大环内酯类药物及其合理应用

大环内酯类药物简介主要内容1.大环内酯类药物的发展历史2.大环内酯类药物的理化性质和药理作用3.大环内酯类代表药物及其临床应用4.总结（一）大环内酯类药物的发展历史第一个发现的大环内酯类抗生素是红霉素自1952年在美国使用。其对革兰氏阳性球菌及致非典型肺炎病原体的抗菌作用使其成为对青霉素过敏病人上、下呼吸道及软组织感染治疗的适宜替代药物。但是，红霉素有几方面的重要缺陷，如吸收不规则，在胃酸中不稳定，消除半衰期短，胃肠道刺激及抗菌谱较窄，对流感嗜血杆菌明显地无抗菌活性.

其他大环内酯类与红霉素有交叉耐药，因其敏感菌的百分率仅比红霉素稍高，由于生物利用度较低，应用剂量较大，不良反应多见限制其在临床应用。自20世纪70年代起，发展了16元大环内酯类药，如麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等。到二十世纪八十年代中期以后，大环内酯类药物在药理及微生物学性质上才有明显改进。早期改变包括添加各种酯结构以改善吸收及胃肠道刺激，但新的化合物与红霉素无明显不同。20世纪90年代后，该类新品种出现，罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等相继上市，不仅具有红霉素相同作用特点，而且增强了抗菌活性，口服易吸收，对酸稳定，减少了不良反应，现已成为治疗呼吸道感染的主要药物。

大环内酯类药物的市场地位国际上抗感染药物市场排名前四位分别是头孢类抗生素(约占抗感染药物市场50%市场份额)、氟喹诺酮类(约占抗感染药物市场15%市场份额)、半合成青霉素类(约占抗感染药物市场13%市场份额)以及大环内酯类抗生素(约占抗感染药物市场5%市场份额)。虽然头孢类抗生素等占据了抗感染药物市场大部分的份额，大环内酯类抗生素只是抗感染药物中的一个小分支，但是仍然表现突出，风光无限。特别是第二代产品中如罗红霉素、克拉霉素以及阿奇霉素在国际上的走俏带动了大环内酯类抗生素整体地位的提升，而随着国际市场近年来需求的增大，大环内酯类抗生素未来前景依然看好。

（二）大环内酯类药物的理化性质和药理作用

由链霉素产生的一类弱碱性抗生素。分子中含有一个内酯环的十四元、十五元或十六元大环结构这类抗生素具有一些共同的化学特点，一般均为无色的碱性化合物，易溶于有机溶剂，可与酸成盐，其盐易溶于水。其化学性质不稳定，在酸性条件下易发生苷键水解，遇碱内酯环则易破裂。药理作用机制大环内酯与细菌的50S核糖体亚基进行可逆结合,阻止细菌的蛋白质生物合成，从而阻碍肽酰tRNA的转移。十六元环大环内酯药物某些大环内酯药物可逆结合细菌核糖体50s亚基抑制肽酰基转移反应阻止肽酰基t-RNA从核糖体解离阻断肽酰基t-RNA移位选择性抑制蛋白质合成十四元环大环内酯药物大环内酯类药物的分类（一）按化学结构分类14元环：红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素、罗红霉素。15元环：阿奇霉素16元环：柱晶白霉素（吉他霉素），交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、罗沙米星、罗他霉素等。（二）按来源和药代动力学特点：第一代：天然品种红霉素、柱晶白霉素（吉他霉素），交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、罗沙米星等。第二代：半合成品种，对红霉素大环内酯环加以改造的衍生物阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素、罗红霉素、罗他霉素等。第三代：新开发的大环内酯类酮内酯(Ketolides)：如泰利霉素（第一个临床应用的酮内酯）等。第一代大环内酯类抗生素特点：对革兰阳性菌抗菌作用强，对许多致病菌如军团菌、弯曲杆菌、支原体和衣原体等有较强的活性。治疗院外获得性呼吸道感染，皮肤软组织感染等。难溶于水，对胃酸不稳定，生物利用度低，口服剂量较大，以至消化道不良反应多，病人难以耐受，抗菌谱较窄，且具有诱导耐药性产生的缺点。第二二代代大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素特特点点:抗菌菌谱谱与与红红霉霉素素相相仿仿,增增强强了了对对流流感感嗜嗜血血杆杆菌菌、、脑脑膜膜炎炎莫莫拉拉菌菌等等革革兰兰阴阴性性菌菌的的作作用用，，加加强强了了对对厌厌氧氧菌菌、、空空肠肠弯弯曲曲菌菌、、军军团团菌菌、、衣衣原原体体、、分分支支杆杆菌菌和和弓弓浆浆虫虫等等病病原原体体的的作作用用.对葡葡萄萄球球菌菌的的抗抗菌菌活活性性与与红红霉霉素素相相仿仿,某某些些品品种种作作用用略略强强于于红红霉霉素素，，对对诱诱导导产产生生的的某某些些耐耐红红霉霉素素菌菌株株亦亦有有抗抗菌菌作作用用.因为为抗抗菌菌谱谱相相仿仿，，本本类类药药物物的的适适应应证证与与第第一一代代基基本本相相同同.第三三代代大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素特点点：：抑制制耐耐药药菌菌,无无诱诱导导耐耐药药性性.酸条条件件下下较较好好的的稳稳定定性性.抗菌菌活活性性明明显显增增强强.抗菌谱对革兰阳性菌菌、部分革兰兰阴性菌和厌厌氧菌有强大大的抗菌活性性.对产β-内酰酰胺酶的葡萄萄球菌和耐甲甲氧西林金黄黄色葡萄球菌菌也有一定的的抗菌活性.对衣原体、支支原体、非典典型分枝杆菌菌也有良好的的抗菌作用.通常为抑菌药，高浓度时为为杀菌药.革兰氏阳性菌菌金葡菌溶血性链球菌菌肺炎球菌白喉杆菌炭疽杆菌梭形芽胞杆菌菌……革兰氏阴性菌菌脑膜炎双球菌菌淋球菌百日咳杆菌流感杆菌布氏杆菌部分痢疾杆菌菌大肠杆菌……一些特殊的致致病菌军团菌支原体肺炎衣原体沙眼衣原体……耐药机制1．产生灭活酶包括括酯酯酶酶(esterase)、、磷磷酸酸化化酶酶(phosphorylase)、、甲甲基基化化酶酶(methylase)、、葡葡萄萄糖糖酶酶(glycosidase)、、乙乙酰酰转转移移酶酶(acetyltransferase)和和核核苷苷转转移移酶酶(nucleotidyltransferase)，，使使大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素或或水水解解或或磷磷酸酸化化或或甲甲基基化化或或乙乙酰酰化化或或核核苷苷化化而而失失活活。。2．．靶位位的的结结构构改改变变细菌菌可可以以针针对对大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素产产生生耐耐药药基基因因，，由由此此合合成成一一种种甲甲基基化化酶酶，，使使核核糖糖体体的的药药物物结结合合部部位位甲甲基基化化而而产产生生耐耐药药。。3．．摄入入减减少少细菌菌可可以以使使膜膜成成分分改改变变或或出出现现新新的的成成分分，，导导致致大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素进进入入菌菌体体内内的的量量减减少少。。4．．外排排增增多多某些些细细菌菌可可以以通通过过基基因因编编码码产产生生外外排排泵泵，，可可以以针针对对性性的的泵泵出出大大环环内内酯酯。。注意意！！细菌菌对对红红霉霉素素易易产产生生耐耐药药性性，，但但停停药药可可恢恢复复；；本本类类药药物物存存在在不不完完全全交交叉叉耐耐药药性性：：对对红红霉霉素素耐耐药药的的菌菌株株对对其其他他第第一一代代大大环环内内酯酯类类仍仍敏敏感感；；对对第第一一代代大大环环内内酯酯类类耐耐药药的的菌菌株株对对第第二二代代仍仍敏敏感感；；对对第第二二代代大大环环内内酯酯类类耐耐药药的的菌菌株株对对第第一一代代也也耐耐药药.药代动动力学学1．吸收红霉素不耐耐酸，易被被破坏，口口服吸收少少，故临床床一般服用用其肠衣片片或酯化物物。新大环环内酯类不不易被胃酸酸破坏，生生物利用度度提高，血血药浓度和和组织细胞胞内药物浓浓度均增加加。2．分布大环内酯类类能广泛分分布到除脑脑脊液以外外的各种体体液和组织织。3．代谢主要在肝脏脏代谢，并并能通过与与细胞色素素P-450系统相相互反应而而抑制许多多药物的氧氧化。4．排泄红霉素和阿阿奇霉素主主要以活性性形式聚积积和分泌在在胆汁中，，部分药物物经肝肠循循环被重吸吸收。克拉拉霉素及其其代谢产物物经肾脏排排泄。药物不良反反应（1）胃肠肠道反应：：胃肠道反反应是大部部分此类药药物口服后后表现最迅迅速和最直直观的不良良反应，可可引起恶心心、呕吐、、食欲降低低、腹痛、、腹泻等，，停药后可可减轻症状状。（2））局部部刺激激：注注射给给药可可引起起局部部刺激激，故故此类类药物物不宜宜用于于肌肉肉注射射，静静脉注注射可可引起起血栓栓性静静脉炎炎，故故滴注注液应应稀释释至0.1%以以下，，且静静滴速速度不不宜过过快（3））对前前庭的的影响响：静静脉给给药时时可发发生如如耳鸣鸣、听听觉障障碍症症状，，停药药或减减量后后可恢恢复。。故静静脉滴滴注时时不宜宜量大大或长长时间间用药药。（4））过敏敏反应应：主主要表表现为为药热热、药药疹等等，反反应严严重时时应停停药。。（5））对肝肝脏的的毒害害：在在正常常剂量量时对对肝脏脏的毒毒害较较小，，长期期大量量应用用可引引起胆胆汁郁郁积，，肝酶酶升高高等，，一般般停药药后可可恢复复，但但酯化化后的的这类类药如如罗红红霉素素、琥琥乙红红霉素素、阿阿奇霉霉素等等对肝肝脏的的毒性性更大大、应应短期期减量量使用用，故故肝功功能不不全者者应慎慎用。。（6））对中中枢神神经系系统的的副作作用：：有报报道克克拉霉霉素和和阿奇奇霉素素发生生神经经系统统副作作用，，包括括幻觉觉、烦烦躁、、焦虑虑、头头晕、、失眠眠、恶恶梦或或意识识模糊糊。停停药后后症状状逐渐渐减轻轻至消消失。。（7））部分分药物物易透透过胎胎盘如如克拉拉霉素素、阿阿奇霉霉素等等，因因此孕孕妇和和哺乳乳妇女女均须须慎用用，必必要时时宜暂暂停哺哺乳。。（8））本本类类药药物物可可抑抑制制茶茶碱碱的的正正常常代代谢谢，，故故不不宜宜和和胺胺茶茶碱碱类类药药物物合合用用，，以以防防茶茶碱碱浓浓度度升升高高而而引引起起中中毒毒、、甚甚至至死死亡亡。。必必须须使使用用时时应应到到医医院院进进行行茶茶碱碱血血药药浓浓度度监监测测，，以以防防意意外外。。（三三））大大环环内内酯酯类类代代表表药药物物及及其其临临床床应应用用1.红红霉霉素素由红红链链霉霉菌菌(Streptomyceserythreus)代代谢谢产产物物中中发发现现的的一一种种抗抗生生素素。。其其游游离离碱碱供供口口服服用用，，乳乳糖糖酸酸盐盐供供注注射射用用。。此此外外，，尚尚有有其其琥琥珀珀酸酸乙乙酯酯（（琥琥乙乙红红霉霉素素））、、丙丙酸酸酯酯的的十十二二烷烷基基硫硫酸酸盐盐（（依依托托红红霉霉素素））供供药药用用。。乳糖酸红红霉素规格：0.25g（（25万万单位））性状本品为白白色或类类白色的的结晶或或粉末；；无臭，，味苦。。本品在水水或乙醇醇中易溶溶，在丙丙酮或氯氯仿中微微溶，在在乙醚中中不溶。。抗菌作用用本品为大大环内酯酯类抗生生素，抗抗菌谱与与青霉素素近似，，对革兰兰阳性菌菌，如葡葡萄球菌菌、化脓脓性链球球菌、绿绿色链球球菌、肺肺炎链球球菌、粪粪链球菌菌、溶血血性链球球菌、梭梭状芽孢孢杆菌、、白喉喉杆菌、、炭疽杆杆菌等有有较强的的抑制作作用。对对革兰阴阴性菌，，如淋球球菌、螺螺旋杆菌菌、百日日咳杆菌菌、布氏氏杆菌、、军团菌菌、脑膜膜炎双球球菌以及及流感嗜嗜血杆菌菌、拟杆杆菌、部部分痢疾疾杆菌及及大肠杆杆菌等也也有一定定的抑制制作用。。此外，，对支原原体、放放线菌、、螺旋体体、立克克次体、、衣原体体、奴卡卡菌、少少数分枝枝杆菌和和阿米巴巴原虫有有抑制作作用。金金黄色葡葡萄球菌菌对本品品易耐药药。适应症适用于支支原体肺肺炎、沙沙眼衣原原体引起起的新生生儿结膜膜炎、婴婴儿肺炎炎、生殖殖泌尿道道感染（（包括非非淋病性性尿道炎炎）、军军团菌病病、白喉喉（辅助助治疗））及白喉喉带菌者者、皮肤肤软组织织感染、、百日咳咳、敏感感菌（流流感杆菌菌、肺炎炎球菌、、溶血性性链球菌菌、葡萄萄球菌等等）引起起的呼吸吸道感染染（包括括肺炎））、链球球菌咽峡峡炎、李李斯德菌菌感染、、风湿热热的长期期预防及及心内膜膜炎的预预防、空空常弯曲曲菌肠炎炎，以及及淋病、、梅毒、、痤疮等等。临床上主主要用于于耐青霉霉素的金金黄色葡葡萄球菌菌感染及及对青霉霉素过敏敏的金黄黄色葡萄萄球菌感感染。亦亦用于溶溶血性链链球菌及及肺炎球球菌所致致的呼吸吸道、军军团菌肺肺炎、支支原体肺肺炎、皮皮肤软组组织等感感染，此此外，对对白喉病病人，以以本品及及白喉抗抗毒素联联用则疗疗效显著著。用法用量量静脉滴注注：成人一一次0.5～1.0g，每日日2～3次。治治疗军团团菌病剂剂量可增增加至一一日3～～4g,分4次次。成人人一日不不超过4g。。小儿每每日按体体重20～30mg/kg，，分2～～3次。。乳糖酸酸红霉素素滴注液液的配制制，先加加灭菌注注射用水水10ml至至0.5g乳糖糖酸红霉霉素粉针针瓶中或或加20ml至至1g乳乳糖酸红红霉素粉粉针瓶中中，用力力震摇至至溶解。。然后加加入生理理盐水或或其他电电解质溶溶液中稀稀释，缓缓慢静脉脉滴注，，注意红红霉素浓浓度在1%～5%以以内。溶溶解后也也可加入入含葡萄萄糖的溶溶液稀释释，但因因葡萄糖糖溶液偏偏酸性，，必须每每100ml溶溶液中加加入4%碳酸氢氢钠1ml。不良反应应胃肠道反反应有腹泻、、恶心、、呕吐、、胃绞痛痛、口舌舌疼痛、、胃纳减减退等，，发生率率、反应应与剂量量大小有有关。过敏反应应可有荨麻麻疹及药药物热。。表现为为药物热热、皮疹疹、嗜酸酸粒细胞胞增多等等，发生生率为0.5~1%。。肝脏损害害可引起肝肝脏损害害，如血血清丙氨氨酸氨基基转移酶酶升高，，出现黄黄疸等。注意事项项1．溶血血性链球球菌感染染用本品品治疗时时，至少少需持续续10日日，以防防止急性性风湿热热的发生生。2．肾功功能减退退患者一一般无需需减少用用量。3．用药药期间定定期随访访肝功能能。肝病病患者和和严重肾肾功能损损害者红红霉素的的剂量应应适当减减少。4．患者者对一种种红霉素素制剂过过敏或不不能耐受受时，对对其他红红霉素制制剂也可可过敏或或不能耐耐受。5．因不不同细菌菌对红霉霉素的敏敏感性存存在一定定差异，，故应做做药敏测测定。关于红红霉素素的补补充可以促促进胃胃肠道道蠕动动。据据此红红霉素素曾试试用于于治疗疗新生生儿胃胃内食食物壅壅滞症症和胃胃食道道返流流，提提高喂喂养耐耐受性性，治治疗慢慢性动动力性性肠梗梗阻，，减少少阑尾尾炎手手术后后的并并发症症，及及治疗疗儿童童功能能性消消化不不良治治疗和和儿童童周期期性呕呕吐综综合征征。罗红红霉霉素素罗红红霉霉素素Roxithromycin是是新新一一代代半半合合成成的的14元元环环大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素，，主主要要作作用用于于革革兰兰氏氏阳阳性性菌菌、、厌厌氧氧菌菌、、衣衣原原体体和和支支原原体体等等。。其其体体外外抗抗菌菌作作用用与与红红霉霉素素相相类类似似，，体体内内抗抗菌菌作作用用比比红红霉霉素素强强1——4倍倍。。罗红霉素胶胶囊规格0.15g性状：本品品为胶囊剂剂内容物为为白色或类类白色粉末末。药代动力学学口服吸收好好，血药峰峰浓度(Cmax)高，单剂剂量口服罗罗红霉素150mg后约2小时达血血药峰浓度度（Cmax)6.6～7.9mg/L，进进食可使生生物利用度度下降约一一半。分布布广，扁桃桃体、鼻窦窦、中耳、、肺、痰、、前列腺及及其他泌尿尿生殖道组组织中的药药物浓度均均可达有效效治疗水平平。其蛋白白结合率在在血浓度2.5mg/L时时为96％％。以原形形及5个代代谢物从体体内排出，，7.4％％自尿液排排出。血消消除半衰期期(t1/2)为8.4～15.5小小时。适应症本品适用于于化脓性链链球菌引起起的咽炎及及扁桃体炎炎，敏感菌菌所致的鼻鼻窦炎、中中耳炎、急急性支气管管炎、慢性性支气管炎炎急性发作作，肺炎支支原体或肺肺炎衣原体体所致的肺肺炎；沙眼眼衣原体引引起的尿道道炎和宫颈颈炎；敏感感细菌引起起的皮肤软软组织感染染。用法用量空腹口服，，一般疗程程为5～12日。成成人一次150mg，一日2次；也可可一次300mg，，一日1次次。儿童一一次按体重重2.5～～5mg/kg，一一日2次不良反应主要不良反反应为腹痛痛、腹泻、、恶心、呕呕吐等胃肠肠道反应，，但发生率率明显低于于红霉素。。偶见皮疹疹、皮肤瘙瘙痒、头昏昏、头痛、、肝功能异异常、外周周血细胞下下降等。禁忌：对本品、红红霉素或其其他大环内内酯类药物物过敏者禁禁用。注意事项1、肝功功能不全全者慎用用。严重重肝硬化化者的血血消除半半衰期(t1/2)延延长至正正常水平平2倍以以上，如如确实需需要使用用，则一一次给药药150mg，，一日1次。2、轻度度肾功能能不全者者不需作作剂量调调整，严严重肾功功能不全全者给药药时间延延长一倍倍（一次次给药150mg，一一日1次次）。3、本品品与红霉霉素存在在交叉耐耐药性。。4、为获获得较高高血药浓浓度，本本品需空空腹（餐餐前1小小时或餐餐后3～～4小时时）与水水同服。。5、用药药期间定定期随访访肝功能能。阿奇霉素素阿奇霉素素是在红红霉素结结构上修修饰后得得到的一一种广谱谱抗生素素，适用用于敏感感菌所致致的呼吸吸道、皮皮肤软组组织感染染和衣原原体所致致的性传传播性疾疾病。由由于阿奇奇霉素对对流感嗜嗜血杆菌菌、淋球球菌的作作用比红红霉素强强4倍，，而如今今性传播播疾病发发病率较较多，因因此阿奇奇霉素以以其自身身独特的的优势稳稳居大环环内酯内内药物龙龙头。阿奇奇霉霉素素胶胶囊囊规格格0.25g性状状:本品品内内容容物物为为白白色色或或类类白白色色结结晶晶性性粉粉末末。适应应症症1化化脓脓性性链链球球菌菌引引起起的的急急性性咽咽炎炎、、急急性性扁扁桃桃体体炎炎。。2敏敏感感细细菌菌引引起起的的鼻鼻窦窦炎炎、、中中耳耳炎炎、、急急性性支支气气管管炎炎、、慢慢性性支支气气管管炎炎急急性性发发作作。。3肺肺炎炎链链球球菌菌。。流流感感嗜嗜血血杆杆菌菌以以及及肺肺炎炎支支原原体体所所致致的的肺肺炎炎。。4沙沙眼眼衣衣原原体体及及非非种种耐耐药药淋淋病病奈奈瑟瑟菌菌所所致致的的尿尿道道炎炎和和宫宫颈颈炎炎。。5敏敏感感细细菌菌引引起起的的皮皮肤肤软软组组织织感感染染。。用法法用用量量进食食前前至至少少1h，，或或进进食食后后2h服服用用本本品品。。成人人每每日日0.5g，，1次次顿顿服服，，疗疗程程3日日；；或或首首剂剂0.5g，，以以后后每每日日0.25g，，疗疗程程5日日。。老老人人可可按按成成人人剂剂量量给给药药。。6个月月以上上儿童童(45kg以以下)每日日剂量量10mg/kg，服服法和和疗程程与成成人相相同。。不良反反应病人对对本品品的耐耐受性性良好好，不不良反反应发发生率率较低低，因因不良良反应应而中中断治治疗者者约为为0.3%。不不良良反应应中消消化道道反应应占大大多数数，主主要症症状包包括腹腹泻（（稀便便），，上腹腹部不不适（（痛或或痉挛挛），，恶心心、呕呕吐，，偶见见腹胀胀。一一般为为轻至至中度度。偶偶见见肝转转氨酶酶可逆逆性升升高，，发生生率与与其它它大环环内酯酯类抗抗生素素较低低。注意事事项（1)进食食可影影响阿阿奇霉霉素的的吸收收,故故需在在饭前前1小小时或或饭后后2小小时口口服。。（2)轻度度肾功功能不不全患患者(肌酐酐清除除率＞＞40ml/分分钟)不需需作剂剂量调调整,但阿阿奇霉霉素对对较严严重肾肾功能能不全全患者者中的的使用用尚无无资料料,给给这些些患者者使用用阿奇奇霉素素时应应慎重重。(3)由由于肝胆胆系统是是阿奇霉霉素排泄泄的主要要途径,肝功能能不全者者慎用,严重肝肝病患者者不应使使用.用用药期间间定期随随访肝功功能。(4)用用药期间间如果发发生过敏敏反应(如血管管神经性性水肿、、皮肤反反应及毒毒性表皮皮坏死等等),应应立即停停药,并并采取适适当措施施。(5)治治疗期间间,若患患者出现现腹泻症症状,应应考虑假假膜性肠肠炎发生生.如果果诊断确确立,应应采取相相应治疗疗措施,包括维维持水、、电解质质平衡、、补充蛋蛋白质等等。阿奇霉素素其他剂剂型乙酰螺旋旋霉素乙酰螺旋旋霉素为为螺旋霉霉素的乙乙酰化衍衍生物，，属16元环大大环内酯酯类，，抗菌谱谱和螺旋旋霉素相相似,对对金黄色色葡萄球球菌、肺肺炎链球球菌、化化脓性链链球菌、、粪肠球球菌等革革兰阳性性球菌具具良好抗抗菌作用用。乙酰螺旋旋霉素片片性状：本本品为白白色或微微黄色的的粉末；；味苦。。易溶于于甲醇、、乙