作用于凝血系统的药物

关于作用于凝血系统的药物第一页，共六十五页，2022年，8月28日

抗凝血药抗血小板药纤维蛋白溶解药促凝血药第二页，共六十五页，2022年，8月28日凝血系统抗凝系统纤溶系统凝血物质：凝血因子、前激肽释放酶、高分子激肽原、血小板磷脂抗凝物质：AT-III、HC-II、肝素、蛋白质C纤溶物质：纤溶酶原、纤溶酶、纤溶酶原激活物、纤溶抑制物第三页，共六十五页，2022年，8月28日凝血系统>血栓栓塞性疾病抗凝血药溶栓药抗凝系统纤溶系统第四页，共六十五页，2022年，8月28日凝血系统<出血促凝血药抗纤维蛋白溶解药抗凝系统纤溶系统第五页，共六十五页，2022年，8月28日1、凝血酶原激活物的形成2、凝血酶的形成3、纤维蛋白的形成凝血的三阶段：纤维蛋白降解产物纤溶酶第六页，共六十五页，2022年，8月28日

第一节抗凝血药抗凝血药：指通过影响凝血因子，抑制血液凝固的一类药物，有预防血栓的形成、发展和扩大作用

第七页，共六十五页，2022年，8月28日肝素类基因重组水蛭素香豆素类凝血酶直接抑制药凝血酶间接抑制药抗凝血药影响凝血因子合成的药物依赖AT-III第八页，共六十五页，2022年，8月28日肝素(heparin)来源：最初从肝脏发现而得名，药用的肝素主要从猪、牛肺脏和猪小肠粘膜提取。分子量大,带大量的负电荷,显强酸性

化学结构第九页，共六十五页，2022年，8月28日【药理作用】——肝素1、抗凝作用及机制

肝素在体内体外均有强大的抗凝作用通过抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）发挥抗凝作用，使多种凝血因子灭活(ⅡaⅦaⅨaⅩaⅪaⅫa)其它机制：高浓度时增加HC-II的抗凝作用

第十页，共六十五页，2022年，8月28日肝素ATⅢ凝血酶肝素、

ATⅢ、凝血酶在血液中呈游离状态肝素与ATⅢ结合引起ATⅢ构象改变，大大增强了ATⅢ与凝血酶的结合形成肝素-ATⅢ-凝血酶复合物，凝血酶失活肝素从肝素-ATⅢ-凝血酶复合物中解离，游离肝素再与ATⅢ结合继续发挥作用第十一页，共六十五页，2022年，8月28日

AT-III——丝氨酸蛋白酶抑制物，抑酶谱广——与凝血酶形成1：1复合物，将酶灭活——肝素可大大加强AT-III抗凝血酶的活性肝素凝血酶丝氨酸残基精氨酸残基赖氨酸AT-III第十二页，共六十五页，2022年，8月28日肝素抗凝作用特点不能口服，需静脉给药体内、体外均抗凝起效快，作用强、稳定，消失快（快、短、强）第十三页，共六十五页，2022年，8月28日强大的抗凝作用抗血小板作用降低血液粘滞度2、抗血栓作用第十四页，共六十五页，2022年，8月28日3、肝素的其他药理作用降脂作用（脂酶）保护内皮细胞（阴电荷）这些作用因生物利用度低及抗凝作用强大而影响其临床应用第十五页，共六十五页，2022年，8月28日三、肝素体内过程吸收：口服不吸收，肌内注射易引起局部刺激和出血症状，常静脉注射给药分布：80%与血浆蛋白结合代谢：主要在肝脏代谢。降解产物经肾排泄，低剂量被网状内皮系统清除第十六页，共六十五页，2022年，8月28日1.防治血栓栓塞性疾病2.缺血性心脏病3.弥散性血管内凝血（DIC）早期4.溶栓的辅助治疗5.体外抗凝

四、肝素临床应用第十七页，共六十五页，2022年，8月28日防治血栓栓塞性疾病,阻止血栓的形成和扩大如深静脉血栓(DVTdeepveinthrombosis)、

肺梗塞(PEpulmonaryembolism)心肌梗塞(MI)、脑血管栓塞、和心血管手术时栓塞等第十八页，共六十五页，2022年，8月28日20～30%DVT,PE的发生率普通外科手术后用肝素后4.4%髋、膝关节矫形术30%脊柱受伤病人DVT的发生率高达70%急性缺血性卒中DVT20～75%第十九页，共六十五页，2022年，8月28日2.缺血性心脏病不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、经皮冠状动脉成形术后（PTCA)。第二十页，共六十五页，2022年，8月28日不稳定性心绞痛（unstableanginapectoris,UAP)是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死间的临床状态病理血栓形成，血小板聚集治疗抗凝、溶栓第二十一页，共六十五页，2022年，8月28日肝素缓解UAP的有效率为92%，明显缩短心绞痛的发作时间，心电图得到改善，逆转UAP病人的高凝状态，改善心肌缺血，增强心功能第二十二页，共六十五页，2022年，8月28日3.

弥散性血管内凝血（DIC）早期（高凝期），防止纤维蛋白原和凝血因子的消耗，以防继发性出血。4.溶栓的辅助治疗以防止已复通的血管再梗塞。血管畅通率，死亡率。第二十三页，共六十五页，2022年，8月28日5.体外抗凝如心血管手术、心导管检查，体外循环、血液透析等。第二十四页，共六十五页，2022年，8月28日出血血小板减少症骨质疏松、自发性骨折过敏反应五、不良反应最常见。监测部分凝血活酶时间（APTT）解救：iv鱼精蛋白，1mg鱼精蛋白可中和1mg（100U）肝素5%~6%，肝素能使PF4（血小板因子4）释放并与之结合，后者再与特殊抗体形成PF4-肝素-IgG免疫复合物引起病理反应所致，从而诱导血小板减少连续应用3~6个月皮疹、药热第二十五页，共六十五页，2022年，8月28日低分子量肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH)

由普通肝素或非极分化肝素（unfractionatedheparin,UFH）通过酶解或化学降解所产生的片断（依诺肝素）第二十六页，共六十五页，2022年，8月28日肝素分子中有一5糖基的特殊序列，是结合AT-Ⅲ的位点。灭活凝血酶（因子Ⅱa）还需要18糖基序列，UFH的分子量较大，含18糖基较多，抗Ⅹa活性≈抗Ⅱa，LMWH糖链短，含18糖单位少，抗Ⅹa活性>抗Ⅱa活性第二十七页，共六十五页，2022年，8月28日国际上多采用抗Ⅹa与抗Ⅱa活性比值（APTT或抗凝效价）表示抗栓潜力，该比值越大，抗血栓作用越强，出血倾向越小第二十八页，共六十五页，2022年，8月28日低分子量肝素抗凝血因子Ⅹa活性/抗凝血酶Ⅱa肝素11.5～4.0抗栓>抗凝,安全第二十九页，共六十五页，2022年，8月28日肝素与LMWHs的比较药物平均分子量（d)(范围）抗FⅩa/抗FⅡa效价血浆半衰期（min)肝素heparin12000

(5000～30000）依诺肝素enoxaparin替地肝素tedelparin氟希肝素fraxiparin4500(3000～8000）5000(2000～9000）4500(2000～8000）1/12.7/12.0/13.2/130～60129～180119～139132～162第三十页，共六十五页，2022年，8月28日

LMWH的特点抗血栓作用增强，抗凝活性较弱与PF4结合少，较少引起血小板减少生物利用度高，半衰期长，不易被清除使骨骼Ca2+丢失比肝素轻第三十一页，共六十五页，2022年，8月28日凝血酶直接抑制药基因重组水蛭素水蛭素与凝血酶以1：1结合，使凝血酶灭活（强效、特异），阻止纤维蛋白的形成抑制多种凝血因子诱导的血小板聚集抗栓作用优于肝素，强、久第三十二页，共六十五页，2022年，8月28日香豆素类（coumarins)口服抗凝药是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，因口服有效，又称口服抗凝药。代表药：该类药物药理作用相同。

第三十三页，共六十五页，2022年，8月28日香豆素的抗凝特点：作用缓慢、持久，体内抗凝，体外无效。香豆素是维生素K拮抗剂。香豆素

拮抗氢醌型VitK环氧型VitK

NADH因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa

香豆素类的药理作用、机制第三十四页，共六十五页，2022年，8月28日第三十五页，共六十五页，2022年，8月28日香豆素类抗凝作用特点起效慢：对已合成的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子无效消除慢：作用时间长，可维持数天，半衰期长

第三十六页，共六十五页，2022年，8月28日二、体内过程口服吸收迅速而完全，生物利用度100%与血浆蛋白结合率90%~99%肝脏代谢，半衰期长（华法林42-54h）第三十七页，共六十五页，2022年，8月28日三、临床应用——香豆素类由于起效慢，对需快速抗凝者应先用肝素3-5天，再应用香豆素类进行长期抗凝

用于血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展优点：口服有效，作用持久，应用方便缺点：起效慢，剂量不容易控制第三十八页，共六十五页，2022年，8月28日四、不良反应——香豆素类1、出血

及时调整剂量中毒解救—VitK1对抗，必要时输新鲜血浆或全血２、皮肤和软组织坏死

起始剂量不宜大，可与肝素并用第三十九页，共六十五页，2022年，8月28日五、药物相互作用－香豆素类作用增强VitK缺乏或使用广谱抗生素抑制肠道菌群与血浆蛋白结合率高的药物合用（保泰松、甲磺丁脲）与抑制肝药酶的药物合用（西咪替丁、丙咪嗪）与抗血小板的药物合用（阿司匹林、潘生丁）作用减弱与肝药酶诱导剂合用(苯妥英钠、利福平、巴比妥类）第四十页，共六十五页，2022年，8月28日肝素与香豆素类抗凝的比较肝素香豆素机制增强AT-III作用VitK拮抗剂，阻止谷AA灭活多种凝血因子残基的r-羧化，减少II，VII，IX，X因子的活化抗凝特点体内体外体内强，快，短慢，长用途血栓栓塞性疾病,DIC血栓栓塞性疾病检测指标部分凝血活酶时间凝血酶原时间APTTPT解毒鱼精蛋白VitK１第四十一页，共六十五页，2022年，8月28日Sodiumcitrate为体外抗凝药，其酸根与Ca2+可形成难解离的可溶性络合物，导致血中Ca2+浓度降低，故有抗凝作用。仅用于体外抗凝，如输血时每100mL全血中加入2.5%sodiumcitrate10mL可使血液不凝固。

枸橼酸钠（sodiumcitrate）第四十二页，共六十五页，2022年，8月28日第二节抗血小板药第四十三页，共六十五页，2022年，8月28日血小板功能活化的血小板----结合多种凝血因子(II,VII,IX,X),提供磷脂表面(PF3),能使凝血酶原的激活加快20000倍.1.促进血液凝固过程2.本身是血栓的主要成分第四十四页，共六十五页，2022年，8月28日聚集是血小板活化的前提,抑制血小板的聚集便能达到抑制血小板的目的.聚集诱导剂:ADP、凝血酶，TXA2等.(共同通路:暴露血小板膜表面的糖蛋白受体)血小板的活化包括粘附,聚集,脱颗粒3个过程第四十五页，共六十五页，2022年，8月28日纤维蛋白原VW因子等血小板糖蛋白受体（GPIIb/IIIa）血小板的聚集第四十六页，共六十五页，2022年，8月28日影响血小板聚集的因素1.血小板内cAMP的浓度cAMP抑制聚集cAMP促进聚集2.阻断血小板膜糖蛋白受体（GPIIb/IIIa）抑制聚集

第四十七页，共六十五页，2022年，8月28日抗血小板药是指能抑制血小板粘附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成的药物抑制血小板代谢的药物血小板GpⅡb/Ⅲa受体阻断药第四十八页，共六十五页，2022年，8月28日一、抑制血小板代谢的药物１、环氧酶抑制药——阿司匹林２、磷酸二酯酶抑制药——双嘧达莫３、腺苷酸环化酶活化药——前列环素（PGI2）第四十九页，共六十五页，2022年，8月28日环氧化酶阿司匹林(-)血小板内皮细胞花生四烯酸PGG2PGH2PGF2还原酶PGE2异构酶TXA2腺苷酸环化酶cAMP促进血小板聚集血栓烷合成酶(-)前列环素合成酶PGI2腺苷酸环化酶cAMP抑制血小板聚集前列环素第五十页，共六十五页，2022年，8月28日１、环氧酶抑制药——阿司匹林机理：小剂量抑制血小板环氧酶，抑制血小板TXA2的产生，抑制血小板聚集大剂量同时抑制血管内皮细胞环氧酶，抑制PGI2产生，从而促进血小板聚集特点：药物作用时间长（血小板无核细胞，不能合成环氧酶，抑制不可逆）宜用小剂量（50-70mg)临床上可用于心绞痛、心肌梗死等疾病的预防和治疗第五十一页，共六十五页，2022年，8月28日ATP

cAMP

5’-AMP双嘧达莫（dipyridamol)(+)(-)腺苷酸环化酶磷酸二酯酶２、磷酸二酯酶抑制药——双嘧达莫

机理：１、激活腺苷酸环化酶２、抑制磷酸二酯酶的活性第五十二页，共六十五页，2022年，8月28日一般与口服抗凝药香豆素类合用，治疗血栓栓塞性疾病。用于人工心脏瓣膜置换术后患者，可抑制血小板在损伤血管内膜和人工瓣膜表面粘附，防止血栓形成。与Warfarin合用于修复心脏瓣膜时抑制血栓形成。双嘧达莫临床应用：第五十三页，共六十五页，2022年，8月28日

二、血小板GpⅡb/Ⅲa受体阻断药——噻氯匹定机理：与纤维蛋白原、vW因子、纤维连接蛋白等竞争GpⅡb/Ⅲa结合位点，而起到抗聚集的作用。防治动脉血栓栓塞性疾病如脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发等可改善血管闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化患者的临床症状，对糖尿病的微血管病变也有一定的防治作用第五十四页，共六十五页，2022年，8月28日抗血小板药小结使血小板内cAMP浓度升高双嘧达莫阿司匹林前列环素作用于膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体噻氯匹定第五十五页，共六十五页，2022年，8月28日第三节纤维蛋白溶解药第五十六页，共六十五页，2022年，8月28日链激酶(SK)尿激酶(UK)组织型纤溶酶原激活物(t-PA)葡萄球菌激酶纤溶酶原激活药第五十七页，共六十五页，2022年，8月28日溶栓药及其作用机理纤溶酶原纤溶酶纤溶酶抑制物纤维蛋白纤维蛋白原机理:SK,UK,rt-PA----使纤溶酶原从精AA-缬AA处断裂成纤溶酶.APSAC----将SK的丝AA酶酰基化而保护其活性部位,在血栓的纤维蛋白上,将酰基水解活性酶区暴露,激活纤溶酶.纤维蛋白降解产物SKUKt-PA(-)第五十八页，共六十五页，2022年，8月28日各溶栓药的作用特点SK－选择性差，呈全身纤溶状态。具有抗原性UK－选择性也差，但不具有抗原性t-PA－能选择性地作用于血栓中的纤维蛋白，对游离的纤溶酶原、纤维蛋白原的作用弱。葡激酶－能特异性溶栓第五十九页，共六十五页，2022年，8月28日第四节促凝血药