外科治疗在晚期肾癌治疗中的地位靶向药物带来的新思考

外科治疗在晚期肾癌治疗中的地位

--靶向药物带来的新思考

中山大学肿瘤医院泌尿外科周芳坚简介1、20%—30%新发现肾癌为mRCC（metastasisRCC）；2、其余RCC患者，20%-40%手术后会发生远处转移或局部复发；3、mRCC不治疗，5-yr生存率0-10%，总生存时间7-12mos。背景1、外科手术在肾癌（早中期）治疗中的决定性地位；2、单独免疫治疗或联合化疗（5-Fu+α干扰素）疗效相当有限（responserate6-15%）；3、mRCC患者的外科治疗策略一直存争议：原发性转移灶切除？姑息性治疗？背景分子靶向药物出现改善了mRCC的预后：PFS延长带来的困惑：外科治疗和靶向治疗（TGT）策略组合？地位？分子靶向治疗的药物（TGT）Sorafenib(Nexavar，拜耳医药)，口服TKI抑制剂多靶点（VEGFR，PDGFR，C-KIT），NCCN、EUA推荐mRCC适应症，400mgbidpo；Sunitinib(Sutent，辉瑞公司)口服蛋白激酸抑制剂(VEGFR，PDGFR)50mg/d4wtfollowedby2wkoff)NCCA、EUA推荐一线治疗；Temsirolimus(Torisel，惠氏医药)，哺乳类mTOR激酶抑制剂，作为一线治疗的3期临床试验证实，OS10.9mos首次证实一线治疗可延长预后差mRCC患者总的OS，已在美国上市。分子靶向治疗的药物贝伐单抗（Bevacizumab,Avastin,罗氏）重组人抗VEGF单抗

PhaseⅢ随机临床试验，IFN-α（900万IU,3time/w×1yr）VSINF-α+Avastin(10mg/kgivQ15d→progression)649pats总反应率（12.4%VS30.6%,PFS5.2mosVS10.2mos）NCCN靶向药物用于肾细胞癌的治疗索拉非尼（多吉美）:美国上市时间:2005年12月中国上市时间:2006年12月舒尼替尼（索坦）:美国上市时间:2006年1月中国上市时间:2008年5月CCI-779:美国上市时间:2006年9月中国上市时间:待定Avastin:美国上市时间:待定中国上市时间:待定RAD001:美国上市时间:待定中国上市时间:待定主要肾癌靶向治疗药物的上市时间索拉非尼与索坦治疗晚期肾癌临床试验疗效（2008ASCO）NCRPRSDPDCR+PR+SDPFS（m)OS(m)索拉非尼Ⅲ期903＜1%10%74%12%84%6vs319.3vs14.3扩大试验1850＜1%4%80%16%84%8.8(N=224)索坦Ⅲ期75044%48%8%92%11vs526.4vs20.0扩大试验23410.3%9%43.1%47.6%52.3%8.9TGT时代mRCC的治疗：What’snew原发肿瘤的切除转移灶的处理原手术部位的复发手术难度？风险评估TGT带来的策略改变？TGT时代的个性化治疗What’snew：：AUA2008Cytoreductivenephorectomy(CRN)减瘤瘤术术？？姑姑息息性性切切除除？？针对对mRCC根根治治性性切切除除的的方方式式Cytoreductivenephorectomy(CRN)1、、减减瘤瘤、、止止血血、、减减轻轻疼疼痛痛、、局局部部减减压压、、提提高高生生存存质质量量、、心心理理治治疗疗；；2、、切切除除后后肺肺转转移移消消失失率率：：文献献报报告告0.8%、、最最近近文文献献又又有有报报告告在在4.4%(JUroll1977;117:272-275，，JUrol1993;150:463-466)CRN:原原发发灶灶切切除除理论论上上：：阻阻止止逃逃逸逸转转移移，，加加强强免免疫疫功功能能未未经经循循证证医医学学证证实实CRN减减少少肿肿瘤瘤细细胞胞分分泌泌的的VEGFCRN:原原发发灶灶切切除除联联合合IFN治治疗疗CRN:原原发发灶灶切切除除联联合合IFN治治疗疗IFN-ααonly(n=166)VSCRN+IFN-αα(n=165)Mediansurvival:7.8mosVS13.6mos，，3例例相相关关死死亡亡：：2例例:IFN+αα+CRN；；1例例:IFN-ααJUrol2004：：171：：1071-1076CRN:原原发发灶灶切切除除EUA2008Guideline：：身体体条条件件允允许许的的mRCC，，患患者者应应尽尽量量切切除除肾肾肿肿瘤瘤，，并并联联和和IFN-alpha治治疗疗CRN和和TGT的的序序贯贯治治疗疗：：无无定定论论基础础理理论论研研究究仍仍有有盲盲区区：：免免疫疫状状态态临床床试试验验的的伦伦理理障障碍碍已有有先先TGT再再行行LRN的的报报道道（（AUA2008abstract））mRCC的的转转移移部部位位灶灶切切除除常见见转转移移部部位位：：肺、、骨骨、、脑脑、、肾肾上上腺腺、、肝肝脏脏其它它：：胰、、甲甲状状腺腺、、膀膀胱胱、、子子宫宫mRCC肺肺转转移移最常常见见的的部部位位单个个转转移移灶灶切切除除是是最最佳佳治治疗疗方方案案5yr生生存存率率35%左左右右可切切除除的的肺肺转转移移预预后后最最好好Kavoliusetal报报道道5yr生生存存率率54%ClinOncol1998；；16：：2261-2266mRCC肺肺转转移移疗疗效效（（1））最近近5年年文文献献报报告告的的肺肺M完完全全切切除除和和不不完完全全切切除除的的病病例例资资料料:NA：：未标标明文年份作者病例数5年生存率完全切除不完全切除2002P1121054002002Pfannonsohmidt19141．522．12005Hofmann6439.902005sudish924282007Assouad6537.2NAmRCC肺肺转移（（2）与时间相关关的生存率率的重要影影响因子：不完全切除除好的预后相相关因子：：完全切除、、单个转移移、转移部部位肾切除术后后至肺转移移的时间部分患者5yr生生存率>50%。Jclinoncol1998：16：2261-2266mRCC肺肺转移：newconcept多发、双侧侧肺转移的的处理技术术上可行Ⅰ期或Ⅱ期期22例开开胸、胸腔腔镜下手术术成为常规规；肺M对IFN治疗疗的敏感性性高于其它它部位转移移，但用于于辅助性（（术后）治治疗并无活活性作用，，可增加死死亡率；对于肺M切切除后不推推荐常规IFN，建建议靶向药药物SeninOncol2006:33:576-582mRCC骨骨转移（（1）骨转移：侵袭性强，，多血管侵侵犯性、预预后差多合并内脏脏脏器M99例回顾顾性研究显显示：好的预后因因子为单一一转移灶、、完全切除除，原发灶灶彻底切除除；回肢骨骨M好于于脊柱骨M单一可切除除骨M5yr生生存率38%VS多发发M7%VS多多发骨M+内内脏：0%ClinOrthopRelRes2003:409:223-231mRCC骨骨转移（2）66例报告告单一骨M转移手术治疗后后3年，5年生存存率：83%、45%、23%ClinOthopRelatRes2005:431MDAnderson2007年368例中：病理性骨折折163例例，1、2、5年生生存率：47%、30%、11%，单单一骨M彻彻除VS不完全全切除：1年80%VS73%，，5年38%VS24%，JBoneJointSurgAm2007；89：：1794mRCC骨骨转移：Sumery积极处理改改善疗效预后：单发发好与多发发，四肢骨骨M好于脊脊柱M尽量完全切切除术后辅助TGT？：：有待研究究脑转移（1）①发生率率4-10%多与与其它内脏脏转移并发发；②不治疗疗，数月内内死亡，头头病，知觉觉障碍，功功能丧失等等；③全脑放放疗无效；；④手术切切除，r刀治疗为最最佳选择；；⑤文献报报道少。脑转移（2）Wronski50例报告告平均生生存时间（（从诊断开开始）12.1mos单单一转移和和多发脑转转移无差异异，多因素素分析提示示同时切除除肺M优于于不手术。。术后放疗疗对生存率率无改善。。2003.Sheehan146例例脑M采用用立体定向向放疗（ΓΓ刀）总生存期15mos(从从诊断脑M)6mos(从Γ刀治治疗)多因素分析析：年龄、神经经系统评估估及治疗剂剂量对生存存率有影响响;单个M和多多个M无无差异.r刀对局部病病灶控制好好，提高生生存期，但但并不能使使病灶完全全消失。JNeurosurg2003；98：：342，，2006；105：213，2006；105：555脑转移的靶靶向治疗小分子激酶酶抑制剂Sunitinib和Sorafenib可以以穿透血脑脑屏障、安安全有效。。ProAmSocClinOncol2007；25：766mRCC肝肝转移常与其他转转移同时存存在，预后后差；多发性,根根治性切除除困难；文献报告少少，最近有有文献报告告31例；；切缘阴性的的根治性切切除是独立立的预后因因素。1、3、5年的生存存率82.2%、54.3%、38.9%WorldJSurg2007；31：：802局部复发1、文献报报道2%，，但尸检的的RCC患患者局部复复发率明显显高于2%；2、局部复复发而无全全身M仅0.8—1.5%(根治术后后)再行扩扩大性切除除后，5年年生存率50%；3、局部复复发合并远远处M者，，预后极差差，不能获获益于局部部外科手术术。BrJurolInt2006；97：933其它部位复复发1、肾上腺腺、胰腺、、膀胱、子子宫等；2、只要技技术上允许许，EAU推荐尽量量切除，可可能获益。。CRN的预预后因子1、哪些患患者可从CRN中获获益？2、预后因因子：一般状况；；初次手术至至复发的时时间；转移波及的的器官及转转移灶数目目；同时多发转转移或再次次复发转移移；癌栓；血红蛋白、、红细胞比比积、血清清钙、LDH。TGT时时代：外科治疗的的地位和策策略分子靶点药药物治疗和和手术的序序贯问题？？目前已有相相关临床试试验正在进进行中，涉涉及：CRN的死亡亡率，术后后接受系统统治疗的免免疫状态分子靶点药药物治疗后后行，OR可深入评评估疗效、、肿瘤的生生物学变化化,细胞信信号通路等等仍有待深入入研究TGT治疗疗：ClinicalTrialEastern