优化抗生素治疗

优化抗生素治疗一-生素合理应用原则的延伸和发展2008-06-1013:50:46来源:微生物之家作者:炙天使【大中小】点击：3196次现任复旦大学附属中山医院呼吸科教授、博士生导师，复旦大学呼吸病研究所所长，上海市院内感染质控中心主任，中国医院协会医院感染专业委员会副主任委员，中华医学会结核病学分会委员、呼吸病学分会感染学组副组长，中国防痨协会理事，上海市防痨协会副理事长。新药开发总是滞后于耐药的增加抗生素合理应用作为抗菌治疗的基本原则，虽然一直反复被强调,但是总体上并未收到预期效果。在我国抗生素应用混乱和滥用现象十分严重,原因涉及教育、管理和政策法规等许多方面的缺陷和失误，已引起普遍关注。抗生素不合理应用，细菌耐药率上升、多药耐药和泛耐药菌株出现，呼唤人们寻找和研发新的抗生素。但是，新药开发总是滞后于耐药的增加，而随着新药开发难度加大，投入和风险增加，近年来国际上新抗生素开发的步伐明显放慢。另一方面,感染性疾病依然是重要的健康威胁，新出现的感染包括耐药菌感染正成为人类面临的新挑战。优化抗生素治疗:2RDM原则目前我们所面临的窘境:细菌耐药使抗生素失去作用，但细菌性感染仍然在肆虐，迫切需要有效的治疗，开发抗生素又是''远水难救近火”。此外，医疗费用上涨正成为民众和政府不堪承受的重负，这其中抗生素的医疗费用占据很高比重，在我国和很多发展中国家尤其如此。怎么办？办法之一就是把现有抗生素用得更加有效，更能避害趋利。在这样的背景下，提出了优化抗生素治疗的概念和策略。优化抗生素治疗:2RDM原则QwensJr.RC等主编的《优化抗生素治疗临床实践:概念和策略》（纽约:MarcelDekker出版社）作为《感染性疾病与治疗》系列丛书第33卷于2005生素治疗作了较为全面的论述。同年4月新英格兰医学杂志刊出了对该书的简短评述和推介。虽然尚没有关于抗生素优化治疗的完整或公认表述，但毫无疑问,抗生素优化治疗是抗生素合理应用在耐药时代的延伸和发展。戴自英教授在其主编的《实用抗菌药物学》（上海科学技术出版社,1998）对抗生素合理应用的表述是:在明确指征下选用适宜的抗菌药物，并采用适当的剂量和疗程以达到杀灭致病微生物和

控制感染的目的，同时采用各种相应措施以增强患者免疫力和防止各种不良反应的发生。优化抗菌治疗治疗需要强调的不仅是选用适宜药物，而且是优选药物，并且根据药动学/药效学（PK/PD）原理,优化给药方案（剂量及其分配、疗程），其目标除改善疗效外,还要求防止和减少耐药,以及节约费用。近年来有一些关于抗生素合理应用的简约表述,如''3《'原则:Rightpatient（合适的有指征的病人）,Rightantibiotic（合适的抗生素）和Righttime（合适的时间即早期治疗和适当的疗程）;还有所谓''3D''原则:Drug（药物）,Dose（剂量）和Duration（疗程）。如果我们将这些加以整合,加上现在强调的新目标即改善疗效和减少耐药，那么优化抗生素治疗可以概括为2RDM:即Rightpatient（有指征的病人）,Rightantibiotic（合适的抗生素）,Dose（适当而足够的剂量和给药次数）,Duration（合适的疗程）,Maximaloutcome（尽可能好的疗效）,Minimalresistance（尽可能低的耐药）。倘若达到上述要求，医疗费用自然降低。优化抗生素治疗的重要理论依据是抗生素药动学/药效学（PK/PD）研究的成果。意大利的一项研究显示，按PK/PD调整治疗方案组与未按PK/PD用药组的失败率分别为17.5%和31.9%，病死率分别为4.9%和10.1%，平均住院时间分别为11天和16天，统计学均有显著性差异。临床上对每一例病人都进行PK参数测定在操作上有困难。目前已提出一种称为MonteCarlo模拟试验的方法，收集1000~10000例血药浓度和最低抑菌浓度（MIC）变化数据，应用计算机进行模拟,并将其进行各种组合，计算出获得抗菌药物有效性的条件，例如获得T>MIC%达到某种设定和希望值的概率。目前已经给出治疗医院获得性肺炎常用抗生素及不同方案的有效性概率，可供临床参考。优化抗生素治疗:到位而不能越位优化抗生素治疗的核心思想或关键问题是提高初始经验性治疗的成功率。其要点包括:①正确的诊断和对致病病原体的估计。要充分收集病人的临床资料并做出合理的分析与判断。要对流行病学资料及其规律有充分的理解和掌握。②充分评估宿主因素（基础疾病、某些特定感染的危险因素、不利于感染控制的全身和局部因素等）。③参考指南和当地耐药情况以及在通晓抗生素基础知识的基础上选择药物和制定给药方案。重点要求是恰当（appropriate）和足够（adequate）。抗生素应用所谓''能用简单的就不用高档的，能用窄谱的就不用广谱的，能口服的就不用注射的"，这种提法对防止滥用可以有一定的积极意义,但作为治疗原则是不全面的。我们提倡抗生素治疗应该是''到位而不越位"。优化抗生素治疗在实践上需要可以操作的措施和办法，为此目前提出若干策略,如转换治疗、循环治疗、抗生素干预、降阶梯治疗以及短程治疗等。有些策略如转换治疗和降阶梯治疗已有较高级别循证医学证据，观点趋于一致,完全可以在临床推广。循环治疗和抗生素干预策略尚有争议,需要进一步研究。近年来令人瞩目的是短程治疗策略，已有研究表明,呼吸喳诺酮类治疗慢性阻塞

性肺病急性加重（AECOPD）3~5天疗程和社区获得性肺炎5天疗程与标准7~10天疗程一样有效，而暴露于抗生素的时间缩短，有助于减少耐药。对于通常认为最难治疗的呼吸机相关肺炎,欧洲的一项多中心研究表明，只要不是铜绿假单胞菌等发酵菌感染,8天疗程与15天疗程疗效相当，病死率分别为18.8%和17.2%，复发率分别为28.9%和26.0%，而8天疗程组的无抗生素天数多于15天疗程组（13.1天对8.7天,P<0.001）,其后发现多耐药G-杆菌感染的频率显著减少（42.5%对62.0%,P=0.04）。短程治疗与标准化疗一样有效，更重要的是减少多耐药菌的出现，无须担心疗程不适导致复发。优化抗生素治疗给我们带来新的希望和期待，更需要我们深入研究和实践。实验室对血培养污染的评估方案2008-06-1013:50:46来源:微生物之家作者:唐明忠【大中小】点击：3536次唐明忠首都医科大学北京天坛医院，实验诊断中心近年来，医生和实验室人员充分地认识到血培养的重要性，血培养成为诊断严重系统感染的最重要的实验室方法之一。在全球范围内进行血培养的数量不断增加。但是大家也清楚，近年来的血培养污染问题十分普遍，它浪费了大量的财力和物力，使实验室付出大量的额外工作，进行了许多不必要的试验和药敏测试，也经常误导临床医生的诊断和治疗工作。可能增加了病人的住院时间及医疗费用，并影响了医院病床的周转率。虽然确定血培养分离菌有无致病性较困难，但是如果能准确地区分致病菌和污染菌，将减少实验室和医院的浪费，并为病人节约医疗支出。目前关于菌血症的各种临床研究，已经为区别病原微生物和污染菌提供了一些指导性方案［11但是，还没有一个区别病原微生物和污染细菌的金标准。对于血培养的分离菌的致病性的认识，近年来也发生很大的变化，例如凝固酶阴性葡萄球菌在过去几十年时间内，总是认为是血液污染菌，但是目前认为它经常是病原菌。因此对于这些细菌在血液中的临床意义的判断，是一棘手的问题。本文章的焦点是如何判断病原菌和污染菌。我们建立了一个实验室评估血培养污染的方案，并通过病例的回顾性调查，验证方案的可行性和准确性。材料和方法一、材料仪器：阿克苏全自动血培养系统（BacT/Alert120）菌株：从1999年10月到2003年9月，北京天坛医院共进行血培养和其它无菌部位的体液培养9139次（接种阿克苏需氧瓶和厌氧瓶），分离出的细菌总数为1995株。其中对近一年的凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）89株，革兰阳性棒状杆菌15株，细球菌23株，芽胞杆菌10株，绿色溶血链球菌（VGS）12株，按我室拟定的方案进行致病菌与污染菌的分析，并用临床病历回顾性调查进行临床符合性判断。二、方法

常规血培养的操作按仪器厂家的说明书进行。培养温度为36°C,培养到第5天，如未出现阳性结果，发培养阴性报告。当血培养仪显示为阳性时，进行涂片革兰氏染色，并接种固体培养皿进行亚培养。分离细菌的菌种鉴定，按我院常规方法进行鉴定（主要通过MICROSCAN微生物鉴定系统进行菌种鉴定）。判断血培养污染的实验室方案目前，有一些技术和方法可帮助微生物学家来解释说明阳性血培养的临床重要性，其主要考虑的因素为：细菌的种类；病人的临床症状多次培养中，阳性报告所占比例；阳性报告出现的时间长短；一套血培养中出现的细菌的情况；其它部位细菌培养情况；其它辅助检查的情况。根据相关的理论知识，结合我们工作的体会，建立了一个判断血培养污染的实验室方案。这对减少实验室和医疗资源的浪费，更好地配合临床工作，防止误导抗生素的应用，有较大的意义。通过本方案判断为污染的细菌，除医生有特殊要求，我们将不进行抗生素药敏试验。方案的基本要求：首先，对临床血培养中分离的任何微生物，无论其是否污染，都要将细菌的分离和鉴定结果报告给临床医生。其次，无论实验室对细菌致病性如何判断，只要临床医生坚持要做药敏试验，实验室必须进行细菌药敏测试，但可将实验室意见写在实验报告上。第三，细菌污染判断要尽可能地严格，当不能明确判断污染和非污染时，结果向非污染一方倾斜。第四，必要时，要结合病人的发热、白细胞、影像学和抗生素使用效果等临床情况进行分析，确定是否为污染。判断方案的主要依据：（详见附图1）1）细菌种类：只有皮肤上和环境中常见的菌群和现有知识认为不致病或致病性较弱的条件致病菌，才考虑可能为污染菌。这一群体的菌种严格控制，尽可能缩小范围。根据文献报道和上述原则，我们仅对下面的细菌进行污染可能性判断:CNS、革兰阳性棒状杆菌、细球菌、芽胞杆菌、绿色溶血链球菌。其它的分离菌无论情况如何，我们暂时都进行药敏试验。

2）阳性报告时间：阳性报告时间与接种的标本中细菌的原始量呈反比关系。一般情况，污染最多为皮肤污染，其污染菌菌量通常较少，故阳性报告时间通常较长。虽然不同种类的细菌生长繁殖需时间并不相同，但对于上面这些细菌，我们认为以18小时为判断点为宜。3）过去和现在是否还有其它血培养或其它部位标本的培养，当只有这一次血培养时，没有其它血培养和其它部位标本培养时，不能确定结果，需要同临床医生一起协商来确定结果，决定是否进行药敏试验。

4）当出现一次阳性结果时，观察48小时内还有无其它阳性结果，如在这期间又有阳性培养报告，初步定为致病菌，进行药敏试验。5）观察过去和现在是否还有其它血培养或其它部位标本的培养，两次以上分离细菌的菌种为同一种类时，进行药敏试验。菌种不符时，认为是污染菌，不进行药敏试验。当其它部位标本培养出同样细菌时，确定为病原菌，进行药敏试验。临床病历回顾性调查方案对相关病人的病历进行回顾性调查，依据病人的病史，病人的临床症状，将根据白细胞计数，体温，其它部位的细菌培养的结果，放射影像学结果，病理学结果，抗菌素治疗后的疗效情况，病人的疾病的发展变化情况，综合进行血培养的临床意义的确定。同时存在前两项指标时，或前两项指标之一加上后面其它指标中的两项时，确定有临床意义。对实验室方案的评价对近一年分离的凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）89株，革兰阳性棒状杆菌15株，细球菌23株，芽胞杆菌10株，绿色溶血链球菌（VGS）12株（共149株细菌），按我室拟定的方案进行致病菌与污染菌的分析，进行实验室评估，确定血培养的临床意义。并用临床病历回顾性调查，对实验室评估的结果进行符合性评价。结果一、血培养细菌分离情况从1999年10月到2003年9月，北京天坛医院共进行血培养和其它无菌部位的体液培养9139次，分离出的细菌总数为1995株。阳性分离率为21.8%。其中各种细菌为1888株，占总分离微生物的94.6%；深部真菌为107株，占5.4%。需氧菌和兼性厌氧菌1863株，占93.4%;专性厌氧菌为25株，占1.3%。CNS、革兰阳性棒状杆菌、细球菌、芽胞杆菌、绿色溶血链球菌合计990株，占52.4%。其中CNS612株，占30.7%；细球菌158株，占7.9%；革兰阳性棒状杆菌103株，占5.2%；芽胞杆菌69株，占3.5%；绿色溶血链球菌48株，占2.4%。见表1。

锄|】血（含无菌体值i分MQ离数分高宜芬皈1冲它就固部两性仙蓟球适39920.00%—n_■-_"I金黄色炯萄球菌24B1143%农皮制位谖尚21310.AB%1587.92%■'革兰阳性棒状杆蔺|刘叩MB%肺炎克雷键茵96J.01%;!大晰携希氐商90451%!MS不89AM%|茶兰阳性芽胞杆茴1693.46%使嵌假单能琶853,赤％沾芝7碗百色意林茵532.66^1其它念咐402.41%阴海疡样菌482.41%需色瓣血域球菌482.41%其它唏球凿412城我它不动杵甯28—140%2110S$6:隽wwi14O.7Dfc弗弱地梅壕脸和窗140.70ft庵根摩相林囱120,60%|12Ci一汹.其和单峭90.^5%其它g凿8•Q阳：J洋基伯克镀尔德菌8：g砌.i黄料苗o,sg瞄斐芽窄偷卑胞茵6rL"i0.30%新型嗯谦函60.30%戢色色杆菌50.25%；?消化链球函50.25%其它物格麒杆留40J0%1潘氐温形杆菌4ojo%1押鹭偃阵就曹30.15%|司员煽甲.胞函0.10?tj单危系旃轿茵I0.10%鱼雁姬卡曹0.05%|31995100.00%二、实验室方案对血培养污染的评估结果2002年10月到2003年9月共分离出302株细菌，对149株可能污染细菌（CNS、革兰阳性棒状杆菌、细球菌、芽胞杆菌、绿色溶血链球菌）进行实验室评估，结果见表2。

噩表七本方案对细（8临廊意义的磷定r电潮试幽敷折籍蚪幻不琬定裁（游）CNS8955(63%)12(15%)21(2WI缩球面33U(61%)9(30%)|冰些菌悭棒瞬瞥15S(60K)2{13%)40视}芽鹿折芭105(50%)3(30%)2(20%)绿色溶西筮球茵121(8%)2(17^19(7戒】［如.膏计85(57%)20(W三、实验室方案与临床符合情况结果见表3。讨论有文献报道阳性血培养中有40-50%的为污染菌，关于血培养的假阳性与相应的费用问题也进行了多年的研究，1984年，John和Bannister报道，美国每年在假阳性血培养方面花费的价值超过二千二百万美元。血培养污染使实验室多付出20%的费用。41%的假阳性血培养使用抗菌素治疗，不适当的治疗费用每个病人增加约一千美元。⑵我们的调查中，CNS、革兰阳性棒状杆菌、细球菌、芽胞杆菌、绿色溶血链球菌占血培养分离菌总数的52.4%。其中可能污染的细菌占56%，即污染的细菌占整体分离细菌的约29%。虽然，血培养的污染可能发生于血培养操作的任何阶段，但大量的证据表明，皮肤的正常菌群是血培养污染的最常见细菌，这说明皮肤消毒的不彻底和采血操作的技术不当是假菌血症的主要原因。［3］因此在进行污染菌评估时，多数实验室都选择CNS、革兰阳性棒状杆菌、细球菌、芽胞杆菌、绿色溶血链球菌作为重点研究对象。u，2,3,4］但我们的调查显示，血培养中分离出的绿色溶血链球菌，其污染可能性很少，为8%，这点同Richter氏的报道不尽相同，其报道为42.5%，［1］因此我们认为，今后对于血培养中分离出绿色溶血链球菌，不需要进行实验室评估，可直接考虑为病原微生物。定量的血培养方法可用于诊断血管插管相关的菌血症。通过插管获得的血培养细菌数比针刺获得的血培养细菌数明显增加，说明插管是血培养细菌的来源。通过自动血培养系统的阳性报告时间与血液中细菌数的关系进行研究，发现它们之间有良好的线性关系，可用阳性血培养报告时间来间接地进行血培养定量。〔4］现在的研究还不能明确各种不同细菌其阳性血培养时间与菌量的确切关系，在制定本方案时，根据我们的资料，将这些细菌的阳性血培养时间初步定为18小时。确定不同种类细菌＜5CFU/ml的阳性血培养时间，这对确定污染还是感染非常重要，我们将对常见的污染细菌如：CNS、革兰阳性棒状杆菌、细球菌、芽胞杆菌的阳性报告时间与菌量的关系进行进一步的研究。

关于区别病原微生物