼定（moxomidine）第二代中枢枢性降压药药。降压时时对心率及及心输出量无无影响，无无明显的中中枢镇静作作用；可逆转左室室肥厚。选择性激动动RVLM的I1-咪唑啉受受体，使外周交感感活性↓而降压。激动I1-咪唑啉受体＞α2受体，故在降压时时无心率减减慢和中枢镇静表表现。用于于轻、中型型高血压。。2.神经节阻断断药美加明（mecamylamin）咪噻吩（trimethaphan））只偶尔用于于高血压急急症、恶性性高血压、、

高血血压脑病、、急性心衰衰和高血压压危象的治治疗。。3.抗去甲肾上上腺素能神神经末梢药药利血平（reserpine）〔药理作用用〕较弱。特点点：显效缓缓慢，作用用温和、持久久，停药后仍持持效3～4周。降压时伴有心率减减慢，心输输出量减少少，肾素分分泌减少，水钠潴潴留。尚有中枢抑制制作用。降压机制：利血平与神神经末梢囊囊泡膜上的胺泵结合合，使囊泡泡功能丧失失，最终导导致囊泡内递质耗耗竭，使交交感神经传传导受阻。。〔应用〕基本不单用用，为复方方成分之一一。胍乙啶（guanethidine））〔药理作用用〕作用强而持持久。舒张张阻力血管和容量血血管，回心心血量和心心输出量减减少，肾、脑血流流量减少。。长期应用用可引起水水钠潴留。不易通通过血脑屏屏障，无中中枢抑制作作用。〔应用〕中、重型高高血压，其其他降压药药无效的严重重高血压者者。〔不良反应应〕主要有体位位性低血压压，禁用于伴有严严重动脉硬硬化、心、、脑、肾循循环不良等症。机制：目前认为为，胍乙啶啶代替NA贮存于囊泡，使正正常递质耗耗竭，并代代替NA被被释放。4.肾上腺素受受体阻断药药1)β受体体阻断药降压机制：：①阻断心脏脏β受体→减少心输出出量；②阻断肾小小球旁器ββ1受体→抑制肾素分分泌；③阻断突触触前膜的ββ2受体→抑制其正反反馈作用，NA释放↓；；④阻断中枢枢β受体→外周交感活活性↓⑤改变压力力感受器的的敏感性；；⑥增加前列列环素的合合成。普萘洛尔（propranolol））又称心得安安，非选择性ββ受体阻断断药。血药浓度个个体差异大。适用于于伴有心绞绞痛、脑血血管病变的的高BP。。美托洛尔（metoprolol）选择性β1受体阻断药,因首首过效效应生生物利利用度度仅为为40%，，用于于治疗高血血压和和心绞绞痛。。阿替洛洛尔（atenolol）选择性性β1受体阻阻断药,血血浆浓浓度的的个体体差异异较小小。。2.αα1受体阻阻断药药哌唑嗪嗪（prazosin）〔药理作作用及及作用用机制制〕◆选择性性阻断断血管管平滑滑肌突突触后后膜αα1受体，，◆阻断突突触前前膜αα2受体的的作用用弱，，故降降压时心率率加快快不明明显，，◆不增高高血浆浆肾素素活性性，不不影响响肾血血流量量和肾小小球滤滤过率率；◆长期应应用能能改善善脂质质代谢谢；◆松弛膀膀胱及及尿道道平滑滑肌，，可减减轻前前列腺增生生患者者排尿尿困难难的症症状。。[应用用]轻中度度高血血压。。适于于有前前列腺腺肥大大的老老年患患者。。[不良良反应应]◆常有鼻鼻塞、、口干干、嗜嗜睡、、头痛痛、腹腹泻等等。◆部分患患者出出现““首剂剂效应应”。。特拉唑唑嗪（terazosin）药理作作用与哌唑唑嗪相相似。。可单单用或或与其其他降压压药合合用，，单用用尚适适用于于良性性前列列腺肥肥大者。。不良反反应有头昏昏、头头痛、、心悸悸、无无力、、鼻塞、、恶心心、肢肢端浮浮肿等等，““首剂剂效应应”较较少见。严严重肾肾功能能不全全、孕孕妇、、哺乳乳期妇妇女禁禁用。乌拉地地尔（urapidil）选择性性阻断断α1受体，，也激激动中中枢的的5-HT1A受体，，降低低延髓髓心血血管调调节中中枢的的交感反馈馈调节节，而而使外外周阻阻力降降低，，血压压下降降。适用于于各期期高血血压，，子痫痫、高高血压压危象象，也也适用于于后负负荷增增高的的急性性左心心衰竭竭。拉贝洛洛尔（（labetalol））竞争性性阻断断α1和β受受体。降压作作用温温和，适适用于于治疗疗各型型高血血压。。23.3血血管管舒张张药一、直直接舒舒张血血管药药直接松松弛血血管平平滑肌肌，降降低外外周阻阻力；；不抑制制交感感神经经活性性，不不引起起直立立性低低BP；激活交交感神神经，，心输输出量量↑、、心率率↑、、心肌肌耗氧氧↑，，冠心心病易易引发发心绞绞痛；；反射性性增加加醛固固酮分分泌→水钠钠潴留留；可增加加高血血压患患者的的心肌肌肥厚厚程度度。合用利利尿药药及ββ受体体阻断断药加加以纠纠正肼屈嗪嗪hydralazine直接扩扩张小小动脉脉，降压压机制制可能能是通通过血血管内内皮细细胞释释放NO，，也能能使血血管平平滑肌肌细胞胞膜超超极化化而干干扰Ca2+内流，，使血血管平平滑肌肌松弛弛。适于中中、高高度高高血压压，很很少单单用不良反反应：严重重时为为心肌肌缺血血、心心衰，，长期期用有有水钠钠潴留留，高高剂量量可引引起全全身性性红斑斑狼疮疮样综综合硝普钠钠亚硝基基铁氰氰化钠钠，水水溶液液遇光光不稳稳定，，故需需临用用前新新鲜配配置，，避光光。扩扩张小小A、V，减轻轻心脏脏前后后负荷荷，有有利心心衰恢恢复。。用于于高血血压危危象，，急慢慢性心心功不不全。。长期用用可致致氰化化物中中毒，，甲状状腺功功能↓↓。作用机机制：：作用用于血血管内内皮细细胞，，释放放NO二、钙钙通道道阻滞滞药重要的的一类类抗高高血压压药[作用用特点点]阻滞Ca2+通道→→[Ca2+]i↓→小A松弛→→外周周阻力力↓→Bp↓，对多多数外周阻力↓→反射性交感神经活性↑→心率↑（维拉帕米不明显）。增强的交感神经活性对心脏的兴奋作用可克服钙拮抗剂减弱心肌收缩力的影响。3.降压时时不降降低心心、脑脑、肾肾等器器官的的血流流量；肾有糖尿病患者及实质性肾病者有利；

4.扩张冠状动脉，降低冠脉阻力，增加心脏血流量。亲脂性较高的尼莫地平、尼卡地平和氟桂嗪类可改善脑循环，对痉挛血管的扩张作用尤其明显；

5.抑制血小板聚集、增加红细胞变形能力和降低血粘滞度，改善组织血流；6.用药第第一周可可出现利利尿作用用，有些些二氢吡啶类药药物有持持续的排排钠利尿尿作用，，一般不不引起水钠钠潴留。。7.长期应应用可逆逆转或改改善高血血压所致致的左心室肌肥肥厚和血加血管顺应性。

8.对缺血心肌有保护作用，有抗动脉粥样硬化作用，故有利于高血压患者的预后。第一代：硝苯地地平、维维拉帕米米、地尔尔硫卓；；硝苯地平平（nifedipine）生物利用用度较高高，t1/2约3～4小时。。适用于于治疗轻轻、中度度高血压，与利利尿药、、β受体体阻断药药合用能能增强降降压效果。。不良反反应主要要由扩张张血管引引起，见有眩晕、头痛、反射性心率加快、面部潮红、踝部水肿、皮疹等。第二代：多为二氢吡啶类，如尼群地平、尼索地平、氨氯地平、尼莫地平等。第二代优优点：①对血管平平滑肌的的选择性性更强。。②突出作用用于某些些部位的的血管，，对冠状状动脉的选择择性更高高，尼莫莫地平、、伊拉地地平主要要选择性地地舒张脑脑血管。。③长效制剂剂，显效效缓慢，，可避免免快速降降压所引起的的交感神神经活性性增强的的不良反反应。④抗动脉粥粥样硬化化的作用用更强。。尼群地平平（nitrendipine）对血管平平滑肌选选择性较高高，对心心脏作用用弱，增增加冠脉脉流量，，适于各型高高血压。。尼索地平平（nisoldipine））选择性舒舒张冠状状血管硝苯地平平4～10倍，增加加冠脉侧侧枝循环和冠脉脉流量，，对心率率及心肌肌收缩力力的影响响极小，尤其其适用于于冠心病病合并高高血压者者。氨氯地平平（amlodipine）长效，血血管选择择性高，对心心率、房房室传导导及心肌肌收缩力力均无明明显影响，t1/2≈30～～50h，口服服一次维维持24h。三、钾通通道开放放药（potassiumchannelopeners，K+channelopeners，，KCO）钾通道激激活药(potassiumchannelactivators)一类新型型的血管管扩张药药降压作用用机制尚尚未完全全阐明，，认为促促进血管平滑滑肌细胞胞膜ATP敏敏感性K+通道开放放，K+外流↑→→细胞膜膜超极化化→电压压依赖性性钙通道难以激激活，细细胞外Ca2+内流↓过Na+-Ca2+交换机制促进细胞内Ca2+外流，使细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+增加，最终使细胞内Ca2+浓度降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血压降低。吡那地尔（pinacidil）为强血管扩扩张药，降压作用强强于哌唑嗪嗪，与氢氯氯噻嗪利尿尿药合用时疗效与甲甲基多巴相相似。主要要用于轻、、中度高血压，与利利尿药、ββ受体阻断断药合用可可提高疗效，减轻水水肿和心率率加快副作作用。米诺地尔（（minoxidil）作用强而持持久。能增加肾、、骨骼肌、、胃肠道、、心脏及中中枢的血流量本身无无活性，经经肝转磺酶酶生成活活性代谢产物米诺地地尔N-O才发挥作作用。用于于严重的原原发性或肾性性高血压及及其他降压压药无效时时引起血浆肾素不良反应。二氮嗪（diazoxide）强效、速效降压药。静脉注射用于治疗高血压危象和高血压脑病。有水钠潴留，50%患者有血糖升高，长期应用20%患者出现多毛症，子痫时静脉注射可因松弛子宫平滑肌而影响分娩。不良反应多，常被硝普钠代替。23.4影影响血管管紧张素II形成和作用用药1.血管紧紧张素I转化酶抑制制药（angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI）巯基类：卡托普利；羧基类：依那普利；磷酰基类：：福辛普利为代表。干预RAAS是治疗疗高血压的的重点之一一[药理作用用及其机制制]1.抑制血浆肾肾素血管紧紧张素系统统（renin-angiotensinsystem,RSA）：AngⅡ↓2.抑制局部组组织RSA：局部组织RSA在内内环境稳定时时对血管紧紧张度的调调控起重要要作用。对伴有肾素素水平升高高的高血压压有明显降压作用，，长期应用用可产生抗抗交感神经经作用，增加肾肾、冠脉流流量。3.抑制激肽释释放酶-激肽系系统使缓激肽降降解↓：缓激肽可可激活激肽肽β2受体→激活PLC→IP3细胞内Ca2+释放激活NO合酶→产生NO激活PLA2→PGI24.改善左室肥肥厚和抑制制血管平滑滑肌增生5.消除自由基基6.胆固醇及甘甘油三酯↓↓，高密度度脂蛋白↑↑。[临床应用用]适用于各期期高血压。。各自的优优势：•急性高血压压和伴糖尿尿病者，用用卡托普利利能增加机体对对胰岛素的的敏感性；；•福辛普利、、雷米普利利具有较高高的心脏组组织亲和力，逆逆转左室肥肥厚效果更更好；•伴充血性心心衰治疗中中，卡托普普利，依那那普利及培哚普普利具改善善心重构作作用；•福辛普利、、苯那普利利适用肝肾肾功能不全全和老年型型高血压；；•稳定型心绞绞痛的高血血压，西拉拉普利较较安全。[不良反应应]低血压咳嗽高血钾对胎儿影影响久用可使使血锌↓↓偶见中性性白细胞胞↓、糖糖尿、肝肝毒症、、血管神神经性水水肿、肾肾功能受受损肾动脉狭狭窄者禁禁用2.血管管紧张素素Ⅱ受体体拮抗药药AT1亚型主要位于于血管平平滑肌、、心脏、、肝、肾肾、肺、、脑、肾肾上腺皮皮质，介介导的所所有病理理生理功功能。AT2亚型见于肾上上腺髓质质，介导导的生理理功能尚尚不清，，与血管管扩张和和抗细胞胞增生有有关。对AT1受体的选选择性大大于AT2受体的药药物，不影响缓缓激肽体体内代谢谢，避免免了ACEI的某些不不良反应应咳嗽，，血管神神经性水水肿等。。此外对对组织中中AT1经胃促胰胰酶途径径转变为为AT2氯沙坦losartan强效的选选择性AT1受体可逆逆性阻断断药。〔体内过过程〕部分在体体内转变变的活性性代谢产产物EXP-3174，较较母体强强10～～40倍倍，t1/2长，血浆浆浓度达峰峰时间晚晚，母体体与代谢谢产物的的双重作作用表现出24小时时平稳降降压。〔药理作作用〕♦对AT1受体的选选择性大大于AT2受体1000倍倍。阻断AngⅡ的的效应。。不引起肾肾小球滤滤过率降降低甚至可升升高，表表现出更更好的肾肾脏保护护作用。。♦剂量大时时促进尿尿酸排泄泄。〔应用〕〕1.治疗疗高血压压，改善善左心室室肌肥厚厚；2.治疗疗充血性性心力衰衰竭；3.治疗疗心肌梗梗死；；4.防治治血管成成形术后后再狭窄窄。〔不良反反应〕轻且短暂暂。干咳咳和血管管神经性性水肿极少少，禁用用于妊娠娠患者。。缬沙坦valsartan对AT1受体体的的选选择择性性大大于于AT2受体体20000倍倍，，在人人体体组组织织中中的的受受体体亲亲和和力力要要比比氯氯沙沙坦坦强强5倍。。纈纈沙沙坦坦为为原原药药发发挥挥作作用用，，无需需肝肝脏脏代代谢谢。。降压压作作用用具具有有良良好好的的量量效效依依赖赖关关系系，，明明显显优优于氯氯沙沙坦坦，，剂剂量量增增加加，，治治疗疗时时间间延延长长，，降降压压效果果越越明明显显。。临临床床应应用用及及不不良良反反应应同同氯氯沙沙坦坦。。23.5利利尿尿药药氢氯氯噻噻嗪嗪hydrochlorothiazide，，双氢氢克克尿尿塞塞[药药理理作作用用]温和和持持久久。。可可单单独独应应用用治治疗疗轻轻度度高高血血压压，，常与与其其它它降降压压药药合合用用治治疗疗中中、、重重度度高高血血压压，，并且且可可以以克克服服一一些些降降压压药药引引起起的的水水钠钠潴潴留留的的不良良反反应应。。降压压的的基基本本机机制制是是排排钠钠利利尿尿。。[应应用用]单独独应应用用中中效效类类利利尿尿药药治治轻轻型型高高血血压压，，与与其其他他降降压压药药合合用用治治疗疗中中、、高高度度高高血血压压。。基础础降降压压药药，，与与其其他他降降压压药药合合用用增增加加降降压压效效果果高效效利利尿尿药药排排钠钠作作用用较较强强，，且且不不降降低低肾肾血血流流量量，，但但副副作作用用大大，，仅仅短短期期用用于于高高血血压压危危象象及及伴伴有有慢慢性性肾肾功功能能不不良良的的高高血血压压患患者者。。（（充充血血性性心心衰衰））[作作用用机机制制]体内内钠钠离离子子↓↓是是降降压压的的主主要要原原因因①