陆权-流行性感冒的若干临床问题(2014.04)课件

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流行性感冒诊治的若干临床问题

上海市儿童医院上海交通大学附属儿童医院陆权

2014年04月2要点提示流感、人禽流感概况流感病毒生物学特性流感早期诊断的重要性流感特异性病原学治疗

----奥司他韦的治疗地位提出8个临床问题3流感、人禽流感概况5我国被国际上公认是流感的多发地公认的人各亚型毒株首发时间和首发地毒株名称首发时间西班牙流感也称猪型流感首发地1918.3中国•贵州美国•堪萨斯甲2(H2N2)亚型流感也称亚洲流感甲3(H3N2)亚型流感也称香港流感猪型流感甲1(H3N1)亚型流感也称俄罗斯流感H1N2亚型流感H5N1禽流感H9N2禽流感1957.21968.71976.21977.51988.121997.51998.8美国•新泽西中国•辽宁中国•黑龙江中国•香港中国•广东中国•香港1988年以来，WHO流感疫苗标准株大部分采自中国2013-12-27美国CDC：多州爆发

2009新甲型H1N1流感，上万人入院治疗

目前已波及超过10个州，4名儿童死亡，上万成年人入院治疗集中在中东部纽约州、宾夕法尼亚州、弗吉尼亚州、德克萨斯州、阿拉斯加州、堪萨斯州、阿拉巴马州、路易斯安那州、马萨诸塞州以及怀俄明州流感通常于冬季在美国爆发，1、2月份为高峰期。2012年全美共有169名儿童因为流感引发严重病情丧生，超过38万成年人入院治疗67发病率%儿童0-15岁老年人+其他危险人群平均年发病率范围6%-30%成年人16-64岁100

50

030%13%13%问题一：流感发病率高，尤其在儿童1.ESWI.Availableat:http//.2.JohnF.Modlinetal.,CDC.MMWR.2001;50(RR-04)1-46.北美、欧洲和日本每年约1亿人感染流感病毒全球范围内每年感染流感病毒的患者数量惊人每8位成人中有一位感染流感病毒每3名儿童中有一名感染流感病毒HarishNairetal.,Lancer2011;378:1917-1930.流感感染增加儿童患者死亡风险JHe

etal.,JournalofMicrobesandInfections2011;6(2):90-96.流感病毒是引起病毒性RTIs的最主要病因14问题三流感----人、禽、畜共患禽流感（AvianInfluenza）1878年首次意大利报道，1900年从鸡分离到病毒，称真性鸡瘟病毒（FPV）1923年引入美国，直至1929年1955年证实其是A（甲）型流感病毒最严重：1997年香港波及最广：2003年荷兰禽流感可感染禽、鸟、人、猪、马、水貂、海洋哺乳动物。感染人亚型已有H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3、

H7N9，H10N8，其中H5N1病情最重、病死率高，故命名为高致病性H5N115人感染H7N9禽流感情况概要16WHO：从2013年3月出现首例人感染H7N9禽流感病毒，至2014年2月4日，全球已确诊286例H7N9人禽流感，死亡60例（病死率20~30%，H5N1病死率60%），其中6例在中国香港和台湾，其余病例均出现在中国内地2013全国147例（其中大陆144例、香港2例、台湾1例）、死亡46例（大陆45例；香港1例）今年全国确诊已逾200例（浙82例粤66例沪8例）。其他省市：江苏、福建、湖南、河南、广西、江西、安徽、山东、北京、香港国家卫计委3月7日通报

今年2月份人感染H7N9禽流感病例共发病99例，死亡41例（病死率41.41%）2014年1至2月全国人感染H7N9禽流感病例共226例，死亡72例（病死率31.86%）报告发病数居前5位的乙类传染病病种依次为病毒性肝炎、肺结核、梅毒、细菌性和阿米巴性痢疾、淋病，占报告发病总数的95%丙类传染病报告发病数居前3位的病种依次为其它感染性腹泻病、手足口病和流行性感冒17人感染H7N9禽流感情况概要广东省自2013年8月惠州报告首例病例以来,截至2014年2月12日共报告64例（广州10例、深圳18例、佛山10例、惠州4例、东莞3例、阳江4例、梅州1例、江门2例、肇庆10例、中山2例），治愈出院22例,死亡13例(分别住在东莞、阳江、广州、江门、梅州、佛山、惠州和深圳)上海1例31岁男性外科医生，广东报告1例2.5岁女孩，浙江3例女性儿童病例，深圳2例入境儿童病例H7N9基础传播数为0.09，有限的（非持续性）人传人的可能。法定乙类传染病，解除规定的甲类传染病。但WHO明确规定新发传染病每1例亚型都要通报活禽销售量价暴跌，家禽业遭受重创18人感染H7N9禽流感情况概要2013年12月17日广东省卫生计生委召开人感染H7N9禽流感防控工作电视电话会议强调：对有发热、明显流感样症状及有禽类接触史者，一定要在发病48小时内尽早足量使用奥司他韦等神经氨酸抑制剂治疗若因使用奥司他韦不及时导致病情延误，将严肃追究医院领导和当事医生的责任2021流感病毒生物学特性23流感病毒生物学特性基质蛋白M2

甲型流感病毒所特有，是H+通道，在甲型流感病毒复制起始阶段，H+经M2通道进入病毒体内，PH降低，促使M1基质蛋白与核糖核苷蛋白（RNP）解离，RNP进入细胞核，起动复制过程流感病毒所有RNA的合成，包括转录和复制是在被感染细胞的核内完成的24流感病毒的结构26问题四流感病毒跨种群的基因重组人与禽流感病毒禽是流感病毒的“基因库”，与人类流感暴发流行密切相关1918年人H1N18个亚型基因片段与禽H1N1毒株高度同源，基因整合是在猪身上完成的1957年人H2N2是鸭H2N2毒株与人H1N1毒株重配而成（HA、NA、PB13个基因片段与野鸭H2N2同源，另5个基因片段与1918年人H1N1同源）27流感病毒跨种群的基因重组人与禽流感病毒1968年人H3N2是禽H3N2与人H1N1重配而成（HA、PB12个基因片段与禽H3N2同源，余6个基因片段来源于1918年人H1N1/

1957年人H2N2）1977年人H1N1与1957年前流行的人H1N1一致，是再重现？并与H3N2同时流行H7片段来源于浙江鸭群中分离的禽流感病毒N9片段与东亚地区野鸟中分离的禽流感病毒同源其余6个基因片段（PB2、PB1、PA、NP、M、NS）来源于中国上海、浙江、江苏等地的鸡群H9N2禽流感病毒病毒可能来自于欧亚大陆迁徙至东亚地区的野鸟所携带的禽流感病毒和中国上海、浙江、江苏等地的鸭群和鸡群所携带禽流感病毒发生的基因重配H7N9人禽流感病毒的可能来源H7N9病毒的起源和进化路径

--两次连续的基因重配第一次重配产生了一个原初的H7N9病毒，其中具有欧亚起源的禽流感病毒提供了HA和NA基因，中国野鸟携带的H9N2

病毒也提供了部分基因原初的H7N9病毒从野鸟传给家禽，并与原来在华东地区家禽中流行的H9N2病毒发生第二次重配。这次重配发生在2012年较早时候，其结果是家禽中出现能感染人的新型H7N9病毒显现为多宿主、多次重配的路径30AipingWu,ChunhuSu,Dayan,etal.SequentialReassortmentsUnderlieDiverseInfluenzaH7N9GenotypesinChina.CellHost&Microbe,19September2013;DOI:10.1016/j.chom.2013.09.001新型流感H7N9病毒产生的两次重配过程31AipingWu,ChunhuSu,Dayan,etal.SequentialReassortmentsUnderlieDiverseInfluenzaH7N9GenotypesinChina.CellHost&Microbe,19September2013;DOI:10.1016/j.chom.2013.09.001“两次连续的基因重配”观点的意义阐明新型H7N9病毒的起源和进化路径识别出产生的中间病毒及重配宿主表明新型流感病毒的产生可能是一个多宿主中多次重配的结果，因此对于流感病毒的防控应进行多宿主的监控，需要多部门的通力合作32Science：SARS10年后，

中国应对H7N9疫情赢得谨慎赞誉我国病毒学家利用高致病性但不易人际传播的禽流感病毒H5N1与易人际传播的甲型流感病毒H1N1重配成127种"超级"流感病毒，其中5种具有在哺乳动物之间传播的能力英国政府前首席科学顾问RobertMay指出，在实验室创造人传人的高危病毒无论如何都不是明智的抉择，这是极不负责任的行为西班牙流感病毒的重构

美CDC、西奈山医学院、美军事病理研究所、农业部西南家禽研究室应用反向遗传学法，重构西班牙流感病毒株所有8个基因，对其生物特作分析阿拉斯加冻土中流感遇难者遗体肺组织中获取病毒RNA片段RT-PCR转录成DNA并测序、完成病毒全基因序列、实验室中合成病毒核酸序列的“DNA”版本注射到人肾细胞、产生病毒颗粒再从该细胞中分离出病毒注入小鼠体内，小鼠均于6d内死亡Science，2005，310：7735流感早期诊断的重要性36问题五流感临床早期诊断的重要性早期诊断指流感发病后1~2日内就作出流感诊断/临床拟诊病原学检测的耗时与早期确诊的时限存在矛盾（时间差）早期诊断是早期病原治疗的基础只有早期给予流感病原治疗，才能取得最佳疗效越早接受奥司他韦治疗，患者临床获益越大病程平均缩短时间（天）治疗开始时的时间（小时）(n=140)(n=100)(n=332)(n=258)Aokietal.JAntimicrobChemother2003;51:123–9.问题五流感临床早期诊断的重要性及时、正确地诊断流感对于获得最佳的治疗效果至关重要流感的诊断CDC临床医生病毒分离血清学诊断（用已知流感病毒抗原检测患者血清抗体）免疫技术检测IFA、EIA检测病毒抗原分子生物学诊断分子杂交技术PCR技术神经氨酸酶（NA）快速诊断39流感病原学检测40流感病原学检测病毒分离鸡胚卵黄囊培养（对H3N2、H1N1并不敏感）组织培养技术，用狗肾细胞、非洲绿猴肾细胞、人胚肺成纤维细胞等。用人黑色素瘤细胞系（用于分离培养丙型流感病毒）41流感病原学检测血清学诊断（用已知流感病毒抗原检测患者血清抗体）中和试验型特异性反应补体结合试验属特异性反应红细胞凝集和凝集抑制试验型特异性反应42流感病原学检测免疫学诊断免疫荧光技术（IFA）检测病毒抗原及其在宿主细胞内存在的部位直接法敏感性稍低（62%），特异性98%间接法敏感性90%，特异性93%43流感病原学检测免疫学诊断酶免疫技术（EIA）免疫酶标试验敏感性89.7%（甲型），87.9%（乙型）；

特异性99~100%

酶联免疫吸附试验免疫印迹技术免疫胶体金标记技术44流感病原学检测分子生物学诊断分子杂交技术PCR技术神经氨酸酶（NA）快速诊断

Noyola报道敏感性70.1~96%，特异性

77~92.4%，阳性符合率59~76.4%，阴性符合率89.9~98%

甲型流感敏感率高于乙型，操作仅需5min45问题六流感临床早期诊断的可行性疑似病例：流行病学史+临床症状确诊病例：疑似病例+实验室检查个体治疗群体监测46流感样疾病

ILI(InfluenzaLikeIllness)主要症状特点急性起病，突发性发热（可伴有畏寒）、全身酸痛、肌肉痛、乏力、咳嗽、头痛、头晕等症状WHO的标准：必须有发热（口表37.8C）、全身酸痛、乏力、咳嗽KAFitzner,HKMJ1999;5:87-9447发热咳嗽寒战起病急骤

临床拟诊的准确率可达82%1,2局部流感样患者

增多头痛

喉咙痛

鼻部症状疲乏/虚弱

肌痛

不适感1.ArchInternMed.2001;161:2116-21222.MontoAS,GravensteinS,ElliottM,etal.ArchInternMed.2000;160:3243-3247.医生的临床经验是可信的48流感病毒是ILI主要病原体流行季节，因流感样症状就诊的发热患者67%是流感病毒引起的流行季节，在检测到的病毒中，流感病毒占了79%段佩若中华传染病杂志2001；19(5)：304-30549流感的高危人群有基础疾病的人群慢性心血管疾病、肺部疾病（包括哮喘）或代谢性疾病（如糖尿病等）的人群肾功能不全、血液病、免疫功能低下人群年龄大于50岁的人群或小于6个月小儿护理中心（养老院）或慢性病护理中心的人群或日托机构的儿童有呼吸道疾病的儿童美国国立卫生研究院（NIH)、美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）美国公共联系和交流办公室

2013年12月17日广东省卫生计生委召开人感染H7N9禽流感防控工作电视电话会议强调：对有发热、明显流感样症状及有禽类接触史者，一定要在发病48小时内尽早足量使用奥司他韦等神经氨酸抑制剂治疗若因使用奥司他韦不及时导致病情延误，将严肃追究医院领导和当事医生的责任5051流感的特异性病原学治疗52抗流感病毒“有效手段”“感冒药”等OTC药物对流感病毒无效部分缓解症状抗菌药物对流感病毒无效用于治疗和预防并发症现有的抗病毒药物利巴韦林(病毒唑)等广谱抗病毒药对流感病毒疗效差，在人体细胞内起作用，致畸性、贫血、肝功能异常等毒副作用大M2抑制剂只对甲型流感病毒有效，细胞内起作用导致神经毒副作用和致畸性，自身耐药率极高理想的抗病毒药物53抗流感病毒药物离子通道M2阻滞剂神经氨酸酶抑制剂金刚烷胺、金刚乙胺扎那米韦、奥司他韦、帕那米韦1254流感病毒复制循环奥司他韦的药代动力学3856流感病毒表面蛋白高度变异----

但神经氨酸酶的活性部位则高度保守神经氨酸酶保守的神经氨酸苷酶活性部位血凝素57问题七奥司他韦疗效确切，为指南所推崇KansenshogakuZasshi2002Nov;76(11):946-52

早期应用奥司他韦可迅速抑制病毒的复制，于24~48小时内观察到发热的明显改善TreanorJJetal.JAMA2000;283(8):1016-1024.75mgbidP<0.00175mgbidP<0.001一流感病程缩短30%奥司他韦显著缩短流感病程、

降低病情严重度奥司他韦1.MEFalagasetal.,JAntimiicrobChemother2010;65:1330-1346.2.KaiserLetal.,ArchInternMed2003;163:167-1672.P=0.02住院率下降59%P=0.003并发症发生率下降40%奥司他韦显著减少并发症及住院风险奥司他韦奥司他韦CMartinetal.,InternationalCongressSeries2001;1219:807-811.*流感高危人群：存在心脏或肺脏基础疾病者‡急性热性疾病：定义为出现发热/寒战/肌痛或发热/咳嗽/卡他性鼻炎P=0.0008P=0.000537%30%70%50%奥司他韦为高危及重症患者提供确切保护NLeeetal.,Thorax2010;65:510-515.奥司他韦显著降低重症季节性流感死亡风险存活的可能性住院时间（天）100%98%96%94%P<0.00105101520

奥司他韦组安慰剂组

62奥司他韦®和安慰剂接受者抗体滴度升高均大于4倍奥司他韦®治疗者对再感染的免疫反应与未治疗者相同这对治疗和预防均有益处05101520Treanoretal.JAMA2000Haydenetal.AntiviralTherapy2000奥司他韦不抑制保护性抗体的产生平均抗体升高(倍)

与基线比较对照组治疗组奥司他韦使高危人群获益！高危人群的流感治疗奥司他韦是唯一适用于成人及1岁以上儿童流感预防和治疗的抗流感药物KaiserL,etal.Impactofoseltamivirtreatmentoninfluenza-relatedlowerrespiratorytractcomplicationsandhospitalizations.ArchInternMed.2003;163:1667-1672.PediatrInfectDisJ,2001;20:127–33对儿童流感疑似病例疗效确切

张芳、马夫天等研究者在2005年11月至2006年3月开展的一项与阳性药对照治疗儿童流感疑似病例的临床研究中，共纳入了200例年龄在6个月至14岁（平均年龄6.9±3.6岁）的儿童流感疑似病例患者3965奥司他韦在儿童的疗效Whitley2001年报道儿童一项双盲对照随机研究流感流行区1~12y小儿，有发热并有至少1项呼吸道症状（鼻塞、咳嗽、咽痛等）者就可入选，共入选695例结果：452例/695例（65%）证实为甲型/乙型流感；奥司他韦可使流感症状持续的中位数减少36h，并发中耳炎减少44%，抗生素使用减少10%WhitleyRJ,HaydenFG,ReisingerKS,etal.Oraloseltamivirtreatmentofinfluenzainchildren.PediatrInfectDisJ,2001,20:127-133.66高危人群流感的自然过程和奥司他韦治疗过程示意图012345678天

症状的严重程度

严重程度持续时间使用奥司他韦高危人群：症状持续时间长并发症的发生原发病的恶化普通人群临床经验证实：奥司他韦对所有与临床相关的流感病毒株（包括那些可能引起流感大流行的病毒株）均具有疗效在所有人群中，奥司他韦均能同样有效地缩短流感病程、减轻病情严重程度奥司他韦疗效总结在与流感患者密切接触之后，推荐奥司他韦口服预防剂量为75mgqd，持续至少7天应于密切接触后的2天内开始给药奥司他韦连续6周给药安全有效在整个给药期间，预防作用持续存在使用奥司他韦进行暴露后预防减少了流感确诊患者的比例患者比例（%）p<0.00189%p<0.00184%Welliveretal.JAMA2001;285:748–54.安慰剂奥司他韦个体接触传播家庭内传播n=206n=209n=79n=84在分别接触了流感阳性病例和受感染的家庭成员的受试者中，奥司他韦组的总体保护效果分别为89%和84%流感的药物预防D.Low.ClinMicrobiolInfect2008;14:298-306.Tamiflu®Prescribinginformation,2009.RJWhitleyetal.,PediatrInfectDisJ2001;20:127-133.4.Rochedataonfile.奥司他韦耐受性好，依从性佳1儿童患者对奥司他韦的耐受性与安慰剂相当2,3奥司他韦已使超过4300万人从中获益4奥司他韦安全性良好奥司他韦安全性良好推荐使用考虑使用①凡实验室病原学确认或高度怀疑流感、且有发生并发症高危因素的成人和儿童患者，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态以及流感病情严重程度，都应当在发病48h内给予治疗①临床怀疑流感存在并发症高危因素、发病〉48h病情没有改善和48h后标本检测阳性的成人和儿童流感门诊患者②实验室确认或高度怀疑流感以及需要住院的成人和儿童患者，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态，如果发病48h后标本流感病毒检测阳性，亦推荐应用抗病毒药物治疗②临床高度怀疑或实验室确认流感、没有并发症危险因素、发病<48h就诊，但希望缩短病程并进而减低可能出现并发症的危险性，或者与流感高危并发症患者有密切接触史的门诊患者，可以考虑使用抗病毒药物治疗。其中症状显著且持续>48h的患者也可以从抗病毒治疗获益治疗药物①神经氨酸酶抑制剂：对甲、乙型流感均具活性②M2离子通道阻滞剂：仅对甲型流感病毒有抑制作用中国流行性感冒诊断与治疗指南（2011版）国际呼吸杂志，2011，31卫生部医政司71人感染H7N9禽流感诊疗方案（2014年版）2014-01-26国家卫生计生委奥司他韦应尽量在发病48小时内使用，对于临

床认为需要使用抗病毒药物的病例，即使发病

超过48小时也应使用目前监测资料显示所有H7N9禽流感病毒对金刚烷

胺和金刚乙胺耐药，不建议使用重点在以下人群中使用：人感染H7N9禽流感病例；甲型流感病毒抗原快速检测阳性的流感样病例72甲型流感病毒抗原快速检测阴性或无条件检测的流感样病例，具有下列情形者，亦应使用抗病毒药物：与疑似或确诊病例有密切接触史者（包括医护人

员）出现流感样症状；聚集性流感样病例；1周内接触过禽类的流感样病例；慢性心肺疾病、高龄、妊娠等情况的流感样病例；病情快速进展及临床上认为需要使用抗病毒药物的

流感样病例；其他不明原因肺炎病例人感染H7N9禽流感诊疗方案（2014年版）2014-01-26国家卫生计生委美国IDSA季节性流行性感冒临床指南（2009）推荐药物治疗推荐药物预防①确认和高度疑似病例，尽可能在发病48h内用药高危人群(未接种疫苗承认、与确诊流感患者密切接触的〉1岁儿童）②自觉症状重，要求减轻症状或缩短病程时已接种疫苗，但在保护性免疫形成前的窗口期（成人2周、儿童6周）③有并发症高危风险的门诊患者，症状持续无改善在感染流感病毒后，可能出现严重并发症，但又有疫苗接种禁忌证、未接种疫苗或估计接种疫苗效率低的成人或〉1岁儿童保健单位或老人院等机构如爆发流感，所有机构内人群治疗药物预防药物①目前有金刚烷胺、奥司他韦、扎那米韦，治疗乙型流感应使用奥司他韦或扎那米韦①目前有金刚烷胺、奥司他韦、扎那米韦，②一定要参考当地最新的流感病毒药敏结果②一定要参考当地最新的流感病毒药敏结果③如无法及时获得药敏信息，应选择奥司他韦或扎那米韦联合金刚乙胺③如无法及时获得药敏信息，应选择奥司他韦或扎那米韦联合金刚乙胺

儿科CAP经验性治疗----门诊、住院

-74--74-CID2011;53(7):e25-76.年龄疑似细菌性肺炎疑似非典型肺炎疑似病毒性肺炎<5岁(学龄前)阿莫西林口服

(90mg/kg.dBid)备选：口服阿莫西林-克拉维酸钾(阿莫西林成分90mg/kg.dBid)阿奇霉素口服

(第1天10mg/kg，后续2-5天5mg/kg.dQd)备选：口服克拉霉素(15mg/kg.dBid7-14d)或者口服红霉素(40mg/kg.dQid)奥司他韦≥5岁口服阿莫西林(90mg/kg.dBid，最大剂量4g/d)；对于疑似细菌感染CAP患儿，但暂无临床、实验室、放射学证据可与非典型CAP区分者，可联合使用大环内酯类及β-内酰胺类药物作为经验性治疗；备选：口服阿莫西林-克拉维酸钾(阿莫西林成分90mg/kg.dBid，最大剂量4g/d，2g/片

Bid)口服阿奇霉素

(第1天10mg/kg，后续2-5天5mg/kg.dQd，最大剂量0.5g第1天口服，后续2-5天0.25gQd)；备选：口服克拉霉素(15mg/kg.dBid，最大剂量1g/d)；红霉素、多西环素（限用于7岁以上）奥司他韦或扎那米韦(>7岁)备选：患儿静脉使用帕拉米韦尚处于临床研究中7475CFDA治疗：用于成人和≧1岁儿童的甲型和乙型流感预防：用于成人和≧13岁青少年的甲型和乙型流感的预防FDA治疗：用于流感症状不超过两天的成