抗癌药物发展策略20071029课件

抗癌药物发展策略付剑江药学院药理学科组Jianjiang.fu@抗癌药物发展策略付剑江1抗癌药物发展策略认识肿瘤

1、一般性认识

2、发病机制

3、癌基因与抑癌基因

4、信号转导与肿瘤抗癌药物研究的发展与发展策略

1、肿瘤化学预防药物的研究

2、肿瘤分化诱导剂的研究（细胞分化与肿瘤）

3、肿瘤侵袭及转移药物的研究（肿瘤转移）

4、克服肿瘤耐药的药物研究（耐药机制）分子靶向药物的发展策略抗癌药物发展策略认识肿瘤2Cancerisadiseasecharacterizedbyapopulationofcellsthatgrowanddividewithoutrespecttonormallimits,invadeanddestroyadjacenttissues,andmayspreadtodistantanatomicsitesthroughaprocesscalledmetastasis.Cancerisadiseasecharacteri3Copyright©2006AmericanCancerSocietyFromJemal,A.etal.CACancerJClin2006;56:106-130.FIGURE1TenLeadingCancerTypesfortheEstimatedNewCancerCasesandDeaths,bySex,US,2006.

Copyright©2006AmericanCance4认识肿瘤

——几个一般性概念肿瘤：良性肿瘤与恶性肿瘤癌症：恶性肿瘤（广义）恶性肿瘤：癌与肉瘤癌：来源于上皮组织，易经淋巴道转移肉瘤：来源于间叶组织，易经血液播散，如纤维肉瘤；白血病：血液系统的肿瘤，多起源于白细胞的恶性生长认识肿瘤

——几个一般性概念肿瘤：良性肿瘤与恶性肿瘤5认识肿瘤

——肿瘤表现１、细胞失去控制的异常生长；２、对邻近正常组织及身体的远处其他部位的侵犯（转移，metastasis）3、与其来源组织细胞有相似的形态和功能，相似性：肿瘤的分化程度差异：分泌功能、表达癌胚抗原等认识肿瘤

——肿瘤表现6认识肿瘤

——肿瘤认识的发展中医对肿瘤的认识西医对肿瘤的认识化学、物理因素致癌分子肿瘤学的发展、建立（多基因、多步骤的疾病）

癌基因与原癌基因：1969年发现第一个癌基因Src，到目前为止已发现100多个癌基因。抑癌基因与两次打击学说（double-hit）：Rb基因、P53基因；等位基因；因；到目前为止已鉴定了20多种抑癌基因认识肿瘤

——肿瘤认识的发展中医对肿瘤的认识癌基因与原癌基因7认识肿瘤

——肿瘤多因素多步骤发病机理化学致癌物理致癌致瘤病毒遗传因素肿瘤发病的多阶段认识肿瘤

——肿瘤多因素多步骤发病机理化学致癌81、化学致癌（carcinogen）化学致癌物的分类：——直接致癌物——间接致癌物——促癌物1、化学致癌（carcinogen）化学致癌物的分类：9直接致癌物与人体细胞直接作用不需代谢致癌力强作用快速烷化剂：早期的抗肿瘤药物亚硝酸胺类：亚硝胺等直接致癌物与人体细胞直接作用烷化剂：早期的抗肿瘤药物10间接致癌物与促癌物间接致癌物须经微粒体酶活化，形成化学性质活泼的致癌物；如多环芳烃、芳香胺、黄曲霉素活化酶：混合功能氧化酶系统，包括细胞色素P450和P448；细胞色素P450基因多态性是肿瘤遗传易感性的重要方面与遗传易感性相关的其他酶：芳香烃羟化酶等促癌物单独作用于机体物致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤，如巴豆油（佛波酯），糖精，苯巴比妥等间接致癌物与促癌物间接致癌物须经微粒体酶活化，形成化学性质活11DNA加和物的形成致癌物或活化致癌物形成亲电基团，攻击基因组DNA，导致DNA的化学修饰，形成致癌物-DNA加和物；共价形式与非共价形式；DNA损伤：碱基的替换、缺失、插入、颠换、烷化（甲基硝基亚硝胍，MNNG）；DNA交联、断裂；突变：移码突变、点突变从而影响DNA的复制与转录，促使细胞发生恶变DNA加和物的形成致癌物或活化致癌物形成亲电基团，攻击基因组122、物理致癌电离辐射：主要包括以短波和高频为特征的电磁波的辐射以及电子、质子、中子、α粒子等的辐射。同位素的辐射；紫外线的照射等机理：产生电离，形成自由基，破坏正常分子结构而使生物靶受伤。2、物理致癌电离辐射：主要包括以短波和高频为特征的电磁波的辐133、致瘤病毒致瘤病毒的概念及主要特征与人类肿瘤相关的致瘤病毒致瘤病毒致瘤的分子机制3、致瘤病毒致瘤病毒的概念及主要特征14致瘤病毒的概念及主要特征与肿瘤相关的病毒病毒的分类

DNA肿瘤病毒

RNA肿瘤病毒致瘤病毒的概念及主要特征与肿瘤相关的病毒15DNA肿瘤病毒分类：乳-多-空病毒：SV40腺病毒：疱疹病毒乙型肝炎病毒痘病毒基本特征：1、其致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，相关的癌基因多整合到宿主细胞DNA上；2、在染色体上的定位具有倾向性，往往涉及到染色体上的脆弱部位或原癌基因的位点上。3、DNA病毒在细胞内一般没有同源物，其编码的蛋白主要是核蛋白，直接调控细胞周期DNA肿瘤病毒分类：基本特征：16DNA肿瘤病毒人乳头状瘤病毒HPV与宫颈癌

HPV：80多个亚型，大部分亚型与人类异常疣、尖锐湿疣、传染性软疣相关

HPV16、HPV18：宫颈癌关系密切，E6、E7（HPV的癌基因）与P53、Rb基因（抑癌基因）乙型肝炎病毒（HBV）与肝癌

HBx被认为是HBV的癌基因，其致癌性可能与P53突变有关DNA肿瘤病毒人乳头状瘤病毒HPV与宫颈癌乙型肝炎病毒（HB17RNA肿瘤病毒与禽类、哺乳动物和人类肿瘤相关的致癌性RNA病毒主要是逆转录病毒，与癌基因关系密切HTLV与ATLV：

HTLV：人T细胞白血病病毒

ATLV：成人T细胞白血病病毒编码两个反式作用蛋白Tax与Rex，可诱发多发性间质瘤。RNA肿瘤病毒与禽类、哺乳动物和人类肿瘤相关的致癌性RNA病18致瘤病毒作用的分子机制（1）、病毒编码产物模拟细胞内的分子信号LMP1是一种由EBV编码的潜伏膜蛋白致瘤病毒作用的分子机制（1）、病毒编码产物模拟细胞内的分子信19致瘤病毒作用的分子机制LMP1是一种CD40的组成性激活形式的类似物，在功能上与CD40极其相似致瘤病毒作用的分子机制LMP1是一种CD40的组成性激活形式20致瘤病毒作用的分子机制（2）、病毒编码产物激活细胞信号转导途径

EBV还可表达另一种基因BZLF1（BamH1Zleftwardreadingframe）基因，其编码产物为一种反式激活蛋白Z蛋白，该蛋白可以激活MAPK、P38及JNK通路致瘤病毒作用的分子机制（2）、病毒编码产物激活细胞信号转导途21致瘤病毒作用的分子机制（3）、病毒编码产物干预和调控细胞周期-影响P53活性

致瘤病毒作用的分子机制（3）、病毒编码产物干预和调控细胞周期22许多病毒编码的产物均可使P53失活，SV40T抗原、腺病毒E1B、HPVE6、E7、HBVX等许多病毒编码的产物均可使P53失活，SV40T抗原、234、遗传因素两次突变学说（two-hithypothesis）

FoxChaseCancerCenter的AlfredKnudson提出，其基本观点：1、遗传性的肿瘤病例，在出生时就从双亲那里获得一个变异的致病基因，另一个等位基因在后天的成长过程中再发生变异，即经历两次打击。2、非遗传性肿瘤两次突变都在后天逐渐形成，发病较慢。

抑癌基因的概念基因的多态性与肿瘤的遗传易感性4、遗传因素两次突变学说（two-hithypothesi245、肿瘤发病的多阶段

Colorectalcancer(CRC)5、肿瘤发病的多阶段

Colorectalcancer(255、肿瘤发病的多阶段5、肿瘤发病的多阶段26癌基因与抑癌基因癌基因（oncogene）就是存在于人或其他动物基因组中，与细胞生长发育调控有关的一组结构基因，具有增加癌源性或转化潜能，一旦活化就能导致正常细胞癌变。癌基因可分为两大类：一类是致瘤病毒中能在体内诱发肿瘤并在体外引起细胞转化的基因，即病毒癌基因（viraloncogene,v-onc）；另一类是存在于细胞基因组中、正常情况下处于静止或低水平（限制性）表达状态，对维持细胞正常功能具有重要作用，当受到致癌因素作用被活化而导致细胞恶变的基因，即原癌基因（protooncogene，pro-onc）或称细胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）。癌基因与抑癌基因癌基因（oncogene）就是存在于人或其他27癌基因的发现1911年，ReytonRous报道将鸡肉瘤的无细胞滤液注射给健康鸡后，可诱导发生肉瘤，表明无细胞滤液含致病原，可传播肿瘤。Rous提出病毒致癌理论：即传播肿瘤的无细胞滤液中含的是病毒。这种感染性颗粒后来被证实是逆转录病毒(RNA病毒)。Rous因此获得1966年诺贝尔生理和医学奖。ReytonRous追踪研究逆转录病毒致癌的线索，Bishop等人于1980年提出了癌基因假说。根据这一假说，引起Rous鸡肉瘤等的逆转录病毒的基因组中存在有致癌基因，即病毒癌基因，v-onc。Bishop等用分子杂交的方法发现人和动物基因组中也有与该v-onc相同序列的基因癌基因的发现1911年，ReytonRous报道将鸡肉28鸡Rous肉瘤病毒基因组病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同源鸡Rous肉瘤病毒基因组病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同29原癌基因的分类1、蛋白激酶类：（1）跨膜生长因子受体包括erbB、fms、kit、neu（erb-2、HER-2）、ret、sea等基因。（2）膜结合的酪氨酸蛋白激酶包括src、abl、fes、fgr、fps、fym、kck、lck、lyn、ros、tkl和yes

等基因。（3）可溶性酪氨酸蛋白激酶。包括met、trk等基因（4）胞浆丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括raf（mil、mht）mos、cot、pl-1等基因。（5）非蛋白激酶受体，包括mas、erb等基因根据表达产物的功能和定位可将原癌基因分为以下几类：原癌基因的分类1、蛋白激酶类：根据表达产物的功能和定位可将30原癌基因的分类2、信息传递蛋白类：（1）与膜结合的GTP结合蛋白。包括H-ras、K-ras、N-ras等基因。（2）生长因子类，包括sis、int-2等基因。（3）核内转录因子，包括c-myc、N-myc、L-myc、fos、jun等基因。原癌基因的分类2、信息传递蛋白类：31EGFRisaoncogeneEGFRisaoncogene32抗癌药物发展策略20071029课件33癌基因的激活机制点突变与癌基因常见的为ras原癌基因的点突变。ras原癌基因点突变后导致其GTPase活性下降，不能将其结合的GTP迅速水解，从而使其持续保持激活状态。

癌基因的激活机制点突变与癌基因常见的为ras原癌基因的点突34癌基因的激活机制基因扩增与癌基因即基因数量或拷贝数目明显增加。常见的为myc原癌基因，由于其基因数目的增多而使其表达的蛋白产物增多。癌基因的激活机制基因扩增与癌基因即基因数量或拷贝数目明显增加35癌基因的激活机制染色体重排与癌基因由于染色体重排而导致细胞癌基因从正常位置转移到另一位置，常常是插入一启动子后而使其转录活性增加。如c-abl原癌基因，经重排后插入到另一称为bcr基因的启动子之后，而使其转录活性增加，从而引起慢性粒细胞性白血病的发生。癌基因的激活机制染色体重排与癌基因由于染色体重排而导致细胞癌36慢性淋巴细胞白血病与费城染色体慢性淋巴细胞白血病与费城染色体37癌基因的激活机制基因甲基化与癌基因基因甲基化状态的改变可以导致基因结构和功能的异常——表观遗传学CpG岛（CpGisland）极易被甲基化癌基因的激活机制基因甲基化与癌基因38DNA甲基化与肿瘤CpGdinucleotidesareoftenmethylatedbyDNAMETs.MBPsandPcGproteinscanbindtoregionsofDNAmethylationtofacilitategenesilencing.DNA甲基化与肿瘤CpGdinucleotidesare39癌基因的激活机制

-原癌基因的插入激活

longterminalrepeatedsequence,LTR癌基因的激活机制

-原癌基因的插入激活longtermi40抑癌基因抑癌基因（tumorsuppressor）又称为抗癌基因（anti-oncogene）或肿瘤抑制基因，是指存在于正常细胞中，其编码产物能抑制细胞生长、增殖的一组结构基因。当抑癌基因发生缺失或突变时，细胞不能表达或表达无活性的肿瘤抑制蛋白，细胞增殖失控而导致肿瘤的发生。与癌基因相比，它们的数量有限，说明比多样化的癌基因具有更普遍的作用，在人类癌症发生过程中具有至关重要的作用。抑癌基因抑癌基因（tumorsuppressor）又称为抗41Rb基因的作用机制Rb基因的作用机制42Rb基因的作用机制Rb基因的作用机制43p53基因的作用机制P53蛋白的功能：

p53蛋白是一种DNA结合蛋白，可以识别两侧对称的10bp长的模体（motif），它可以结合双链DNA也可结合单链DNA。它的两个主要功能为：

p53蛋白是一种细胞周期“关卡点checkpoint”控制蛋白；

p53也是一种转录因子，可以调控基因的转录，控制基因表达，调控细胞生长及细胞周期调控；p53基因的作用机制P53蛋白的功能：44P53蛋白的复杂功能P53蛋白的复杂功能45MG1G0SG2DNADamagep53p21CDK4pRBE2FCellCycleControlProapoptoticproteins

Anti-apoptoticproteins

ApoptosisMG1G0SG2DNADamagep53p21CDK4pR46p53基因的作用机制P53基因曾经被误认为癌基因

p53的突变体，约有一半左右的人肿瘤均存在p53的突变，其突变的主要形式是点突变和等位基因的缺失，P53蛋白可分为三个结构域：N端的酸性区、中段疏水核心区与C端的碱性区，P53蛋白可与特异的DNA片段结合，其酸性区域具有许多转录因子的共同特征，并与寡聚体的形成有关。酸性区核心区碱性区P53蛋白p53基因的作用机制P53基因曾经被误认为癌基因P53蛋白可47P53的结构域P53的结构域48小结癌基因，原癌基因，细胞癌基因，病毒癌基因抑癌基因癌基因与抑癌基因的关系：“油门”与“刹车”的关系小结癌基因，原癌基因，细胞癌基因，病毒癌基因49信号转导与肿瘤信号转导（signaltransduction）:细胞外因子通过与受体（膜受体或核受体）结合，引发细胞内的一系列生物化学反应，直至细胞省里反应所需基因的转录表达开始的过程。信号转导的基本组成：细胞外因子（生长因子、细胞因子及激素、递质）；受体（膜受体、核受体）；第二信使；胞内的连接蛋白；胞内激酶；磷酸化的概念；激酶（kinase）；磷酸酶信号转导与癌症信号转导与肿瘤信号转导（signaltransductio50受体----膜受体和核受体离子通道型受体及其信号转导；乙酰胆碱受体；有五个亚基组成；每个亚基均有四次跨膜结构。离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体，也可以是阴离子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受体受体----膜受体和核受体离子通道型受体及其信号转导；乙酰51受体----膜受体和核受体G蛋白偶联型受体受体----膜受体和核受体G蛋白偶联型受体52受体----膜受体和核受体单次跨膜受体，只有一次跨膜结构，多种生长因子和细胞因子的受体，其中最重要的是受体酪氨酸激酶（ProteinTyrosineKinase,PTK）受体----膜受体和核受体单次跨膜受体，只有一次跨膜结构，多53受体----膜受体和核受体脂溶性化学信号(如类固醇激素、甲状腺素、前列腺素、维生素A及其衍生物和维生素D及其衍生物等)的受体位于细胞浆或细胞核内。激素进入细胞后，有些可与其胞核内的受体相结合形成激素-受体复合物,有些则先与其在胞浆内的受体结合,然后以激素-受体复合物的形式进入核内。这些受体均属于转录因子，并具有锌指结构作为其DNA结合区受体----膜受体和核受体脂溶性化学信号(如类固醇激素、甲状54主要的信号转导通路离子通道型受体及其信号转导主要的信号转导通路离子通道型受体及其信号转导55主要的信号转导通路G蛋白偶联型受体及其信号转导主要的信号转导通路G蛋白偶联型受体及其信号转导56抗癌药物发展策略20071029课件57抗癌药物发展策略20071029课件58小分子量G蛋白——Ras蛋白小分子量G蛋白——Ras蛋白59Ras也是一种GTPaseRas也是一种GTPase60小结小结61抗癌药物发展策略20071029课件62抗癌药物发展策略付剑江药学院药理学科组Jianjiang.fu@抗癌药物发展策略付剑江63一、抗癌药物研究的发展抗肿瘤药物的现状传统的细胞毒药物为主，主要是针对DNA合成、转录、翻译以及蛋白质合成等生物过程中的关键酶来设计药物。如5-FU、MTX、CTX、ADR等等20世纪抗肿瘤药物的三大发现

紫杉醇类:微管；多烯紫杉醇(Docetaxel)、紫杉醇（taxol）喜树碱类：TopoI;拓扑替康（topotecan）、依利替康(irinotecan）维甲类化合物：维甲酸、LGD1069分子靶向药物

格列卫（gleevec）;易瑞沙（Iressa）;特罗凯(Tarceva);Avastin一、抗癌药物研究的发展抗肿瘤药物的现状20世纪抗肿瘤药物的64Copyright©2006AmericanCancerSocietyFromJemal,A.etal.CACancerJClin2006;56:106-130.FIGURE2AnnualAge-adjustedCancerIncidenceandDeathRates*forAllSites,bySex,US,1975to2002.

Copyright©2006AmericanCance65抗癌药物发展策略一、抗癌药物研究的发展1、肿瘤化学预防药物的研究

2、肿瘤分化诱导剂的研究

3、肿瘤侵袭及转移药物的研究

4、克服肿瘤耐药的药物研究二、抗癌药物发展的策略与方向

1、抗癌药物发展策略

2、抗癌药物发展的新方向抗癌药物发展策略一、抗癌药物研究的发展661、肿瘤化学预防药物的研究肿瘤化学预防：用化学药物预防肿瘤的发生，或使癌分化逆转，从而达到预防恶性肿瘤的目的。研究方法及策略

NCI的筛选方法：始发阶段促发阶段演进阶段1、肿瘤化学预防药物的研究肿瘤化学预防：用化学药物预防肿瘤的67肿瘤化学预防药物植物药及衍生物维生素A类维生素E类钙硒NSAIDs（celecoxib,预防家族性结肠癌的发生）他莫昔芬（tamoxifen,预防乳腺癌的复发）肿瘤化学预防药物植物药及衍生物68非甾体抗炎药（NSAIDs）非甾体抗炎药生物学及生化基础非甾体抗炎药（NSAIDs）非甾体抗炎药69非甾体抗炎药（NSAIDs）生物学及生化基础流行病学调查非甾体抗炎药（NSAIDs）生物学及生化基础70非甾体抗炎药（NSAIDs）COX-2的过度表达与结肠直肠癌非甾体抗炎药（NSAIDs）COX-2的过度表达与结肠直肠癌71Celecoxib预防肿瘤的分子机制：1、抑制PGs的分泌；2、抑制COX-2的表达并降低其活性；3、COXs非依赖的途径，PPARγ与NF-κBCelecoxib预防肿瘤的分子机制：72雌激素受体与乳腺癌内分泌治疗已经成为乳腺癌治疗中的重要手段雌激素受体与乳腺癌内分泌治疗已经成为乳腺癌治疗中的重要手段73他莫昔芬的作用机制他莫昔芬的作用机制742、肿瘤分化诱导剂的研究分化诱导（celldifferentiation）是指由同源细胞逐渐发育成具备稳定、生理功能和生化特征的另一类型细胞的过程。细胞分化的特点：分化状态稳定，已分化细胞不能逆转到未分化状态，例如血细胞的分化。癌细胞：去分化细胞，失去了原有的结构和特点，可以重新分化；这种细胞分化异常也是癌细胞的一个重要特征。全反式维甲酸（all-transretinoidacid,ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia,APL）2、肿瘤分化诱导剂的研究分化诱导（celldifferen75AcutePromyelocyticLeukemia,APLAPL是急性髓性白血病（AML）的一种；它有两大特点：特异的细胞遗传学改变

对维甲酸的反应性。AcutePromyelocyticLeukemia,76AcutePromyelocyticLeukemia,APLPML-RAR-alpha

geneinvolvement.Thisschematicpresentationofthetranslocation(15;17)(q22;q12),characteristicofAPL(M3),involvesthegenesPML-RAR-alphaAcutePromyelocyticLeukemia,77AcutePromyelocyticLeukemia,APLThebreakpointsonthispartialkaryotypeareindicatedbyarrowsAcutePromyelocyticLeukemia,78AcutePromyelocyticLeukemia,APLRAR：retinoidacidreceptor,α、β、γ三种亚型RXR：retinoidXreceptor，α、β、γ三种亚型AcutePromyelocyticLeukemia,79RA诱导分化的作用机理RA诱导分化的作用机理80RA诱导分化的作用机理RA诱导分化的作用机理81肿瘤分化诱导剂维甲酸类化合物，ATRA，9-cisRA，LGD1069细胞因子，G-CSF，GM-CSF，INF-γ，TNF，TGF-β；抗肿瘤药物，阿糖胞苷，抗肿瘤抗生素；其他，砒霜（As2O3）,可能和cAMP的显著增加有关肿瘤分化诱导剂维甲酸类化合物，ATRA，9-cisRA，L823、肿瘤侵袭及转移药物的研究肿瘤转移(metastasis)是指恶性肿瘤通过各种方式，到达继发组织或器官得以继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的过程。种子-土壤学说3、肿瘤侵袭及转移药物的研究肿瘤转移(metastasis)83抗癌药物发展策略20071029课件84肿瘤转移的多步骤机制早期的肿瘤生长肿瘤血管形成肿瘤细胞脱落并侵入基质进入脉管系统癌栓形成继发组织器官的定位生长肿瘤转移的多步骤机制早期的肿瘤生长85抗转移药物的作用靶点细胞外基质与蛋白水解酶细胞外基质膜是机体组织的屏障，是肿瘤细胞侵袭转移的第一道关卡。基质蛋白酶：肝素酶，组织蛋白酶，纤溶蛋白酶，金属蛋白酶（基质金属蛋白酶，MMP）。细胞表面性质和粘附

细胞与基质的粘附；细胞与细胞的粘附细胞运动与信号转导肿瘤的血行扩散与免疫监控

血液粘稠度抗转移药物的作用靶点细胞外基质与蛋白水解酶86抗转移药物的作用靶点肿瘤血管生成(angiogenesis)JudahFolkman,M.D.isthefounderofthefieldofangiogenesisresearch.肿瘤血管生成是指血管内皮细胞在宿主原有组织的血管结构基础上形成的新血管结构.抗转移药物的作用靶点肿瘤血管生成(angiogenesis)87SomaticmutationSmall

avasculartumorTumorsecretionofangiogenicfactorsstimulatesangiogenesisRapidtumorgrowth,invasionandmetastasisAngiogenicinhibitorsmayreversethisvascularizationTheAngiogenicSwitchandAntiangiogenicTherapySomaticSmall

avascularTumors88抗癌药物发展策略20071029课件89抗癌药物发展策略20071029课件90抗癌药物发展策略20071029课件91肿瘤血管生成抑制剂研究热潮难挡Avastin；SU5416；PTK787/ZK222584SU6668；ZD6474、肿瘤血管生成抑制剂研究热潮难挡Avastin；92抗癌药物发展策略20071029课件93谢谢！谢谢！94抗癌药物发展策略付剑江药学院药理学科组Jianjiang.fu@抗癌药物发展策略付剑江954、克服肿瘤耐药的药物研究多药耐药（Multi-drugresistance,MDR）是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。MDR是肿瘤化疗失败的重要原因。肿瘤细胞可以通过不同的机制产生MDR，单个肿瘤细胞也可产生多种耐药机制。肿瘤细胞耐药性分为先天性(未接触药物时原已存在的)和获得性(接触药物后产生的)两大类4、克服肿瘤耐药的药物研究多药耐药（Multi-drugr96MDR的生化及分子机制P-糖蛋白（P-gp）：MDR-1，属ABC（ATPbindingcassette）型膜载体蛋白家族MDR的生化及分子机制P-糖蛋白（P-gp）：MDR-1，属97抗癌药物发展策略20071029课件98MDR1的作用机制MDR1的作用机制99MDR的生化及分子机制多药耐药相关蛋白（multi-drugresistancerelativeprotein,MRP)MDR的生化及分子机制多药耐药相关蛋白（multi-drug100MDR的生化及分子机制肺耐药相关蛋白LRP，从肺小细胞肺癌细胞中鉴定谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-转移酶PKC拓扑异构酶IIMDR的生化及分子机制肺耐药相关蛋白LRP，从肺小细胞肺癌细101抗多药耐药的药物研究第一代逆转剂：维拉帕米，利血平，环孢菌素A等；与膜糖蛋白结合的特异性与亲和性不高，在临床上有各自的适应证，且抑制剂量较高，副作用明显，影响抗癌药的代谢动力学，影响药物作用。第二代逆转剂

：PSC833(Valspodar)、VX-710（biricodar，incel）、MS-209、GF120918和右旋维拉帕米（dexverapamil）有较高的膜糖蛋白亲和性，且没有第一代抑制剂所具有的药理学活性，但却能引起复杂的药物相互作用。第三代逆转剂：LY335979、XR9576和OC144-093具有较高的抑制活性和选择性，并且克服了第二代抑制剂与药物相互作用的缺点，不影响药物的动力学性质，/html/0614/2f8a.html抗多药耐药的药物研究第一代逆转剂：维拉帕米，利血平，环孢菌102二、抗癌药物发展的策略与方向1、抗癌药物发展策略2、抗癌药物发展的新方向二、抗癌药物发展的策略与方向1、抗癌药物发展策略1031、抗癌药物发展策略针对机制的抗癌药物寻找抗肿瘤药物筛选：建立针对机制的筛选系统癌基因、抑癌基因信号转导肿瘤的侵袭、转移1、抗癌药物发展策略针对机制的抗癌药物寻找1041、抗癌药物发展策略抗癌药物的新靶点

端粒与端粒酶1、抗癌药物发展策略抗癌药物的新靶点端粒与端粒酶105端粒的产生端粒的产生106抗癌药物发展策略20071029课件107端粒酶是一种逆转录酶端粒酶是一种逆转录酶108抗癌药物发展策略20071029课件109抗癌药物的新靶点

法尼基蛋白转移酶

Ras蛋白的羧基端CAAX结构，其半胱氨酸残基上有一个异戊二烯基-法尼基基团修饰，与肿瘤密切相关1、抗癌药物发展策略抗癌药物的新靶点1、抗癌药物发展策略1101、抗癌药物发展策略抗癌药物的新靶点

法尼基蛋白转移酶抑制剂

放疗增敏剂血管生成抑制剂1、抗癌药物发展策略抗癌药物的新靶点1111、抗癌药物发展策略抗癌药物的新靶点

表皮生长因子受体（EGFR）1、抗癌药物发展策略抗癌药物的新靶点1122、抗癌药物发展的新方向细胞凋亡诱导剂信号转导阻滞剂血管生成抑制剂化疗、放疗保护剂2、抗癌药物发展的新方向细胞凋亡诱导剂113谢谢！谢谢！114抗癌药物发展策略付剑江药学院药理学科组Jianjiang.fu@抗癌药物发展策略付剑江115抗癌药物发展策略认识肿瘤

1、一般性认识

2、发病机制

3、癌基因与抑癌基因

4、信号转导与肿瘤抗癌药物研究的发展与发展策略

1、肿瘤化学预防药物的研究

2、肿瘤分化诱导剂的研究（细胞分化与肿瘤）

3、肿瘤侵袭及转移药物的研究（肿瘤转移）

4、克服肿瘤耐药的药物研究（耐药机制）分子靶向药物的发展策略抗癌药物发展策略认识肿瘤116Cancerisadiseasecharacterizedbyapopulationofcellsthatgrowanddividewithoutrespecttonormallimits,invadeanddestroyadjacenttissues,andmayspreadtodistantanatomicsitesthroughaprocesscalledmetastasis.Cancerisadiseasecharacteri117Copyright©2006AmericanCancerSocietyFromJemal,A.etal.CACancerJClin2006;56:106-130.FIGURE1TenLeadingCancerTypesfortheEstimatedNewCancerCasesandDeaths,bySex,US,2006.

Copyright©2006AmericanCance118认识肿瘤

——几个一般性概念肿瘤：良性肿瘤与恶性肿瘤癌症：恶性肿瘤（广义）恶性肿瘤：癌与肉瘤癌：来源于上皮组织，易经淋巴道转移肉瘤：来源于间叶组织，易经血液播散，如纤维肉瘤；白血病：血液系统的肿瘤，多起源于白细胞的恶性生长认识肿瘤

——几个一般性概念肿瘤：良性肿瘤与恶性肿瘤119认识肿瘤

——肿瘤表现１、细胞失去控制的异常生长；２、对邻近正常组织及身体的远处其他部位的侵犯（转移，metastasis）3、与其来源组织细胞有相似的形态和功能，相似性：肿瘤的分化程度差异：分泌功能、表达癌胚抗原等认识肿瘤

——肿瘤表现120认识肿瘤

——肿瘤认识的发展中医对肿瘤的认识西医对肿瘤的认识化学、物理因素致癌分子肿瘤学的发展、建立（多基因、多步骤的疾病）

癌基因与原癌基因：1969年发现第一个癌基因Src，到目前为止已发现100多个癌基因。抑癌基因与两次打击学说（double-hit）：Rb基因、P53基因；等位基因；因；到目前为止已鉴定了20多种抑癌基因认识肿瘤

——肿瘤认识的发展中医对肿瘤的认识癌基因与原癌基因121认识肿瘤

——肿瘤多因素多步骤发病机理化学致癌物理致癌致瘤病毒遗传因素肿瘤发病的多阶段认识肿瘤

——肿瘤多因素多步骤发病机理化学致癌1221、化学致癌（carcinogen）化学致癌物的分类：——直接致癌物——间接致癌物——促癌物1、化学致癌（carcinogen）化学致癌物的分类：123直接致癌物与人体细胞直接作用不需代谢致癌力强作用快速烷化剂：早期的抗肿瘤药物亚硝酸胺类：亚硝胺等直接致癌物与人体细胞直接作用烷化剂：早期的抗肿瘤药物124间接致癌物与促癌物间接致癌物须经微粒体酶活化，形成化学性质活泼的致癌物；如多环芳烃、芳香胺、黄曲霉素活化酶：混合功能氧化酶系统，包括细胞色素P450和P448；细胞色素P450基因多态性是肿瘤遗传易感性的重要方面与遗传易感性相关的其他酶：芳香烃羟化酶等促癌物单独作用于机体物致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤，如巴豆油（佛波酯），糖精，苯巴比妥等间接致癌物与促癌物间接致癌物须经微粒体酶活化，形成化学性质活125DNA加和物的形成致癌物或活化致癌物形成亲电基团，攻击基因组DNA，导致DNA的化学修饰，形成致癌物-DNA加和物；共价形式与非共价形式；DNA损伤：碱基的替换、缺失、插入、颠换、烷化（甲基硝基亚硝胍，MNNG）；DNA交联、断裂；突变：移码突变、点突变从而影响DNA的复制与转录，促使细胞发生恶变DNA加和物的形成致癌物或活化致癌物形成亲电基团，攻击基因组1262、物理致癌电离辐射：主要包括以短波和高频为特征的电磁波的辐射以及电子、质子、中子、α粒子等的辐射。同位素的辐射；紫外线的照射等机理：产生电离，形成自由基，破坏正常分子结构而使生物靶受伤。2、物理致癌电离辐射：主要包括以短波和高频为特征的电磁波的辐1273、致瘤病毒致瘤病毒的概念及主要特征与人类肿瘤相关的致瘤病毒致瘤病毒致瘤的分子机制3、致瘤病毒致瘤病毒的概念及主要特征128致瘤病毒的概念及主要特征与肿瘤相关的病毒病毒的分类

DNA肿瘤病毒

RNA肿瘤病毒致瘤病毒的概念及主要特征与肿瘤相关的病毒129DNA肿瘤病毒分类：乳-多-空病毒：SV40腺病毒：疱疹病毒乙型肝炎病毒痘病毒基本特征：1、其致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，相关的癌基因多整合到宿主细胞DNA上；2、在染色体上的定位具有倾向性，往往涉及到染色体上的脆弱部位或原癌基因的位点上。3、DNA病毒在细胞内一般没有同源物，其编码的蛋白主要是核蛋白，直接调控细胞周期DNA肿瘤病毒分类：基本特征：130DNA肿瘤病毒人乳头状瘤病毒HPV与宫颈癌

HPV：80多个亚型，大部分亚型与人类异常疣、尖锐湿疣、传染性软疣相关

HPV16、HPV18：宫颈癌关系密切，E6、E7（HPV的癌基因）与P53、Rb基因（抑癌基因）乙型肝炎病毒（HBV）与肝癌

HBx被认为是HBV的癌基因，其致癌性可能与P53突变有关DNA肿瘤病毒人乳头状瘤病毒HPV与宫颈癌乙型肝炎病毒（HB131RNA肿瘤病毒与禽类、哺乳动物和人类肿瘤相关的致癌性RNA病毒主要是逆转录病毒，与癌基因关系密切HTLV与ATLV：

HTLV：人T细胞白血病病毒

ATLV：成人T细胞白血病病毒编码两个反式作用蛋白Tax与Rex，可诱发多发性间质瘤。RNA肿瘤病毒与禽类、哺乳动物和人类肿瘤相关的致癌性RNA病132致瘤病毒作用的分子机制（1）、病毒编码产物模拟细胞内的分子信号LMP1是一种由EBV编码的潜伏膜蛋白致瘤病毒作用的分子机制（1）、病毒编码产物模拟细胞内的分子信133致瘤病毒作用的分子机制LMP1是一种CD40的组成性激活形式的类似物，在功能上与CD40极其相似致瘤病毒作用的分子机制LMP1是一种CD40的组成性激活形式134致瘤病毒作用的分子机制（2）、病毒编码产物激活细胞信号转导途径

EBV还可表达另一种基因BZLF1（BamH1Zleftwardreadingframe）基因，其编码产物为一种反式激活蛋白Z蛋白，该蛋白可以激活MAPK、P38及JNK通路致瘤病毒作用的分子机制（2）、病毒编码产物激活细胞信号转导途135致瘤病毒作用的分子机制（3）、病毒编码产物干预和调控细胞周期-影响P53活性

致瘤病毒作用的分子机制（3）、病毒编码产物干预和调控细胞周期136许多病毒编码的产物均可使P53失活，SV40T抗原、腺病毒E1B、HPVE6、E7、HBVX等许多病毒编码的产物均可使P53失活，SV40T抗原、1374、遗传因素两次突变学说（two-hithypothesis）

FoxChaseCancerCenter的AlfredKnudson提出，其基本观点：1、遗传性的肿瘤病例，在出生时就从双亲那里获得一个变异的致病基因，另一个等位基因在后天的成长过程中再发生变异，即经历两次打击。2、非遗传性肿瘤两次突变都在后天逐渐形成，发病较慢。

抑癌基因的概念基因的多态性与肿瘤的遗传易感性4、遗传因素两次突变学说（two-hithypothesi1385、肿瘤发病的多阶段

Colorectalcancer(CRC)5、肿瘤发病的多阶段

Colorectalcancer(1395、肿瘤发病的多阶段5、肿瘤发病的多阶段140癌基因与抑癌基因癌基因（oncogene）就是存在于人或其他动物基因组中，与细胞生长发育调控有关的一组结构基因，具有增加癌源性或转化潜能，一旦活化就能导致正常细胞癌变。癌基因可分为两大类：一类是致瘤病毒中能在体内诱发肿瘤并在体外引起细胞转化的基因，即病毒癌基因（viraloncogene,v-onc）；另一类是存在于细胞基因组中、正常情况下处于静止或低水平（限制性）表达状态，对维持细胞正常功能具有重要作用，当受到致癌因素作用被活化而导致细胞恶变的基因，即原癌基因（protooncogene，pro-onc）或称细胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）。癌基因与抑癌基因癌基因（oncogene）就是存在于人或其他141癌基因的发现1911年，ReytonRous报道将鸡肉瘤的无细胞滤液注射给健康鸡后，可诱导发生肉瘤，表明无细胞滤液含致病原，可传播肿瘤。Rous提出病毒致癌理论：即传播肿瘤的无细胞滤液中含的是病毒。这种感染性颗粒后来被证实是逆转录病毒(RNA病毒)。Rous因此获得1966年诺贝尔生理和医学奖。ReytonRous追踪研究逆转录病毒致癌的线索，Bishop等人于1980年提出了癌基因假说。根据这一假说，引起Rous鸡肉瘤等的逆转录病毒的基因组中存在有致癌基因，即病毒癌基因，v-onc。Bishop等用分子杂交的方法发现人和动物基因组中也有与该v-onc相同序列的基因癌基因的发现1911年，ReytonRous报道将鸡肉142鸡Rous肉瘤病毒基因组病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同源鸡Rous肉瘤病毒基因组病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同143原癌基因的分类1、蛋白激酶类：（1）跨膜生长因子受体包括erbB、fms、kit、neu（erb-2、HER-2）、ret、sea等基因。（2）膜结合的酪氨酸蛋白激酶包括src、abl、fes、fgr、fps、fym、kck、lck、lyn、ros、tkl和yes

等基因。（3）可溶性酪氨酸蛋白激酶。包括met、trk等基因（4）胞浆丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括raf（mil、mht）mos、cot、pl-1等基因。（5）非蛋白激酶受体，包括mas、erb等基因根据表达产物的功能和定位可将原癌基因分为以下几类：原癌基因的分类1、蛋白激酶类：根据表达产物的功能和定位可将144原癌基因的分类2、信息传递蛋白类：（1）与膜结合的GTP结合蛋白。包括H-ras、K-ras、N-ras等基因。（2）生长因子类，包括sis、int-2等基因。（3）核内转录因子，包括c-myc、N-myc、L-myc、fos、jun等基因。原癌基因的分类2、信息传递蛋白类：145EGFRisaoncogeneEGFRisaoncogene146抗癌药物发展策略20071029课件147癌基因的激活机制点突变与癌基因常见的为ras原癌基因的点突变。ras原癌基因点突变后导致其GTPase活性下降，不能将其结合的GTP迅速水解，从而使其持续保持激活状态。

癌基因的激活机制点突变与癌基因常见的为ras原癌基因的点突148癌基因的激活机制基因扩增与癌基因即基因数量或拷贝数目明显增加。常见的为myc原癌基因，由于其基因数目的增多而使其表达的蛋白产物增多。癌基因的激活机制基因扩增与癌基因即基因数量或拷贝数目明显增加149癌基因的激活机制染色体重排与癌基因由于染色体重排而导致细胞癌基因从正常位置转移到另一位置，常常是插入一启动子后而使其转录活性增加。如c-abl原癌基因，经重排后插入到另一称为bcr基因的启动子之后，而使其转录活性增加，从而引起慢性粒细胞性白血病的发生。癌基因的激活机制染色体重排与癌基因由于染色体重排而导致细胞癌150慢性淋巴细胞白血病与费城染色体慢性淋巴细胞白血病与费城染色体151癌基因的激活机制基因甲基化与癌基因基因甲基化状态的改变可以导致基因结构和功能的异常——表观遗传学CpG岛（CpGisland）极易被甲基化癌基因的激活机制基因甲基化与癌基因152DNA甲基化与肿瘤CpGdinucleotidesareoftenmethylatedbyDNAMETs.MBPsandPcGproteinscanbindtoregionsofDNAmethylationtofacilitategenesilencing.DNA甲基化与肿瘤CpGdinucleotidesare153癌基因的激活机制

-原癌基因的插入激活

longterminalrepeatedsequence,LTR癌基因的激活机制

-原癌基因的插入激活longtermi154抑癌基因抑癌基因（tumorsuppressor）又称为抗癌基因（anti-oncogene）或肿瘤抑制基因，是指存在于正常细胞中，其编码产物能抑制细胞生长、增殖的一组结构基因。当抑癌基因发生缺失或突变时，细胞不能表达或表达无活性的肿瘤抑制蛋白，细胞增殖失控而导致肿瘤的发生。与癌基因相比，它们的数量有限，说明比多样化的癌基因具有更普遍的作用，在人类癌症发生过程中具有至关重要的作用。抑癌基因抑癌基因（tumorsuppressor）又称为抗155Rb基因的作用机制Rb基因的作用机制156Rb基因的作用机制Rb基因的作用机制157p53基因的作用机制P53蛋白的功能：

p53蛋白是一种DNA结合蛋白，可以识别两侧对称的10bp长的模体（motif），它可以结合双链DNA也可结合单链DNA。它的两个主要功能为：

p53蛋白是一种细胞周期“关卡点checkpoint”控制蛋白；

p53也是一种转录因子，可以调控基因的转录，控制基因表达，调控细胞生长及细胞周期调控；p53基因的作用机制P53蛋白的功能：158P53蛋白的复杂功能P53蛋白的复杂功能159MG1G0SG2DNADamagep53p21CDK4pRBE2FCellCycleControlProapoptoticproteins

Anti-apoptoticproteins

ApoptosisMG1G0SG2DNADamagep53p21CDK4pR160p53基因的作用机制P53基因曾经被误认为癌基因

p53的突变体，约有一半左右的人肿瘤均存在p53的突变，其突变的主要形式是点突变和等位基因的缺失，P53蛋白可分为三个结构域：N端的酸性区、中段疏水核心区与C端的碱性区，P53蛋白可与特异的DNA片段结合，其酸性区域具有许多转录因子的共同特征，并与寡聚体的形成有关。酸性区核心区碱性区P53蛋白p53基因的作用机制P53基因曾经被误认为癌基因P53蛋白可161P53的结构域P53的结构域162小结癌基因，原癌基因，细胞癌基因，病毒癌基因抑癌基因癌基因与抑癌基因的关系：“油门”与“刹车”的关系小结癌基因，原癌基因，细胞癌基因，病毒癌基因163信号转导与肿瘤信号转导（signaltransduction）:细胞外因子通过与受体（膜受体或核受体）结合，引发细胞内的一系列生物化学反应，直至细胞省里反应所需基因的转录表达开始的过程。信号转导的基本组成：细胞外因子（生长因子、细胞因子及激素、递质）；受体（膜受体、核受体）；第二信使；胞内的连接蛋白；胞内激酶；磷酸化的概念；激酶（kinase）；磷酸酶信号转导与癌症信号转导与肿瘤信号转导（signaltransductio164受体----膜受体和核受体离子通道型受体及其信号转导；乙酰胆碱受体；有五个亚基组成；每个亚基均有四次跨膜结构。离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体，也可以是阴离子通道，如甘氨酸和γ－氨基丁酸的受体受体----膜受体和核受体离子通道型受体及其信号转导；乙酰165受体----膜受体和核受体G蛋白偶联型受体受体----膜受体和核受体G蛋白偶联型受体166受体----膜受体和核受体单次跨膜受体，只有一次跨膜结构，多种生长因子和细胞因子的受体，其中最重要的是受体酪氨酸激酶（ProteinTyrosineKinase,PTK）受体----膜受体和核受体单次跨膜受体，只有一次跨膜结构，多167受体----膜受体和核受体脂溶性化学信号(如类固醇激素、甲状腺素、前列腺素、维生素A及其衍生物和维生素D及其衍生物等)的受体位于细胞浆或细胞核内。激素进入细胞后，有些可与其胞核内的受体相结合形成激素-受体复合物,有些则先与其在胞浆内的受体结合,然后以激素-受体复合物的形式进入核内。这些受体均属于转录因子，并具有锌指结构作为其DNA结合区受体----膜受体和核受体脂溶性化学信号(如类固醇激素、甲状168主要的信号转导通路离子通道型受体及其信号转导主要的信号转导通路离子通道型受体及其信号转导169主要的信号转导通路G蛋白偶联型受体及其信号转导主要的信号转导通路G蛋白偶联型受体及其信号转导170抗癌药物发展策略20071029课件171抗癌药物发展策略20071029课件172小分子量G蛋白——Ras蛋白小分子量G蛋白——Ras蛋白173Ras也是一种GTPaseRas也是一种GTPase174小结小结175抗癌药物发展策略20071029课件176抗癌药物发展策略付剑江药学院药理学科组Jianjiang.fu@抗癌药物发展策略付剑江177一、抗癌药物研究的发展抗肿瘤药物的现状传统的细胞毒药物为主，主要是针对DNA合成、转录、翻译以及蛋白质合成等生物过程中的关键酶来设计药物。如5-FU、MTX、CTX、ADR等等20世纪抗肿瘤药物的三大发现

紫杉醇类:微管；多烯紫杉醇(Docetaxel)、紫杉醇（taxol）喜树碱类：TopoI;拓扑替康（topotecan）、依利替康(irinotecan）维甲类化合物：维甲酸、LGD1069分子靶向药物

格列卫（gleevec）;易瑞沙（Iressa）;特罗凯(Tarceva);Avastin一、抗癌药物研究的发展抗肿瘤药物的现状20世纪抗肿瘤药物的178Copyright©2006AmericanCancerSocietyFromJemal,A.etal.CACancerJClin2006;56:106-130.FIGURE2AnnualAge-adjustedCancerIncidenceandDeathRates*forAllSites,bySex,US,1975to2002.

Copyright©2006AmericanCance179抗癌药物发展策略一、抗癌药物研究的发展1、肿瘤化学预防药物的研究

2、肿瘤分化诱导剂的研究

3、肿瘤侵袭及转移药物的研究

4、克服肿瘤耐药的药物研究二、抗癌药物发展的策略与方向

1、抗癌药物发展策略

2、抗癌药物发展的新方向抗癌药物发展策略一、抗癌药物研究的发展1801、肿瘤化学预防药物的研究肿瘤化学预防：用化学药物预防肿瘤的发生，或使癌分化逆转，从而达到预防恶性肿瘤的目的。研究方法及策略

NCI的筛选方法：始发阶段促发阶段演进阶段1、肿瘤化学预防药物的研究肿瘤化学预防：用化学药物预防肿瘤的181肿瘤化学预防药物植物药及衍生物维生素A类维生素E类钙硒NSAIDs（celecoxib,预防家族性结肠癌的发生）他莫昔芬（tamoxifen,预防乳腺癌的复发）肿瘤化学预防药物植物药及衍生物182非甾体抗炎药（NSAIDs）非甾体抗炎药生物学及生化基础非甾体抗炎药（NSAIDs）非甾体抗炎药183非甾体抗炎药（NSAIDs）生物学及生化基础流行病学调查非甾体抗炎药（NSAIDs）生物学及生化基础184非甾体抗炎药（NSAIDs）COX-2的过度表达与结肠直肠癌非甾体抗炎药（NSAIDs）COX-2的过度表达与结肠直肠癌185Celecoxib预防肿瘤的分子机制：1、抑制PGs的分泌；2、抑制COX-2的表达并降低其活性；3、COXs非依赖的途径，PPARγ与NF-κBCelecoxib预防肿瘤的分子机制：186雌激素受体与乳腺癌内分泌治疗已经成为乳腺癌治疗中的重要手段雌激素受体与乳腺癌内分泌治疗已经成为乳腺癌治疗中的重要手段187他莫昔芬的作用机制他莫昔芬的作用机制1882、肿瘤分化诱导剂的研究分化诱导（celldifferentiation）是指由同源细胞逐渐发育成具备稳定、生理功能和生化特征的另一类型细胞的过程。细胞分化的特点：分化状态稳定，已分化细胞不能逆转到未分化状态，例如血细胞的分化。癌细胞：去分化细胞，失去了原有的结构和特点，可以重新分化；这种细胞分化异常也是癌细胞的一个重要特征。全反式维甲酸（all-transretinoidacid,ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia,APL）2、肿瘤分化诱导剂的研究分化诱导（celldifferen189AcutePromyelocyticLeukemia,APLAPL是急性髓性白血病（AML）的一种；它有两大特点：特异的细胞遗传学改变

对维甲酸的反应性。AcutePromyelocyticLeukemia,190AcutePromyelocyticLeukemia,APLPML-RAR-alpha

geneinvolvement.Thisschematicpresentationofthetranslocation(15;17)(q22;q12),characteristicofAPL(M3),involvesthegenesPML-RAR-alphaAcutePromyelocyticLeukemia,191AcutePromyelocyticLeukemia,APLThebreakpointsonthispartialkaryotypeareindicatedbyarrowsAcutePromyelocyticLeukemia,192AcutePromyelocyticLeukemia,APLRAR：retinoidacidreceptor,α、β、γ三种亚型RXR：retinoidXreceptor，α、β、γ三种亚型AcutePromyelocyticLeukemia,193RA诱导分化的作用机理RA诱导分化的作用机理194RA诱导分化的作用机理RA诱导分化的作用机理195肿瘤分化诱导剂维甲酸类化合物，ATRA，9-cisRA，LGD1069细胞因子，G-CSF，GM-CSF，INF-γ，TNF，TGF-β；抗肿瘤药物，阿糖胞苷，抗肿瘤抗生素；其他，砒霜（As2O3）,可能和cAMP的显著增加有关肿瘤分化诱导剂维甲酸类化合物，ATRA，9-cisRA，L1963、肿瘤侵袭及转移药物的研究肿瘤转移(metastasis)是指恶性肿瘤通过各种方式，到达继发组织或器官得以继续增殖生长，形成与原发肿瘤相同性质的继发肿瘤的过程。种子-土壤学说3、肿瘤侵袭及转移药物的研究肿瘤转移(metastasis)197抗