马凡综合征的诊治课件

马方氏综合征

MarfansyndromeMFS刘瑞鑫

2014.08

.08内容提纲Marfansyndrome疾病简介病因及发病机制临床表现检查及诊断治疗及预后Marfansyndrome临床认识发展Marfansyndrome马方综合征(MarfansyndromeMFS)是一种常染色体显性遗传性结缔组织病，主要累及眼、骨骼和心血管等系统，患病率为17-70/10万，无国家和性别差异。--DietzHCandPyeritzRE.Mutationsinthehumangeneforfihrillin-1(FBN1)intheMarfansyndromeandrelateddisorders[J].HumMolGenet,1995,4SpecNo:1799-1809.原纤维蛋白一1基因(Fibrillin-1gene,FBNI)是MFS的最常见的致病基因该基因定位于15q2.1,cDNA全长200kb,65个外显子，编码序列为10kb。FBN-1基因的表达产物为原纤维蛋白-1临床表现骨关节Gigante等对MFS患者的骨膜、软骨膜及关节囊的电镜观察发现：弹性纤维呈断裂或锯刺状，弹性蛋白呈现为不连续的团块。微纤维分布散乱;弹性纤维的量也明显低于正常。他们认为，骨膜中的弹性纤维对于骨的生长具有抑制作用，当这种抑制由于弹性纤维发育异常而减弱时，骨便会高于常速生长，从而可以解释MFS患者骨骼的异常表现。由于相似的原因，我们也不难理解在富含弹性纤维的部位(主动脉、肺、皮肤等)和富含微纤维的部位(睫状小带、皮肤等)所产生的临床改变。骨关节MFS累及患者的骨骼系统包括：身材高大蜘蛛脚样指趾脊柱侧凸视觉约80%的MFS患者有晶状体异位，多为双侧由于先天性、外伤或病变等原因使晶状体悬韧带部分或全部缺损或离断，引起对晶状体的悬挂力不平衡或丧失,从而导致晶状体离开正常的生理位置称为晶状体异位(ectopialentis)RE.P,TheMarfansyndrome,In:SteinmannB,e.(ed),Connectivetissueanditsheritabledisorders.，NewYork:Wiley-Liss,1993:437-468.心血管有95%的患者死于心血管系统并发症—主动脉夹层、破裂和充血性心力衰竭。未治患者的平均寿命，男性约30岁，女性约40岁。--DietzHC,CuttingGR,PyeritzRE,etal.Mafansyndromecausedbyarecurrentdenovomissensemutationinthefibrillingene.Nature,1991,352:337-339诊断标准马方氏综合征

MarfansyndromeMFSGhent诊断标准1996年国际修订的马方综合征诊断新标准中，对各系统是否受累作出较具体的规定骨骼系统病变中至少要有两项主要标准或一项主要标准加两项次要标准视觉系统病变中有一项主要标准或至少两项次要标准心血管系统病变中有一项标准即可肺、皮肤和体包膜系统病变中一项病变即可对特定病例的诊断前提是必须有以下二项中的一项存在:①如果无家族或遗传史者，至少需有两个不同系统的主要标准以及三分之一的器官受累②如果检出一个已知马方综合征的基因突变，一个系统中有一项主要标准和第二个系统受累;对特定病例家属的诊断前提是家族史或遗传史阳性、一个系统的一项主要标准和第二个系统受累即可诊断。Ghent诊断的主要及次要标准⑴骨骼系统主要标准：以下表现至少有4项—鸡胸；漏斗胸需外科矫治；上部量/下部量的比例减少，或上肢跨长/身高的比值大于1.05；腕征、指征阳性；脊柱侧弯大于20度，或脊柱前移（侧弯计）；肘关节外展减小（＞170度）；中踝中部关节脱位形成平足；任何程度的，髋臼前凸（髂关节内陷）（X片上确定）。次要标准：中等程度的漏斗胸：关节活动异常增强；高腭弓，牙齿拥挤重叠；面部表征：长头——正常头颅指数为75.9或以下、颧骨发育不全、眼球内陷、缩颌、睑裂下斜。骨骼系统受累需符合的条件：至少有两项主要标准或一项主要标准加两项次要标准。⑵眼睛主要标准：晶状体脱位。次要标准：异常扁平角膜（角膜曲面计测量）；眼球轴长增加（超声测量）；虹膜或睫状肌发育不全致瞳孔缩小。眼睛系统受累需符合标准：主要标准或至少两项次要标准。⑶心血管系统主要标准：升主动脉扩张伴或不伴主动脉瓣返流，以及至少Valsava氏窦扩张；升主动脉夹层。次要标准：二尖瓣脱垂伴或不伴二尖瓣返流；主肺动脉扩张（在无瓣膜或外周肺动脉狭窄及其它明显原因下，年龄又小于40岁）；二尖瓣环钙化（年龄小于40岁）；降主动脉或腹主动脉扩张或夹层（50岁以下）。心血管受累需符合的条件：有一项主要标准或一项次要标准即可。⑷肺主要标准：无。次要标准：自发性气胸；肺尖肺大泡（胸片证实）。如果一项存在即可认为肺系统受累。⑸皮肤和体包膜主要标准：无。次要标准：皮纹萎缩（牵拉痕），与明显超重、妊娠或反复受压等无关；复发性疝或切口疝。一项次要标准存在即可认为皮肤或体包膜受累。⑹硬脑（脊）膜主要标准：CT或MRI发现硬脊膜膨出。次要标准：无。⑺家族或遗传史主要标准：父母、子女或兄弟姊妹之一符合该诊断标准；FBNI基因中存在已知的导致马凡综合征的突变；存在已知的与其家族中马凡综合征患者相同的FBNI基因单倍型。次要标准：无。由于家族或遗传史在诊断中意义重大，主要标准中必须有一项存在。修订的Ghent标准(2010)在缺乏MFS家族史的情况:1.Ao(Z≥2)和EL=MFS*2.Ao(Z≥2)和FBN1=MFS3.Ao(Z≥2)和Syst(≥7分)=MFS4.EL和FBN1有Ao=MFSEL有或没有Syst和FBN1有Ao或无FBN1=ELSAo(Z＞2分)和Syst(≥5分)至少有一个骨骼病变特点,无EL=MASSMVP和Ao(Zb2)和Syst(b5)无EL=MVPS有MFS家族史的情况:5.EL和FH=MFS6.Syst(≥7分)和FH=MFS*7.Ao(Z≥2年龄超过20岁,≥3年龄低于20岁)和FH=MFS系统评分：腕征和指征—3(腕征或指征–1)鸡胸—2(漏斗状胸或胸部不对称–1)足后部畸形—2(平足–1)气胸–2硬脊膜膨胀–2髋臼前凸–2上部量/下部量的比例减少，或上肢跨长/身高的比值大于并且没有严重的脊柱侧凸–1脊柱侧凸或胸腰的脊柱后凸–1肘关节外展减小–1面部特征,(3/5)–1(正常头颅指数为75.9或以下、颧骨发育不全、眼球内陷、缩颌、睑裂下斜。)皮纹萎缩（牵拉痕）–13屈光度–1二尖瓣脱垂(所有的类型)–1

总分:20分;分数≥7表示系统受累缩写Ao：乏氏窦处的主动脉根径Z：Z分评价EL：晶状体脱位SYST：系统评分ELS：晶状体脱位综合征EL：晶状体脱位MVP：二尖瓣脱垂MVPS:二尖瓣脱垂综合征FH;家族史Z-分评价方法和体表面积解释通常主动脉根部的扩张程度取决于年龄、身高和体重（体表面积BSA）Z-分是一个用来标化数据的统计方法，Z分的计算公式为：主动脉根径实测值与平均值的差值（单位为毫米）再除以标准差。每一个Z-分与一个常规区域相关。在用年龄和体表面积校正之后，用Z-分评价的主动脉根部直径≥2分具有诊断价值。MFS患者与正常健康人群显著区别点在于BSA和主动脉根部直径的变化。MFS主动脉根部扩张的部位通常位于乏氏窦的三个窦的部位，并且骤然终止于三个窦管的交汇处，从而导致主动脉根部呈梨型。建议运用用Z-分评价的主动脉根部直径≥2分（在用BSA和年龄校正之后）和/或主动脉根径超过40mm来定义主动脉根部的扩张。安贞医院76例马方综合征的诊断再分析掌骨指数=第2、5掌骨长度之和/第2、5掌骨横径之和预防妊娠MFS的检验检测LoeysB等报道了应用羊水检查对来自9个MFS患者家庭的15对夫妇进行了产前诊断，结果在5个孕妇中确认了胎儿受累，其中一对夫妇选择了继续妊娠并产下一患病婴儿，另外四对夫妇选择了终止妊娠。LoeysB,NuytinckL,VanAckerP,etal:StrategiesforprenatalandreimplantationgeneticdiagnosisinMariansyndrome(MFS).PrenatDiagn,2002,22:22-28.限制大运动量的体育活动可以减缓和延迟心血管病变的发生和发展治疗MFS血管病变主要为主动脉瘤和主动脉夹层手术治疗：Bentall手术(带瓣管道主动脉根部置换术)David手术(保留瓣膜的主动脉根部置换术)β受体阻滞剂氯沙坦可通过抑制过度激活的TGF-β信号转导通路来改善异常组织结构，从MFS血管病变的发病机制上进行治疗。---HabashiJP,JudgeDP,HolmTM,etal.Losartan,anantag-onist,preventsaorticaneurysminamousemodelofMarfansyndrome.Science,2006,312(5770):117-121.认识发展一些常染色体显性遗传疾病的基因诊断已经成功应用于临床，比如脆性X综合征、常染色体显性遗传型(成人型)多囊肾、镰刀状贫血、脊髓小脑共济失调等---KahryamanS,KarlikayaG，Sertyel,etal.ClinicalaspectsofpreimplantationgeneticdiagnosisforsinglegenedisorderscombinedwithHLAtypingReprodBiomedOnline,2004,9:529-532.基因诊断的适用范围由于外显率下降和表现度多样导致诊断困难。

外显率下降是指在一些患某种疾病的患者中缺乏具有此病特征的表现型。表现度多样是指某种疾病具有高度可变的表型。当临床处置受基因型或突变类型影响较大，而基因反映的信息将会改变治疗策略时例如在长QT综合征中某一特定的基因型有发生心室颤动的高危险性，则可建议其进行预防性的室内除颤器植入以减少发生猝死的可能性。VincentGM,PyeritzRE,SplawsldI,etal.RoleofDNAtestingfordiagnosis,managementandgeneticscreeninginlongQTsyndrome,hypertrophiccardiomyopathy,andMarfansyndrome.Heart，2001,86.12-14.关于MFSMFS为常染色体显性遗传疾病，有25%的先证者系自发突变。分子遗传学检测表明符合临床诊断标准的MFS患者中有70-90%发生了致病性FBN-1基因(定位在15q2.1)突变。到口前为止已发现600多种不同的FBN-1基因突变，其中绝大多数突变对一个家系来说是独特的，只有不到20%的突变在多个家系中重复出现。BaileauC,JandeauG,MizuguchiT.MoleculargeneticsofMarfansyndrome.CurrOpinCa