B受体阻滞剂用于高血压中国专家共识课件

《β肾上腺素能受体阻滞剂用于高血压治疗的

中国专家共识》

修改和征求意见过程历经3个月，以各种形式（会议、书面、因特网）征求了全国200余名心血管专家的意见，经过6轮修改，对全文共进行了50余处调整。汇报内容《共识产生背景》典型修改意见建议总结新增有关β阻滞剂糖脂代谢内容β阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识(最终版)对β阻滞剂用于降压治疗的质疑NationalInstituteforHealthandClinicalExcellenceDrugtreatmentKeyissuesinupdatingtherecommendationsBeta-blockers:Inhead-to-headtrials,beta-blockerswereusuallylesseffectivethanacomparatordrugatreducingmajorcardiovascularevents,particularlystroke.Beta-blockerswerealsolesseffectivethananACEinhibitororacalciumchannelblockeratreducingtheriskofdiabetes,particularlyinpatientstakingabeta-blockerandathiazide-typediuretic.英国高血压指南循证依据的局限性ShouldßBlockersremainfirstchoiceinthetreatmentofprimaryhypertension?Ameta-analysis剔除MAPHY研究（美托洛尔vs噻嗪利尿剂）因为“是HAPPHY研究的组成部分”剔除退伍军人协作研究（美托洛尔vs噻嗪利尿剂）因为“设计不是最佳”剔除HAPPHY研究（美托、阿替洛尔vs噻嗪利尿剂）因为“半数患者使用阿替洛尔”选择性汇总分析

结论12006年英国高血压指南所依据的是一项简化的汇总分析！NilssonPM,etal.JHumHypertens2006,20:719-721ASCOT试验结果的可能解释之一“Theresultsobservedarenotnecessarilyapplicabletoallß-blockers.Theycouldsimplyindicateparticulardisadvantagesofthespecificdrugused,eg.atenolol”.“ASCOT所观察到的结果不一定适用于所有ß受体阻滞剂，或许只是简单地显示了某种特定药物，即阿替洛尔的特殊性”。DahlofB,etal.Lancet2005,366:895-906英国高血压指南2006：修改依据的试验临床试验比较药物1比较药物2ASCOTJMIC－BPHYLLISVALUE阿替洛尔依那/米哒普利福辛普利氨氯地平氨氯地平硝苯地平缓释片氨氯噻嗪缬沙坦作者Dahiof说，研究结束时仅有14.3%的氨氯地平为基础治疗的患者及8.6%的阿替洛尔为基础上治疗的患者接受了单剂治疗，因此实际是联合治疗间的比较。Devereux说，“我认为这种差异应考虑为不同治疗方法间的比较，而不是药物种类间的比较。”ASCOT试验结果的可能解释之一结论2ASCOT研究并不能说明在高血压的治疗中受体阻滞剂不如CCBAreBeta-BlockersAsGoodAs

OtherTherapies?－AtenololLindholm,Lancet2005Strokeß-blockern/NOtherdrugn/NRR95%CIMyocardialinfarctionß-blockern/NOtherdrugn/NAllCauseMortalityß-blockern/NOtherdrugn/NASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRCOldUKPDSTotaleventsTestforheterogeneity:x2=11.58(p=0.04)ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRCOldUKPDSTotaleventsTestforheterogeneity:x2=5.80(p=0.33)ASCOT-BPLAELSAINVESTLIFEMRCOldUKPDSTotaleventsTestforheterogeneity:x2=3.01(p=0.70)422/961814/1157201/11309309/458856/110217/3581019/28132327/96399/1177176/11267232/460545/108121/400810/28169444/961817/1157441/11309188/458880/110246/3581216/28132390/963918/1177452/11267198/460548/108161/4001167/28169820/961817/1157893/11309431/4588167/110259/3582387/28132738/963913/1177873/11267383/4605134/108175/4002216/281690.50.711.52Favoursß-blockerFavoursOtherdrugRR95%CI0.50.711.52Favoursß-blockerFavoursOtherdrug0.50.711.52Favoursß-blockerFavoursOtherdrug1.29(1.12-1.49)1.58(0.69-3.64)1.14(0.93-1.39)1.34(1.13-1.58)1.22(0.83-1.79)0.90(0.48-1.69)1.26(1.15-1.38)RR95%CIRR95%CIRR95%CIRR95%CI1.14(1.00-1.30)0.96(0.50-1.85)0.97(0.85-1.11)0.95(0.78-1.16)1.63(1.15-2.32)0.84(0.59-1.20)1.05(0.91-1.21)1.11(1.01-1.22)1.33(0.65-2.73)1.02(0.93-1.11)1.13(0.99-1.29)1.22(0.99-1.51)0.88(0.64-1.20)1.08(1.02-1.14)AreBeta-BlockersAsGoodAsOtherTherapies?－non-atenololLindholm,Lancet2005Strokeß-blockern/NOtherdrugn/NYurenevMRCTotaleventsTestforheterogeneity:x2=6.09(p=0.01)YurenevMRCTotaleventsTestforheterogeneity:x2=0.39(p=0.53)BerglundYurenevMRCTotaleventsTestforheterogeneity:x2=3.32(p=0.20)ß-blockern/NOtherdrugn/Nß-blockern/NOtherdrugn/NMortalityofallcausesMortalityinfarction5/531/150120/4403126/46064/537/154128/4297139/45047/150103/4403110/45536/154119/4297125/44516/15042/440348/455311/15418/429729/4451RR95%CIRR95%CIRR95%CIRR95%CIRR95%CIRR95%CI0.56(0.21-1.48)2.28(1.31-3.95)1.20(0.30-4.71)1.20(0.41-3.48)0.84(0.65-1.10)0.86(0.67-1.11)1.25(0.36-4.40)0.15(0.02-1.18)0.91(0.72-1.17)0.89(0.70-1.12)0.50.711.52Favoursß-blockerFavoursOtherdrug0.50.711.52Favoursß-blockerFavoursOtherdrug0.50.711.52Favoursß-blockerFavoursOtherdrug药物“类别效应”之两种观点疑罪从无Innocentuntilprovenguilty有罪推定Guiltyuntilproveninnocentvs“在没有相反证据的前提下，就认为同类药物差不多”“在没有获得确切的等效证据前，只使用经过随机对照临床验证明确有效的药物”AntmanEM,etal.Circulation2003;108:2604-2607清晰定义的生物学目标或通道药物内多数药物显示出可比的疗效（每个药物有多个随机对照临床试验）没有明确的证据表明其中一员不具有与同类药物中其他药物可比的临床优势定义一种药物的“类别效应”的最少必要标准AntmanEM,etal.Circulation2003;108:2604-2607β阻滞剂仍然能作为

降压治疗的用药吗？从高血压的发病机制分析血压=心排血量x周围血管阻力高血压=心排血量增加和/或周围血管阻力增加前负荷体液容量肾：钠潴留外源性钠摄入遗传因素心肌收缩力心率血管收缩交感神经系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统KaplanNM.CurrOpinNephrolHypertens1994高血压的形成机制交感神经活化的不利影响心肌细胞功能障碍和死亡

引发心肌缺血引发心律失常加快心率Framingham：心率与死亡率GillmanMW,etal.AmHeartJ1993;125:1148-1154

-受体阻滞剂治疗高血压的合理性安全、有效、经济符合血压升高的机制单用或与其他作用机制的抗高血压药物合用尤其适用于伴劳力性心绞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和心力衰竭的患者临床试验和临床使用证实其有效性和安全性1997年美国JNC-VI(ArchInternMed1997,157:2413-2446)1999年WHO/ISH(JHypertens1999,17:151-183)1999年中国高血压防治指南（中国医药导刊2000，2：3-25）从循证医学角度分析STOP-2:ResultsPatientsatrisk:CaAACEibb/d1510500123456Timesincerandomisation(years)Patientswith

primaryendpoint(%)bb/dACEiCaA219622052213215621592163209421042118202920422057195019581979142214051426137613521368HanssonLetal,Lancet1999一级预防-

MAPHY利尿剂美托洛尔p=0.028随访时间，年5100累计死亡数90500累计死亡数504002070302010总死亡率心血管猝死利尿剂美托洛尔p=0.017随访时间，年5100OlssonGetalAmJHypertens1991WikstrandJetalJAMA1988危险性降低22%危险性降低30%一级预防–

MAPHY

致死性＋非致死性事件(至首次事件发生时间)冠脉事件累计事件数1604002060100801201405100卒中事件危险性降低24%利尿剂美托洛尔p=0.0010利尿剂美托洛尔随访时间，年Wikstrandetal,Hypertension1991;17;579-88

BPLTTC第二轮分析发表于Lancet2003;362:1527-3529项试验，162,341例受试者17,000起主要心血管事件

0.51.02.00.97(0.92,1.03)1.04(1.00,1.09)1.02(0.98,1.07)2/01/01/1主要心血管事件

比较不同的积极和对照治疗危险比(95%CI)有利于前者有利于后者相对危险血压差异(mmHg)ACEI相比D/BBCA相比D/BBACEI相比CA心血管死亡

比较不同的积极治疗

0.51.02.01.03(0.94,1.13)1.05(0.97,1.13)1.03(0.95,1.11)2/01/01/1危险比(95%CI)有利于前者有利于后者相对危险血压差异(mmHg)ACEI相比D/BBCA相比D/BBACEI相比CA总死亡率

比较不同的积极治疗

0.51.02.01.04(0.98,1.10)0.99(0.95,1.04)1.00(0.95,1.05)2/01/01/1危险比(95%CI)有利于前者有利于后者相对危险血压差异(mmHg)ACEI相比D/BBCA相比D/BBACEI相比CAβ阻滞剂的受益人群

♦

冠心病

▪心绞痛▪ACS▪心肌梗死

▪CAD二级预防♦糖尿病

♦慢性稳定性收缩性心力衰竭

♦室上性和室性心律失常（快速性）-阻滞剂降压的最佳人群（1）

强适应症（ClassI）▪高血压伴心率增快者▪社会心理应激者▪焦虑等精神压力增加者▪围术期高血压▪青少年和妊娠妇女（BP170/110mmHg）▪主动脉夹层▪肥厚性心肌病▪二尖瓣脱垂▪

高循环动力状态（甲亢、高原）▪

原发性震颤▪

偏头痛：缓解率高达60-80%

-阻滞剂降压的最佳人群（2）60岁以下的高血压患者NadiaKhan,etal.CMAJ2006;174(12):1737-42β阻滞剂用于60岁以下高血压患者与安慰剂比较NadiaKhan,etal.CMAJ2006;174(12):1737-42β阻滞剂用于60岁以下高血压患者与其它降压药比较心肌梗死b-阻滞剂降低MI后的危险性24个RCT’s的荟萃分析

(n=23,000)

安慰剂

b阻滞剂

RR死亡

10.0% 7.9% 0.77

(0.10-0.85)猝死

5.2% 3.6% 0.70

(0.60-0.80)再次MI 7.5% 5.7% 0.74

(0.68-0.83)Yusuf1995心力衰竭β受体阻滞剂治疗心衰的研究Packeretal.NEJM1996;CIBISIIInvest.Lancet1999;MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999BESTInvestigators.Lancet1999;Packeretal.NEJM2001CIBISIIMERIT-HFCOPERNICUSBESTCAPRICORNTrialnHazardRatio(95%Cl)2.6473.9912.2892.7081.2590.66(0.54-0.81)0.66(0.53-0.81)0.65(0.52-0.81)0.90(0.78-1.02)0.77(0.60-0.98)Mild-moderate-SevereCHFSevereCHFPost-MlCHF00.20.40.60.81

糖尿病-阻滞剂长期治疗对死亡率的影响

糖尿病患者vs非糖尿病患者研究例数药物非糖尿病患者糖尿病患者安慰剂-阻滞剂安慰剂-阻滞剂Gunderson1884噻吗洛尔138(15.5)92(10.3)14(30.5)6(11.3)BHAT3837普萘洛尔155(9.2)116(6.9)33(14.4)22(9.3)Kjekshus1670普萘洛尔103(12.8)42(6.5)33(23.4)13(10.2)合计7391*396(11.7)250(7.8)80(19.2)41(9.9)-阻滞剂降低死亡率33%48%*非糖尿病患者6559例，糖尿病患者832例β受体阻滞剂保护伴高血压的2型糖尿病患者β受体阻滞剂/非糖尿病β受体阻滞剂/糖尿病无β受体阻滞剂/非糖尿病无β受体阻滞剂/糖尿病生存率%时间（天数）10090800060120180240300360KjekshusJEurHeartJ1990;11:43SawickiPTJIntMed2001;250:11β受体阻滞剂治疗缺血性心脏病合并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）哥德堡美托洛尔试验 36

58MIAMI研究 12

50ISIS研究 15

22Malmbergetal.

29

69急性心肌梗死使用β受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）Gundersen

etal.

34

63Kjekshus

etal.

49

56BHAT研究 25

35猝死SCD-HeFT:MortalitybyITTAmiodaroneICDTherapyPlacebo0.0070.62,0.960.77ICDTherapyvs.Placebo0.5290.86,1.301.06Amiodaronevs.PlaceboP-Value97.5%CIHRBardyetal.NEJM352(2005):225CAST研究：Beta阻滞剂显著降低病死率CAST=CardiacArrhythmiaSuppressionTrial.Beta受体阻滞剂莫雷西嗪钙拮抗剂英卡胺/氟卡胺所有原因死亡心律失常死亡或心脏骤停相对危险性相对危险性MortalityMortalityMortalityMortality0.25 0.5 1 2 40.25 0.5 1 2 4KennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680猝死ESC2004-阻滞剂专家共识疾病指征类别证据水平AMI一级预防 I AAMI后 一级预防 IA心衰一级、二级预防IA扩张性心肌病一级、二级预防

IA长QT综合征一级预防IB权威对β阻滞剂的态度2003ESH/ESC高血压治疗指南抗高血压治疗的效益主要来自血压降低本身特定药物类别的某些作用或在某些患者人群中的效益可能会有所不同主要降压药物类别，即利尿剂、ß－阻滞剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂和ARB，都适用于抗高血压治疗的开始和维持GuldelinesCommlttee,JHypertens2003,21(6):1011-10532006:ß-阻滞剂用于高血压治疗新动向五类主要降压药，即利尿剂、ß－阻滞剂、ACEI、ARB、钙拮抗剂，都可以作用降压治疗的起始用药物维持用药。中国高血压防治指南（2005年修订版）AHA/ACCSecondPreventionguidelines2006冠心病或其他血管疾病患者，降压药物首选ß-阻滞剂和/或ACE抑制剂；需要时加用其他药物如利尿剂使降压达标。I(A)

2006英国高血压指南阿替洛尔在高血压治疗中仍是一个明智的选择吗？BoCarlberg,OlaSamuelsson,LarsHjalmarLindholmLancet2004因此，基于荟萃分析的结果和阿替洛尔对其他心血管病症的作用，我们认为阿替洛尔不再合适作为抗高血压一线药物和高血压终点试验的参照药物。2006年3月国际高血压防治讨论会共识心肌梗死后、心绞痛及心力衰竭的高血压患者必须使用β阻滞剂对新发高血压患者，避免使用阿替洛尔，但可以改用卡维地洛、比索洛尔和美托洛尔无合并症的高血压患者，β阻滞剂可以不作为首选药物ACC.07有关高血压方面的争议应该依据动脉僵硬度的测定结果来进行抗高血压治疗：还没有充分的证据作出这样的断言。然而，需要增加这方面的数据。β阻滞剂是否作为高血压的一线治疗：近期英国的指南采取积极的立场。总而言之，现在医学界持有的观点是，这一断言过于草率高血压前期的患者应该采用药物治疗：医学界的总体观点是，应该首先应用非药物疗法。如果伴有其他的危险因素，且血压没有降低至危险水平以下，则应该开始治疗。汇报内容《共识产生背景》典型修改意见建议总结新增有关β阻滞剂糖脂代谢内容β阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识(最终版)采纳意见1原稿修改稿β受体阻滞剂β肾上腺素能受体阻滞剂(β阻滞剂)采纳意见2原稿修改稿国内、外的高血压治疗指南均将β受体阻滞剂作为治疗高血压的第一线降血压药物国内、外的高血压治疗指南均将β阻滞剂推荐作为治疗高血压的有效药物采纳意见3原稿修改稿水溶性的阿替洛尔阿替洛尔采纳意见4原稿修改稿除阿替洛尔以外的β阻滞剂仍可作为新发或年轻的高血压患者药物治疗的选择，尤其适用于合并心肌梗死后、心绞痛及心力衰竭的患者。除阿替洛尔以外的β阻滞剂仍可作为新发或年轻的高血压患者药物治疗的选择，尤其适用于合并心肌梗死后、心绞痛、快速心律失常（如心房颤动）及心力衰竭的患者。汇报内容《共识产生背景》典型修改意见建议总结新增有关β阻滞剂糖脂代谢内容β阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识(最终版)β阻滞剂引起糖、脂代谢紊乱的机制β阻滞剂引起糖、脂代谢紊乱的确切机制并未被完全阐明[24]。既往研究显示，α受体兴奋抑制胰岛素分泌，而β2受体兴奋可以促进胰岛素的分泌；儿茶酚胺可以促进糖原异生并抑制糖原分解；α受体阻断和β2受体兴奋均可以引起骨骼肌的血管扩张，改善肌肉组织对葡萄糖的摄取，从而提高组织对胰岛素的敏感性。β阻滞剂引起糖、脂代谢紊乱的机制因此，β阻滞剂通过阻断β2受体从而抑制胰岛素分泌、促进胰高血糖素的释放、促进糖原分解并减少肌肉组织对葡萄糖的摄取，从而干扰糖、脂代谢的过程，升高血糖、胆固醇和甘油三酯；α阻滞剂通过增加胰岛素的分泌、改善肌肉组织对葡萄糖的利用，对糖、脂代谢具有潜在的有利作用。从理论上讲，β阻滞剂对β1受体的选择性越高，其对糖、脂代谢的影响越小，但随着用药剂量的增大，选择性β阻滞剂仍然存在剂量依赖性的β2受体阻断作用。汇报内容《共识产生背景》典型修改意见建议总结新增有关β阻滞剂糖脂代谢内容β阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识(最终版)β阻滞剂用于高血压治疗的中国专家共识

（2007年版）阻滞剂仍然是临床上治疗高血压的有效、安全的药物，是临床上常用的降血压药物之一。但鉴于阿替洛尔在临床试验中所暴露的问题，不推荐将其作为降血压治疗的首选用药。目前正在使用β阻滞剂进行治疗的患者，如血压稳定控制，应当继续使用，不宜换药。β阻滞剂对合并以下情况的患者具有不可替代的地位，应当首选：快速性的心律失常（如心房颤动）、冠心病（稳定/不稳定性心绞痛、心肌梗死后）、心力衰竭合并高血压患者；交感神经活性增高患者(高血压发病早期伴心率增快者、社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者、围手术期高血压、高循环动力状态如甲亢、高原生活者等)和妊娠高血压；禁忌使用或不能耐受ACEI或ARB的年轻高血压患者。6.2Pharmacologicaltherapy(Boxes10and11)

6.2.1ChoiceofantihypertensivedrugsFivemajorclassesofantihypertensiveagents–thiazidediuretics,calciumantagonists,ACEinhib