李群辉抗病毒治疗的常见问题(20151227)课件

抗病毒治疗的常见问题首都医科大学附属北京佑安医院李群辉2015.12.27抗病毒治疗的常见问题首都医科大学附属北京佑安医院1行动起来，向“零”艾滋迈进！

------合力抗艾，共担责任，共享未来！2022年12月14日2行动起来，向“零”艾滋迈进！

2常见问题怎么看随诊复查化验单怎么知道治疗是有效的怎么知道是否有耐药性出现不良反应怎么办目前的流行情况怎样抗病毒治疗的新进展..............................常见问题怎么看随诊复查化验单3一、流行和防控情况44一、流行和防控情况442022/12/1452022/12/12552005年以后全球活着的HIV感染者数量及HIV相关死亡662005年以后全球活着的HIV感染者数量及HIV相关死7778889中国CDC（2015.12.1）9中国CDC（2015.12.1）9二、抗病毒治疗药物的发展10二、抗病毒治疗药物的发展101011

抗病毒药的作用位点

11抗病毒药的作用位点1102:1112

AntiretroviralDevelopmentAIDS1streportedddIddCd4T3TC,SQVRTV,IDV,NVPNFV,DLV,ZDV/3TC,SQV-gcEFV,ABCAPVLPV/RTV,

ddI-EC,ZDV/3TC/ABCTDFEFV-600,3TC-300,d4T-XRENF,NFV625,ATV,FTC,FPV

ABC/3TC,TDF/FTC,ddIgenericSQV500,TPV,ZDVgeneric,LPV/RTVtabsZDVReformulationsCoformulationsDRV,

TDF/FTC/EFV19811984199419921991198519871995199619971999199820002001200220032005200420062007Maraviroc,Raltegravir2008EtravirineRilpivirine&Complera2011(TDF/FTC/RPV)09:2912Antiretroviral2022/12/14FDA-ApprovedDrugsforHIVTherapy

（2015.8）NNRTIs（5）Delavirdine(DLV)Efavirenz(EFV)Nevirapine(NVP)Etravirine(ETR)Rilpivirine(RPV)Pis（8+1）Amprenavir(APV)discontinued2004Atazanavir(ATV)Darunavir(DRV)Fosamprenavir(FPV)Indinavir(IDV)Lopinavir/ritonavir(LPV/RTV)Nelfinavir(NFV)Ritonavir(RTV)Saquinavir(SQVhgc)Tipranavir(TPV)Abacavir(ABC)Didanosine(ddI)Emtricitabine(FTC)Lamivudine(3TC)Stavudine(d4T)Tenofovir(TDF)Zalcitabine(ddC)withdrawn2005Zidovudine(ZDV)3TC/ABC3TC/ABC/ZDV3TC/ZDVFTC/TDFNRTIs（7＋5）FusionInhibitors(FIs)（1）Enfuvirtide(ENF)MultipleClass(4)EFV/FTC/TDFRPV/FTC/TDF(2015.8.11)EVG/c/TDF/FTCABC/3TC/DTGCCR5Antagonist（1）Maraviroc(MVC)(1)IntegraseInhibitors（3）Raltegravir(RAL)Elvitegravir(EVG)Dolutegravir(DTG)2022/12/12FDA-ApprovedDrugsf1302:1114Abacavir+3TC(Epizcom)OnceDaily1996-20012001Tenofovir+Emtriva(Truvda)20062011-2PillsonePill09:2914Abacavir+3TC(Epizcom)O

TDF+FTC

02:1115

TDF+FTC

09:29151502:1116FTC+TDF+EFVHAARTART200409:2916FTC+TDF+EFVHAART

抗病毒药物种类（国家免费、自费）CCR5抑制剂MaravirocETRRPVATVDRVFTCAZT+3TCABC+3TCAZT+ABC+3TCTDF+FTCTDF+FTC+EFVDTGEVG17抗病毒药物种类（国家免费、自费）CCR5抑制剂ETR我国非免费抗病毒治疗药物

（2012年）1、FTC2、ETV3、RPV4、ATV5、DRV6、T-207、MVC8、RAL02:1118我国非免费抗病毒治疗药物

（2012年）1、FTC09:18三、治疗方案的不断丰富19三、治疗方案的不断丰富1919HAARTInitiationStudiesWithResponseRates>65%02:1120BartlettJA,etal.CROI2005.Abstract586.PatientsWithVL<50copies/mLatWeek48(%)405060708090100HAARTInitiationStudiesWith02:112109:29212102:112209:292222

DHHS《艾滋病抗病毒治疗指南》（2014.6）推荐方案：1、2NRTI+1NNRTI2、2NRTI+1PI3、2NRTI+1INSTI23DHHS《艾滋病抗病毒治疗指南》（2014.6）2302:112409:292424四、治疗及预防领域的不断发展25四、治疗及预防领域的不断发展2525国际治疗指南

各地指南AIDS/临床症状CD4<200CD4200-350CD4350-500CD4>500USDHHS2013治疗治疗治疗治疗治疗IAS-USA2013治疗治疗治疗治疗治疗中国2013治疗治疗治疗治疗/EACS2013治疗治疗治疗治疗考虑WHO2013治疗治疗治疗治疗考虑26国际治疗指南AIDS/临床症状CD4CD4CD4CD4US我国抗病毒治疗手册指南的更新情况

（何时启动抗病毒治疗）2005年：CD4+≤200治疗，CD4+＞350推迟治疗2007年：CD4+≤200治疗，CD4+＞350推迟治疗2012年：CD4+≤350治疗，CD4+＞500推迟治疗2014年：CD4+≤500治疗，CD4+＞500没有规定27我国抗病毒治疗手册指南的更新情况

27DHHS治疗方案更新（2015.05.08）RecommendedRegimenOptions推荐方案INSTI-BasedRegimens:•DTG/ABC/3TC—onlyforpatientswhoareHLA-B*5701negative(AI)•DTGplusTDF/FTC(AI)•EVG/c/TDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentestimatedCrCl≥70mL/min(AI)•RALplusTDF/FTC(AI)PI-BasedRegimens:•DRV/rplusTDF/FTCa(AI)AlternativeRegimenOptions备选方案NNRTI-BasedRegimens:•EFV/TDF/FTC(BI)•RPV/TDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentHIVRNA<100,000copies/mLandCD4cellcount>200cells/mm3(BI)PI-BasedRegimens:•ATV/cplusTDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentestimatedCrCl≥70mL/min(BI)•ATV/rplusTDF/FTC(BI)•(DRV/corDRV/r)plusABC/3TC—onlyforpatientswhoareHLA-B*5701negative(BIIIforDRV/candBIIforDRV/r)•DRV/cplusTDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentestimatedCrCl≥70mL/min(BII)28DHHS治疗方案更新（2015.05.08）Recom292929

整合酶抑制剂DTG研究情况

[2015-07-04]HIV:DTG的药物试验

1、DTG商品名叫Tivicay，是GSK旗下ViiV公司2012年开发的药物。SPRING-2,FLAMINGO,SINGLE三大临床试验证明，每日仅需50mg的DTG是目前最强效的抗病毒药，毒副作用轻微。2、何大一教授的三个月打一次针的gsk744药物就是这种整合酶抑制剂的长效版。Tivicay是ViiVHealthcare的产品，用“氨基甲酰吡啶酮基”修饰DTG得到的。GSK744本身半衰期很短，但把它包装入纳米悬浮颗粒形成GSK744LAP半衰期21-50天，就是常说的DTG。3、整合酶抑制剂是目前最有效的抗病毒药，对核苷、非核苷、蛋白酶抑制剂耐药毒株都有效。4、正在研发当中的DTG与利匹韦林合成制剂此药意义极重大，是抗病毒治疗药物的一次大跃进。30

30Gilead公司研发欧美批准的四合一新药（2015.11）1、Stribild(E150mg/C150mg/F200mg/TDF300mg)

2、Genvoya(E150mg/C150mg/F200mg/TAF10mg)TAF（富马酸替诺福韦艾拉酚胺）：肾及骨骼的毒性比TDF更小，剂量也很低02:1131Gilead公司研发欧美批准的四合一新药（2015.11）131HIV职业暴露的预防预防方案：取消风险程度评估，只要评估为HIV暴露建议吃三联药物（而不像以前根据风险程度不同区分是吃两联还是三联），并把艾生特作为首选。2014年纽约州的最新指南除了艾生特，还推荐Dolutegravir(DTG)作为首选。检测时间：美国全国指南建议用四代试剂检测暴露后16周，而纽约州指南建议12周即可。中国的HIV职业暴露指南2011年后没有更新（相对落后）32HIV职业暴露的预防预防方案：32

HIV职业暴露指南更新（2014.10）推荐TDF+FTC+RAL/DTG作为暴露预防的首选方案。AZT不再被推荐为首选，因为相比TDF，AZT有更多的副反应，且在有效性上相比TDF没有更多优势。当出现以下情况，推荐对感染源病人RNA进行检测；(出现以下情况，应进行PEP一直到HIVRNA检测结果出来)：病人HIV初筛结果是阴性的，但出于前6周的窗口期病人HIV初筛结果阳性，但确诊结果不确定33HIV职业暴露指南更新（2014.10）推荐TDF+FTC

中断治疗后再次治疗02:1134DTG+RPV中断治疗后再次治疗09:2934DTG+RPV34Note:PMTCT,Screeningtransfusions,Harmreduction,Universalprecautions,etc.havenotbeenincluded–thisisfocusedonreducingsexualtransmission行为干预禁欲忠诚HIV自愿咨询检测CoatesT,Lancet2000SweatM,Lancet2011男用避孕套女用避孕套间断治疗（STI）GrosskurthH,Lancet2000包皮环切AuvertB,PloSMed2005GrayR,Lancet2007BaileyR,Lancet2007治疗即预防CohenM,NEJM2011DonnellD,Lancet2010TanserF,Science2013阴道杀灭剂AbdoolKarimQ,Science2010GrantR,NEJM2010(MSM)BaetenJ,2011(Couples)ThigpenM,2011(Heterosexuals)ChoopanyaK,2013(IDU)暴露前预防暴露后预防ScheckterM,2002HIV预防ARV预防35Note:PMTCT,ScreeningtransfuU.S.A模拟图

HIV新发感染年10年预防顾客提供避孕套稳定性伴PrEP早期ART减少性交易次数Baseline50%下降?362distinctepidemiologicsettings:Lima,PeruandSanFrancisco,U.S.A36U.S.A模拟图五、如何判断治疗的失败？2022年12月14日37五、如何判断治疗的失败？2022年12月12日372022年12月14日38治疗失败治疗失败和二线药物

时间2022年12月12日38治疗失败治疗失败和二线药物病毒学失败最早出现的是病毒学失败定义：未能达到抑制病毒复制并维持

HIVRNA<400拷贝/ml2022年12月14日39病毒学失败最早出现的是病毒学失败2022年12月12日39病毒学失败病毒抑制不完全：

24周后，连续2次血浆中HIVRNA＞400拷贝病毒反弹：

病毒曾经被完全抑制，但是目前＞400拷贝/ml持续低水平病毒血症：

病毒载量可以检出，但HIVRNA<1,000拷贝/ml一过性病毒血症：光点现象（blips）

病毒被完全抑制后，偶尔一次可以检测到HIVRNA2022年12月14日40病毒学失败病毒抑制不完全：2022年12月12日402022年12月14日41病毒学失败类型CourtesyofDavidH.Spach，MD;NWAETC，UniversityofWashington开始服药开始服药病毒未抑制就出现病毒学失败最初病毒抑制然后出现病毒学失败时间时间2022年12月12日41病毒学失败类型Courtesyo免疫学失败无论病毒是否被完全抑制

1、CD4+T淋巴细胞计数（连续2次间隔3月以上）下降到低于治疗前的基线水平

2、或降低至峰值的50%

3、或持续低于100/mm3均可考虑发生了免疫学失败2022年12月14日42免疫学失败无论病毒是否被完全抑制2022年12月12日422022年12月14日43临床失败2022年12月12日43临床失败2022年12月14日44怀疑治疗失败需要考虑的因素药量不足药物相互作用吸收减少新陈代谢加强其他消化道疾病药物的不良反应免疫重建综合症2022年12月12日44怀疑治疗失败需要考虑的因素药量不更换抗病毒治疗方案应遵循基本原则1、不影响病毒抑制效果2、减少服药的片数和用药次数，提高依从性3、减少药物的毒、副作用，提高治疗的耐受性4、避免非口服给药5、减少或解除药物间的相互作用6、妊娠期间治疗方案的优化7、降低治疗费用2022年12月14日45更换抗病毒治疗方案应遵循基本原则1、不影响病毒抑制效果202六、耐药问题六、耐药问题46耐药的检测2022年12月14日471、原发性耐药：在治疗前2、继发性耐药：在治疗后

（药物更换时机复杂、临床分期、CD4＋T淋巴细、HIV-VL等不能完全准确评估患者是否发生耐药，故应争取为患者进行耐药检测）3、方法：基因型、表型4、结果分析：HIV-DB系统（美国斯坦福大学）

S、P、L、I、H耐药的检测2022年12月12日471、原发性耐药：在治疗前药物类别基因屏障（GB）*无增强剂的PI1NNRTI1NRTI1融合酶抑制剂1有增强剂的PI3–8

药物（类别）的基因屏障*Generalestimationofapproveddrugs,November20062022年12月14日48药物类别基因屏障（GB）*无增强剂的PI1NNRTI1NRTNRTI标志性突变49位点

药物41,67,70,210,215,219ZDV41,67,70,210,215,219d4T

3TCFTCTDFM184VK65RL74VDDI

ABC2022年12月14日49NRTI标志性突变49位点药物41,67,70,250TAMs：

（Stavudine、Zidovudine）

41L,33.5%67N,24.9%70R,22.6%210W,19.1%215Y,34.7%219Q/E,15.1%

NRTI治疗病人出现突变基因频率(Rhee)AZTLW210TYF215KQE219ML41DN67KR70416770210215219d4TM41LD67NK70RK210WT215YMK219Q/E2022年12月14日5050TAMs：

（Stavudine、Zidovudi51Multi-nRTI

Resistance:

151ComplexAV62VI75FL77YF116MQ151Multi-nRTI

Resistance:

69Insertion

ComplexInsertRK6970AV62ML41LW210YFQETK21521969插入和Q151M,TAMs复合体Multi-nRTI

Resistance

(TAMs)ML41DRNK6770LW210YFQETK215219JohnsonAetal.

2005

TAMs69iSS,Q151M41,67,70,210,215,219,and44,118PlusM184V=wholeclassresistanceTAMs2022年12月14日5151Multi-nRTI

Resistance:

151NNRTIs耐药突变136-18952V106MK103NY181CIY188LK101EG190SN

V

P

ＥＦＶ2022年12月14日52NNRTIs耐药突变136-18952V106MK10353YCI181KCINY103181WildtypeKN103NKLI100103NVPor或EFVEFVTMC125287TMC125287TMC125287耐药性增加K103NK103NK103NY181CY181CNNRTIs耐药突变136-1892022年12月14日5353YCI181KCINY103181WildtypeK2022年12月14日54

更换治疗方案考虑因素2022年12月12日54更换治疗方案考虑因素二线药物的治疗方案耐药突变特点药物选择发生M184V位点突变仍继续使用3TC仅有NNRTIs突变，未发生任何NRTIs突变可以仅将NNRTI替换为LPV/r如发生NRTIs高度耐药，可能对TDF不敏感仍可更换为TDF2022年12月14日55

（有耐药检测结果时）二线药物的治疗方案耐药突变特点药物选择发生M184V位点突变2022年12月14日56国家免费二线治疗方案

（没有耐药检测结果时）成人一线治疗方案成人二线治疗方案d4T/AZT+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rAZT+3TC+LPV/r儿童一线治疗方案儿童二线治疗方案d4T/AZT+3TC+NVP/EFVABC+3TC+NVP/EFVABC+3TC+LPV/rAZT+3TC+LPV/r2022年12月12日56国家免费二线治疗方案

（没有耐药检

二线药物的治疗方案

（没有耐药检测结果时）

经验推荐方案：2022年12月14日57

目标人群

原来方案

二线方案成人/青少年AZT/d4T+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rHIV/TB使用包含利福布汀避免使用含有利福平二线方案选择同上HIV/HBV/HCVTDF+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rAZT/D4T+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/r

二线药物的治疗方案

（没有耐药检测结果时）七、如何看检测的化验单七、如何看检测的化验单581、三大常规（血、尿、便）2、T-细胞亚群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)3、病毒载量（<40c/ml、<50c/ml、TND）4、肝、肾功能5、血脂、血糖6、其他病原检测（HBV、HCV、TP）7、B超、X-胸片、心电图、CT、骨密度等8、其他检测（CMV、EBV、弓形虫、隐球菌等）1、三大常规（血、尿、便）59八、药物的不良反应及处理八、药物的不良反应及处理60李群辉抗病毒治疗的常见问题(20151227)课件61严重的不良反应1、神经病变2、抑郁、精神异常3、胰腺炎4、脂肪代谢异常5、乳酸酸中毒6、严重贫血7、严重皮疹8、严重肝毒性9、超敏反应2022/12/14严重的不良反应1、神经病变2022/12/1262发生的时间2022/12/1463发生的时间2022/12/126363风险短期和长期的毒副作用效益

提高生存率减少临床症状提高生活质量降低机会感染ART（风险/效益）并存风险效益

提高生存率ART（风险/效益）并存64严重程度2022/12/1465严重程度2022/12/126565不良反应与更换的药物原使用药物毒副反应更换药物d4T乳酸酸中毒、周围N炎、胰腺炎、脂肪重新分布TDF（ABC儿童）停药AZT乳酸酸中毒、头疼恶心、骨髓抑制、肌病（mCKP升高）、灰指甲TDF（ABC儿童）停药3TC乳酸酸中毒（极少见）TDF肾功能不全、恶心头疼、骨质疏松、乳酸酸中毒（极少见）AZT、ABC停药ABC超敏反应、乳酸酸中毒AZT停药NVP严重过敏反应严重皮疹(3级以上皮疹)肝炎(3-4级肝功能受损，除外合并肝炎病毒感染)停药后恢复，再次启动HAART可以选用EFV、克力芝EFV严重过敏反应严重皮疹(3级以上皮疹)肝炎(3-4级肝功能受损，除外合并肝炎病毒感染)持续而严重的中枢神经系统毒性停药后恢复，再次启动HAART可以选用克力芝LPV/r恶心呕吐、腹泻、高脂血症、脂肪异常分布、转氨酶升高、血友病出血率增加EFV、NVP、（RAL）2022年12月14日66不良反应与更换的药物原使用药物毒副反应更换药物d4T乳酸酸2022年12月14日67一线药物常见的不良反应与药物更换AZT持续胃肠道反应或严重血液系统毒性(仅用于Hb>90g/L)

d4T神经障碍或胰腺炎脂肪萎缩(可致不可逆不良反应,作为AZT备用)NVP严重肝毒性严重皮疹（避免与利福平合用)EFV持续中枢神经系统毒性(癫痫/严重精神疾病及怀孕前3个月禁用)TDF或d4TTDF或AZTEFV或LPV/rNVP或LVP/r更换为2010后淘汰

2010年前ABC超敏反应2022年12月12日67一线药物常见的不良反应与药物更换2022年12月14日68

依从性差导致更换治疗方案

不依从导致治疗失败

更换抗病毒治疗方案

必须先解决依从性问题2022年12月12日68依从性差导致更换治疗方案8164502560255075100>95%90%-95%80%-90%70%-80%<70%病毒载量<200的病人的百分数较好1Paterson.AnnInternMed2000;133:21.依从性与治疗成功的关系2015年12月24日必须保证有良好的依从性才能确保治疗的成功（>95%）8164502560255075100>95%90%-95%692022年12月14日70

药物不良反应导致更换治疗方案2022年12月12日70药物不良反应导致更换治疗方案2022年12月14日71来自国家免费治疗数据库2010年肝功能异常皮疹恶心呕吐骨髓抑制外周神经炎导致停药的不良反应发生率(%)肝功能异常是停药的主要不良反应2022年12月12日71来自国家免费治疗数据库2010年肝2022年12月14日72严重药物不良反应导致退出治疗一般原则：同时停止半衰期不同：半衰期长的药物提前停止EFV2022年12月12日72严重药物不良反应导致退出治疗半衰期2022年12月14日73

（怀孕、治疗结核）导致更换

治疗方案2022年12月12日73

（怀孕、治疗结核）导致更换

治疗2022年12月14日74药物的不良反应出现频率

与方案改变相关的特定不良反应05101520253035肾脏问题恶心或呕吐贫血脂肪代谢障碍腹痛不适或疲劳周围神经病变CNS影响或失眠异常LFTs不耐性皮疹过敏反应腹泻糖尿病或葡萄糖升高脂质异常头痛肌炎淀粉酶升高乳酸酸中毒频率LFT=肝功能检查；CNS=中枢神经系统LodwickR,etal.,AIDS2008;22:1039–462022年12月12日74药物的不良反应出现频率2022/12/1475Thankyou!2015.12.1主题：行动起来，向“零”艾滋迈进！----------合力抗艾、共担责任、共享未来！28th2022/12/1275Thankyo75互动-question?1、有哪些药物2、确诊后何时治疗3、治疗出现不良反应如何处理4、如何判断治疗有效、耐药5、目前治疗的进展6、如何正确理解早期治疗问题7、什么情况下会出现机会性感染8、能活多久9、能结婚生子吗10、能治愈吗11、有疫苗吗12、预防问题13、依从性

……………76互动-question?1、有哪些药物76抗病毒治疗的常见问题首都医科大学附属北京佑安医院李群辉2015.12.27抗病毒治疗的常见问题首都医科大学附属北京佑安医院77行动起来，向“零”艾滋迈进！

------合力抗艾，共担责任，共享未来！2022年12月14日78行动起来，向“零”艾滋迈进！

78常见问题怎么看随诊复查化验单怎么知道治疗是有效的怎么知道是否有耐药性出现不良反应怎么办目前的流行情况怎样抗病毒治疗的新进展..............................常见问题怎么看随诊复查化验单79一、流行和防控情况8080一、流行和防控情况442022/12/14812022/12/125812005年以后全球活着的HIV感染者数量及HIV相关死亡82822005年以后全球活着的HIV感染者数量及HIV相关死837838488485中国CDC（2015.12.1）9中国CDC（2015.12.1）85二、抗病毒治疗药物的发展86二、抗病毒治疗药物的发展108687

抗病毒药的作用位点

11抗病毒药的作用位点8702:1188

AntiretroviralDevelopmentAIDS1streportedddIddCd4T3TC,SQVRTV,IDV,NVPNFV,DLV,ZDV/3TC,SQV-gcEFV,ABCAPVLPV/RTV,

ddI-EC,ZDV/3TC/ABCTDFEFV-600,3TC-300,d4T-XRENF,NFV625,ATV,FTC,FPV

ABC/3TC,TDF/FTC,ddIgenericSQV500,TPV,ZDVgeneric,LPV/RTVtabsZDVReformulationsCoformulationsDRV,

TDF/FTC/EFV19811984199419921991198519871995199619971999199820002001200220032005200420062007Maraviroc,Raltegravir2008EtravirineRilpivirine&Complera2011(TDF/FTC/RPV)09:2912Antiretroviral2022/12/14FDA-ApprovedDrugsforHIVTherapy

（2015.8）NNRTIs（5）Delavirdine(DLV)Efavirenz(EFV)Nevirapine(NVP)Etravirine(ETR)Rilpivirine(RPV)Pis（8+1）Amprenavir(APV)discontinued2004Atazanavir(ATV)Darunavir(DRV)Fosamprenavir(FPV)Indinavir(IDV)Lopinavir/ritonavir(LPV/RTV)Nelfinavir(NFV)Ritonavir(RTV)Saquinavir(SQVhgc)Tipranavir(TPV)Abacavir(ABC)Didanosine(ddI)Emtricitabine(FTC)Lamivudine(3TC)Stavudine(d4T)Tenofovir(TDF)Zalcitabine(ddC)withdrawn2005Zidovudine(ZDV)3TC/ABC3TC/ABC/ZDV3TC/ZDVFTC/TDFNRTIs（7＋5）FusionInhibitors(FIs)（1）Enfuvirtide(ENF)MultipleClass(4)EFV/FTC/TDFRPV/FTC/TDF(2015.8.11)EVG/c/TDF/FTCABC/3TC/DTGCCR5Antagonist（1）Maraviroc(MVC)(1)IntegraseInhibitors（3）Raltegravir(RAL)Elvitegravir(EVG)Dolutegravir(DTG)2022/12/12FDA-ApprovedDrugsf8902:1190Abacavir+3TC(Epizcom)OnceDaily1996-20012001Tenofovir+Emtriva(Truvda)20062011-2PillsonePill09:2914Abacavir+3TC(Epizcom)O

TDF+FTC

02:1191

TDF+FTC

09:29159102:1192FTC+TDF+EFVHAARTART200409:2916FTC+TDF+EFVHAART

抗病毒药物种类（国家免费、自费）CCR5抑制剂MaravirocETRRPVATVDRVFTCAZT+3TCABC+3TCAZT+ABC+3TCTDF+FTCTDF+FTC+EFVDTGEVG93抗病毒药物种类（国家免费、自费）CCR5抑制剂ETR我国非免费抗病毒治疗药物

（2012年）1、FTC2、ETV3、RPV4、ATV5、DRV6、T-207、MVC8、RAL02:1194我国非免费抗病毒治疗药物

（2012年）1、FTC09:94三、治疗方案的不断丰富95三、治疗方案的不断丰富1995HAARTInitiationStudiesWithResponseRates>65%02:1196BartlettJA,etal.CROI2005.Abstract586.PatientsWithVL<50copies/mLatWeek48(%)405060708090100HAARTInitiationStudiesWith02:119709:29219702:119809:292298

DHHS《艾滋病抗病毒治疗指南》（2014.6）推荐方案：1、2NRTI+1NNRTI2、2NRTI+1PI3、2NRTI+1INSTI99DHHS《艾滋病抗病毒治疗指南》（2014.6）9902:1110009:2924100四、治疗及预防领域的不断发展101四、治疗及预防领域的不断发展25101国际治疗指南

各地指南AIDS/临床症状CD4<200CD4200-350CD4350-500CD4>500USDHHS2013治疗治疗治疗治疗治疗IAS-USA2013治疗治疗治疗治疗治疗中国2013治疗治疗治疗治疗/EACS2013治疗治疗治疗治疗考虑WHO2013治疗治疗治疗治疗考虑102国际治疗指南AIDS/临床症状CD4CD4CD4CD4US我国抗病毒治疗手册指南的更新情况

（何时启动抗病毒治疗）2005年：CD4+≤200治疗，CD4+＞350推迟治疗2007年：CD4+≤200治疗，CD4+＞350推迟治疗2012年：CD4+≤350治疗，CD4+＞500推迟治疗2014年：CD4+≤500治疗，CD4+＞500没有规定103我国抗病毒治疗手册指南的更新情况

103DHHS治疗方案更新（2015.05.08）RecommendedRegimenOptions推荐方案INSTI-BasedRegimens:•DTG/ABC/3TC—onlyforpatientswhoareHLA-B*5701negative(AI)•DTGplusTDF/FTC(AI)•EVG/c/TDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentestimatedCrCl≥70mL/min(AI)•RALplusTDF/FTC(AI)PI-BasedRegimens:•DRV/rplusTDF/FTCa(AI)AlternativeRegimenOptions备选方案NNRTI-BasedRegimens:•EFV/TDF/FTC(BI)•RPV/TDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentHIVRNA<100,000copies/mLandCD4cellcount>200cells/mm3(BI)PI-BasedRegimens:•ATV/cplusTDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentestimatedCrCl≥70mL/min(BI)•ATV/rplusTDF/FTC(BI)•(DRV/corDRV/r)plusABC/3TC—onlyforpatientswhoareHLA-B*5701negative(BIIIforDRV/candBIIforDRV/r)•DRV/cplusTDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentestimatedCrCl≥70mL/min(BII)104DHHS治疗方案更新（2015.05.08）Recom10529105

整合酶抑制剂DTG研究情况

[2015-07-04]HIV:DTG的药物试验

1、DTG商品名叫Tivicay，是GSK旗下ViiV公司2012年开发的药物。SPRING-2,FLAMINGO,SINGLE三大临床试验证明，每日仅需50mg的DTG是目前最强效的抗病毒药，毒副作用轻微。2、何大一教授的三个月打一次针的gsk744药物就是这种整合酶抑制剂的长效版。Tivicay是ViiVHealthcare的产品，用“氨基甲酰吡啶酮基”修饰DTG得到的。GSK744本身半衰期很短，但把它包装入纳米悬浮颗粒形成GSK744LAP半衰期21-50天，就是常说的DTG。3、整合酶抑制剂是目前最有效的抗病毒药，对核苷、非核苷、蛋白酶抑制剂耐药毒株都有效。4、正在研发当中的DTG与利匹韦林合成制剂此药意义极重大，是抗病毒治疗药物的一次大跃进。106

106Gilead公司研发欧美批准的四合一新药（2015.11）1、Stribild(E150mg/C150mg/F200mg/TDF300mg)

2、Genvoya(E150mg/C150mg/F200mg/TAF10mg)TAF（富马酸替诺福韦艾拉酚胺）：肾及骨骼的毒性比TDF更小，剂量也很低02:11107Gilead公司研发欧美批准的四合一新药（2015.11）1107HIV职业暴露的预防预防方案：取消风险程度评估，只要评估为HIV暴露建议吃三联药物（而不像以前根据风险程度不同区分是吃两联还是三联），并把艾生特作为首选。2014年纽约州的最新指南除了艾生特，还推荐Dolutegravir(DTG)作为首选。检测时间：美国全国指南建议用四代试剂检测暴露后16周，而纽约州指南建议12周即可。中国的HIV职业暴露指南2011年后没有更新（相对落后）108HIV职业暴露的预防预防方案：32

HIV职业暴露指南更新（2014.10）推荐TDF+FTC+RAL/DTG作为暴露预防的首选方案。AZT不再被推荐为首选，因为相比TDF，AZT有更多的副反应，且在有效性上相比TDF没有更多优势。当出现以下情况，推荐对感染源病人RNA进行检测；(出现以下情况，应进行PEP一直到HIVRNA检测结果出来)：病人HIV初筛结果是阴性的，但出于前6周的窗口期病人HIV初筛结果阳性，但确诊结果不确定109HIV职业暴露指南更新（2014.10）推荐TDF+FTC

中断治疗后再次治疗02:11110DTG+RPV中断治疗后再次治疗09:2934DTG+RPV110Note:PMTCT,Screeningtransfusions,Harmreduction,Universalprecautions,etc.havenotbeenincluded–thisisfocusedonreducingsexualtransmission行为干预禁欲忠诚HIV自愿咨询检测CoatesT,Lancet2000SweatM,Lancet2011男用避孕套女用避孕套间断治疗（STI）GrosskurthH,Lancet2000包皮环切AuvertB,PloSMed2005GrayR,Lancet2007BaileyR,Lancet2007治疗即预防CohenM,NEJM2011DonnellD,Lancet2010TanserF,Science2013阴道杀灭剂AbdoolKarimQ,Science2010GrantR,NEJM2010(MSM)BaetenJ,2011(Couples)ThigpenM,2011(Heterosexuals)ChoopanyaK,2013(IDU)暴露前预防暴露后预防ScheckterM,2002HIV预防ARV预防111Note:PMTCT,ScreeningtransfuU.S.A模拟图

HIV新发感染年10年预防顾客提供避孕套稳定性伴PrEP早期ART减少性交易次数Baseline50%下降?1122distinctepidemiologicsettings:Lima,PeruandSanFrancisco,U.S.A112U.S.A模拟图五、如何判断治疗的失败？2022年12月14日113五、如何判断治疗的失败？2022年12月12日372022年12月14日114治疗失败治疗失败和二线药物

时间2022年12月12日38治疗失败治疗失败和二线药物病毒学失败最早出现的是病毒学失败定义：未能达到抑制病毒复制并维持

HIVRNA<400拷贝/ml2022年12月14日115病毒学失败最早出现的是病毒学失败2022年12月12日39病毒学失败病毒抑制不完全：

24周后，连续2次血浆中HIVRNA＞400拷贝病毒反弹：

病毒曾经被完全抑制，但是目前＞400拷贝/ml持续低水平病毒血症：

病毒载量可以检出，但HIVRNA<1,000拷贝/ml一过性病毒血症：光点现象（blips）

病毒被完全抑制后，偶尔一次可以检测到HIVRNA2022年12月14日116病毒学失败病毒抑制不完全：2022年12月12日402022年12月14日117病毒学失败类型CourtesyofDavidH.Spach，MD;NWAETC，UniversityofWashington开始服药开始服药病毒未抑制就出现病毒学失败最初病毒抑制然后出现病毒学失败时间时间2022年12月12日41病毒学失败类型Courtesyo免疫学失败无论病毒是否被完全抑制

1、CD4+T淋巴细胞计数（连续2次间隔3月以上）下降到低于治疗前的基线水平

2、或降低至峰值的50%

3、或持续低于100/mm3均可考虑发生了免疫学失败2022年12月14日118免疫学失败无论病毒是否被完全抑制2022年12月12日422022年12月14日119临床失败2022年12月12日43临床失败2022年12月14日120怀疑治疗失败需要考虑的因素药量不足药物相互作用吸收减少新陈代谢加强其他消化道疾病药物的不良反应免疫重建综合症2022年12月12日44怀疑治疗失败需要考虑的因素药量不更换抗病毒治疗方案应遵循基本原则1、不影响病毒抑制效果2、减少服药的片数和用药次数，提高依从性3、减少药物的毒、副作用，提高治疗的耐受性4、避免非口服给药5、减少或解除药物间的相互作用6、妊娠期间治疗方案的优化7、降低治疗费用2022年12月14日121更换抗病毒治疗方案应遵循基本原则1、不影响病毒抑制效果202六、耐药问题六、耐药问题122耐药的检测2022年12月14日1231、原发性耐药：在治疗前2、继发性耐药：在治疗后

（药物更换时机复杂、临床分期、CD4＋T淋巴细、HIV-VL等不能完全准确评估患者是否发生耐药，故应争取为患者进行耐药检测）3、方法：基因型、表型4、结果分析：HIV-DB系统（美国斯坦福大学）

S、P、L、I、H耐药的检测2022年12月12日471、原发性耐药：在治疗前药物类别基因屏障（GB）*无增强剂的PI1NNRTI1NRTI1融合酶抑制剂1有增强剂的PI3–8

药物（类别）的基因屏障*Generalestimationofapproveddrugs,November20062022年12月14日124药物类别基因屏障（GB）*无增强剂的PI1NNRTI1NRTNRTI标志性突变125位点

药物41,67,70,210,215,219ZDV41,67,70,210,215,219d4T

3TCFTCTDFM184VK65RL74VDDI

ABC2022年12月14日125NRTI标志性突变49位点药物41,67,70,2126TAMs：

（Stavudine、Zidovudine）

41L,33.5%67N,24.9%70R,22.6%210W,19.1%215Y,34.7%219Q/E,15.1%

NRTI治疗病人出现突变基因频率(Rhee)AZTLW210TYF215KQE219ML41DN67KR70416770210215219d4TM41LD67NK70RK210WT215YMK219Q/E2022年12月14日12650TAMs：

（Stavudine、Zidovudi127Multi-nRTI

Resistance:

151ComplexAV62VI75FL77YF116MQ151Multi-nRTI

Resistance:

69Insertion

ComplexInsertRK6970AV62ML41LW210YFQETK21521969插入和Q151M,TAMs复合体Multi-nRTI

Resistance

(TAMs)ML41DRNK6770LW210YFQETK215219JohnsonAetal.

2005

TAMs69iSS,Q151M41,67,70,210,215,219,and44,118PlusM184V=wholeclassresistanceTAMs2022年12月14日12751Multi-nRTI

Resistance:

151NNRTIs耐药突变136-189128V106MK103NY181CIY188LK101EG190SN

V

P

ＥＦＶ2022年12月14日128NNRTIs耐药突变136-18952V106MK103129YCI181KCINY103181WildtypeKN103NKLI100103NVPor或EFVEFVTMC125287TMC125287TMC125287耐药性增加K103NK103NK103NY181CY181CNNRTIs耐药突变136-1892022年12月14日12953YCI181KCINY103181WildtypeK2022年12月14日130

更换治疗方案考虑因素2022年12月12日54更换治疗方案考虑因素二线药物的治疗方案耐药突变特点药物选择发生M184V位点突变仍继续使用3TC仅有NNRTIs突变，未发生任何NRTIs突变可以仅将NNRTI替换为LPV/r如发生NRTIs高度耐药，可能对TDF不敏感仍可更换为TDF2022年12月14日131

（有耐药检测结果时）二线药物的治疗方案耐药突变特点药物选择发生M184V位点突变2022年12月14日132国家免费二线治疗方案

（没有耐药检测结果时）成人一线治疗方案成人二线治疗方案d4T/AZT+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rAZT+3TC+LPV/r儿童一线治疗方案儿童二线治疗方案d4T/AZT+3TC+NVP/EFVABC+3TC+NVP/EFVABC+3TC+LPV/rAZT+3TC+LPV/r2022年12月12日56国家免费二线治疗方案

（没有耐药检

二线药物的治疗方案

（没有耐药检测结果时）

经验推荐方案：2022年12月14日133

目标人群

原来方案

二线方案成人/青少年AZT/d4T+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rHIV/TB使用包含利福布汀避免使用含有利福平二线方案选择同上HIV/HBV/HCVTDF+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rAZT/D4T+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/r

二线药物的治疗方案

（没有耐药检测结果时）七、如何看检测的化验单七、如何看检测的化验单1341、三大常规（血、尿、便）2、T-细胞亚群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)3、病毒载量（<40c/ml、<50c/ml、TND）4、肝、肾功能5、血脂、血糖6、其他病原检测（HBV、HCV、TP）7、B超、X-胸片、心电图、