第十章拟胆碱药和抗胆碱药2011课件

第九章拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicdrugsandAnticholinergicdrugs

第九章拟胆碱药和抗胆碱药本章学习重点胆碱药物的分类和作用。胆碱受体激动剂的构效关系。乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。M受体拮抗剂的基本结构和构效关系。代表药物：溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林、苯磺酸阿曲库铵。2本章学习重点胆碱药物的分类和作用。2神经系统组成胆碱能药物肾上腺素能药物镇痛药中枢抑制药中枢兴奋药全身麻醉药局部麻醉药3神经系统组成胆碱能药物镇痛药局部麻醉药3传出神经系统信号的传递

传出神经系统药物的作用环节交感神经副交感神经4传出神经系统信号的传递传出神经系统药物的作用环节交感神经副乙酰胆碱的生物合成在胆碱能神经末梢内：乙酰胆碱的生物合成在胆碱能神经末梢内：胆碱受体的分类M胆碱受体(毒蕈碱样胆碱受体)N胆碱受体(烟碱样胆碱受体)胆碱受体的分类M胆碱受体(毒蕈碱样胆碱受体)外周神经心脏平滑肌大脑内皮组织外分泌腺M5乙酰胆碱氯醋甲胆碱乙酰胆碱氯醋甲胆碱乙酰胆碱卡巴胆碱乙酰胆碱卡巴胆碱乙酰胆碱氧化震颤素阿托品哌仑西平双环维林M4M3M2M1阿托品戈拉碘铵阿托品Hexahydro-siladifenolMT-3毒素托吡卡胺动脉血管平滑肌松弛，血管舒张；腺体分泌增强心收缩力减弱、心率减慢；平滑肌收缩分布激动剂拮抗剂胆碱受体类型激动效应M受体分布、类型以及作用外周心脏平滑肌大脑内皮外分M5乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆M受体的结构-G蛋白偶联受体人类M1受体演绎序列

M受体的结构-G蛋白偶联受体人类M1受体演绎序列2000年发表视紫红质三维结构PalczewskiK,etal.CrystalStructureofRhodopsin:AGProtein-coupledReceptor.Science2000;289:739~745.2000年发表视紫红质三维结构PalczewskiK,ACh与M1受体相互作用模式俯视图M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。ACh与M1受体相互作用模式俯视图M受体上与乙酰胆碱季铵M胆碱受体M胆碱受体N受体分布、类型以及作用植物神经节肾上腺髓质骨骼肌N2N1乙酰胆碱氯筒箭毒碱泮库溴铵美卡拉明潘必定血管舒张，血压降低骨骼肌松弛分布激动剂拮抗剂胆碱受体类型激动效应N受体分布、类型以及作用植物神经节肾上腺髓质骨骼肌N2N1乙N受体5个亚基及其跨膜结构N受体5个亚基及其跨膜结构N胆碱受体N胆碱受体N胆碱受体作用过程N胆碱受体作用过程胆碱能药物的分类拟胆碱药(cholinergicdrugs)

M受体激动剂：氯贝胆碱、毛果芸香碱N受体激动剂胆碱酯酶抑制剂：毒扁豆碱、溴新斯的明

促乙酰胆碱释放药间接作用的拟胆碱药直接作用的拟胆碱药抗胆碱药(anticholinergicdrugs)M受体拮抗剂：阿托品、溴丙胺太林、哌仑西平

N受体拮抗剂：氯筒箭毒碱、泮库溴铵、苯磺阿曲库铵胆碱能药物的分类拟胆碱药(cholinergicdrugs第一节拟胆碱药乙酰胆碱不能直接用药：ACh对所有胆碱能受体无选择性，作用广泛。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。设计开发性质较稳定、选择性较高的合成药物一、胆碱受体激动剂第一节拟胆碱药乙酰胆碱不能直接用药：一、胆碱受体激动1.完全拟胆碱药卡巴胆碱作用：M和N受体激动作用。临床用途：青光眼；缩瞳1.完全拟胆碱药卡巴胆碱作用：M和N受体激动作用。2、毒蕈碱样作用拟胆碱药（M受体激动剂）名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—氯醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂氯贝胆碱Bethanechol

腹气胀；尿潴留192、毒蕈碱样作用拟胆碱药（M受体激动剂）名称结构式临床应毛果芸香碱(pilocarpine)化学名：(3S-cis)-3-乙基-二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑)甲基]-2(3H)-呋喃酮。别名：匹鲁卡品。结构：

毛果芸香碱(pilocarpine)化学名：(3S-cis)毛果芸香碱的作用M受体激动剂对汗腺、唾液腺的作用强，瞳孔缩小，眼内压降低（治疗原发性青光眼）失活异毛果云香碱毛果云香酸钠盐毛果芸香碱的作用M受体激动剂异毛果云香碱毛果云香酸钠盐毛果芸香碱的结构改造眼组织酯酶代谢稳定前药毛果芸香碱的结构改造眼组织酯酶代谢稳定前药NOOCHHHCH3CH3CH3磷、砷、硫、硒、碳取代，活性减弱或消失+较大基团取代，或换成氢，活性降低3个碳原子以上活性下降原子数不超过5个活性较好（五原子规则）αβCH3取代，不易酶解作用持久，α位取代N>M，β位取代，选择性M样作用NH2取代，稳定，作用强（卡巴胆碱）丙酰基、丁酰基取代，活性低与芳香酸成酯，显示拮抗活性二、胆碱受体激动剂的构效关系NOOCHHHCH3CH3CH3磷、砷、硫、硒、碳取代，活性选择性作用于M受体亚型的激动剂选择性M受体激动剂用于治疗：阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)和其他认知障碍疾病。对槟榔碱(arecoline)结构改造修饰，主要包括四氢吡啶环及其氮原子上取代基的变化、及酯基的生物电子等排体取代。M1选择性激动剂选择性作用于M受体亚型的激动剂选择性M受体激动剂用于治疗：阿呫诺美林(xanomeline)：第一个进入临床研究的槟榔碱噻二唑类衍生物呫诺美林(xanomeline)：第一个进入临床研究的槟榔碱三、乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱化学名：(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]吲哚-5-醇甲基氨基甲酸酯结构：毒扁豆碱水杨酸盐：第一个抗胆碱酯酶药，属氨基甲酸芳酯类。曾治疗青光眼多年，但因选择性低，毒性猛烈，现已少用。无季铵结构，易通过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用。神的裁判三、乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱神的裁判毒扁豆碱的不稳定性毒扁豆酚碱依色林红毒扁豆碱依色林蓝、依色林棕毒扁豆碱的不稳定性毒扁豆酚碱依色林红毒扁豆碱依色林蓝、依色林溴新斯的明化学名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,N,N-三甲基苯胺结构：作用：重症肌无力、术后腹气胀和尿潴留。增强与胆碱酯酶的结合、降低中枢作用芳香环代替三环结构N,N-二甲基氨基甲酸酯不易水解溴新斯的明化学名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,溴新斯的明的吸收、代谢与性质口服剂量远大于注射剂量：口服一部分被肠道代谢在碱性溶液中不稳定红色溴新斯的明的吸收、代谢与性质口服剂量远大于注射剂量：口服一部溴新斯的明的合成溴新斯的明的合成溴新斯的明的作用机理AChE可逆抑制剂溴新斯的明的作用机理AChE可逆抑制剂溴新斯的明的同型药物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide作用时间长于溴新斯的明溴新斯的明的同型药物溴新斯的明NeostigmineB非经典的胆碱酯酶抑制剂可逆性AChE抑制剂非底物，在一段时间内占据酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱水解临床主要用于治疗AD症—对症治疗卡巴拉汀Rivastigmine(1997)他克林Tacrine(1993)溴新斯的明选择性作用于中枢神经系统的胆碱酯酶非经典的胆碱酯酶抑制剂可逆性AChE抑制剂卡巴拉汀Riva非经典的抗胆碱酯酶药治疗小儿麻痹后遗症及重症肌无力，易透过血脑屏障，用于治疗老年性痴呆加兰他敏Galantamine(2000)石杉碱甲HuperzineA(1996)石蒜千层塔非经典的抗胆碱酯酶药治疗小儿麻痹后遗症及重症肌无力，易透过血双作用中心的胆碱酯酶抑制剂双配体多奈哌齐Donepezil(1997)

他克林Tacrine(1993)多结合部位药物Trp84,H2OPhe330,H2OTrp279双作用中心的胆碱酯酶抑制剂双配体多奈哌齐Donepezi乙酰胆碱酯酶晶体结构乙酰胆碱酯酶晶体结构乙酰胆碱酯酶的结构

乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。催化部位的构成为Ser-His-Glu三联体。

AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：酯解部位阴离子部位疏水性区域乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷乙酰胆碱与酯酶结合图ACh-AChE可逆复合物乙酰化酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶乙酰胆碱与酯酶结合图ACh-AChE可逆复合物乙酰化酶广胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的过程其它取代基取代胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的过程其它取代基取代不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂磷酰化酶的水解速率非常慢，相当长时间内AChE全部抑制，导致AChE在体内浓度高，有机磷中毒。“老化”过程：难以水解 应用于临床的磷酸酯类乙酰胆碱酯酶抑制剂（降低眼内压，治疗青光眼）：异氟磷依可碘酯不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂磷酰化酶的水解速率非常慢，相有机磷农药：化学战剂：不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂有机磷农药：化学战剂：不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶复活剂原理：比水更强的亲核试剂水解磷酰酯键，重新释放出活性的酶。理想解毒剂：对AChE有高的选择性和结合能力，并在结构中带有与羟胺类似的亲核基团—吡啶甲醛肟季铵盐。碘解磷定氯解磷定作用机理：活性乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶复活剂原理：比水更强的亲核试剂水解磷酰酯键，重新第二节抗胆碱药

M胆碱受体拮抗剂 选择性阻断乙酰胆碱与M胆碱受体的相互作用效应：抑制腺体分泌，散大瞳孔，加速心率，松弛支气管和胃肠道平滑肌等。临床用途：治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。分类：M胆碱受体拮抗剂 N1胆碱受体拮抗剂N2胆碱受体拮抗剂第二节抗胆碱药M胆碱受体拮抗剂分类：M胆碱受体拮抗一、颠茄生物碱类抗胆碱药阿托品(atropine)和东莨菪碱(scopolamine)：从颠茄（AtropabelladonnaL.）、曼陀罗及莨菪等植物提取。阿托品Atropine颠茄东莨菪碱Scopolamine曼陀罗“Atropos”-希腊女神美丽的眼睛一、颠茄生物碱类抗胆碱药阿托品(atropine)和东莨菪碱茄科生物碱类山莨菪碱(anisodamine)和樟柳碱(anisodine)：我国学者从唐古特山莨菪分离。山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine唐古特山莨菪茄科生物碱类山莨菪碱(anisodamine)和樟柳碱(an结构特点酯类化合物：—莨菪烷(tropane)基本骨架—托品(莨菪醇、tropine)—托品酸(tropicacid)莨菪碱莨菪烷托品酸托品(S)结构特点酯类化合物：莨菪碱莨菪烷托品酸托品(S)结构与中枢作用的关系极性与血脑屏障：—氧桥亲脂性中枢作用

—羟基极性中枢作用阿托品东莨菪碱

樟柳碱山莨菪碱结构与中枢作用的关系极性与血脑屏障：阿托品东莨菪碱樟柳碱硫酸阿托品(atropinesulphate)化学名：-(羟甲基)苯乙酸(3-内型)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物结构：硫酸阿托品(atropinesulphate)化学名：-Vitali反应

托品酸的专属反应：初显紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失。Vitali反应托品酸的专属反应：初显紫堇色，继变作用临床应用：—各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克—睫状肌炎症及散瞳—有机磷酸酯类中毒的解救由于药理作用广泛，常引起多种不良反应

作用临床应用：Atropine的结构改造产物溴甲阿托品胃肠道异丙托溴铵支气管后马托品眼科散瞳Atropine的结构改造产物溴甲阿托品胃肠道后马托二、合成抗胆碱药Atropine的缺点：药理作用广泛，临床中常引起多种不良反应。对atropine的结构改造目标：寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的合成抗胆碱药。二、合成抗胆碱药Atropine的缺点：合成的M胆碱受体拮抗剂Atropine的结构剖析：氨基醇酯部分与乙酰胆碱相似，为“药效基本结构”托品环的双环对活性意义重大酰基上的大基团对阻断M受体功能重要合成的M胆碱受体拮抗剂Atropine的结构剖析：M胆碱受体拮抗剂的分类按结构分为：叔胺类： 二环丙醇胺类 取代苯乙酸酯类季铵类M胆碱受体拮抗剂的分类按结构分为：1.叔胺类 二环丙醇胺类：疏水性大，易进入中枢，属于中枢性抗胆碱药，用作抗震颤麻痹药，治疗帕金森病盐酸苯海索丙环定比哌立登1.叔胺类 二环丙醇胺类：疏水性大，易进入中枢，属于中枢性1.叔胺类取代苯乙酸酯类盐酸贝那替秦甲溴贝那替秦具阿托品样解痉作用，用于胃酸过多症、胃和十二指肠溃疡病，有拟精神副作用1.叔胺类取代苯乙酸酯类盐酸贝那替秦甲溴贝那替秦具阿托品样M受体亚型选择性拮抗剂

哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎M受体亚型选择性拮抗剂哌仑西平Pirenzepine替M受体亚型选择性拮抗剂

奥腾折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，窦性心动过缓，心传导阻滞M受体亚型选择性拮抗剂奥腾折帕Otenzepad喜巴辛M受体亚型选择性拮抗剂

索非那新Solifenacin达非那新DarifenacinM3，尿频、尿失禁M受体亚型选择性拮抗剂索非那新Solifenacin2、季胺类：溴丙胺太林(propanthelinebromide)化学名：N-甲基-N-异丙基-N-[2-[(9H-呫吨-9-甲酰)氧基]乙基]-2-丙胺溴化物结构：作用：外周抗胆碱作用，不易通过血脑屏障，弱的神经节阻断作用，对胃肠道平滑肌有选择性。用于治疗胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡。2、季胺类：溴丙胺太林(propanthelinebrom合成合成三、M受体拮抗剂的构效关系大基团取代羟基利于与受体结合较小的烷基2～4个碳左旋活性优于右旋正离子基团酯、醚三、M受体拮抗剂的构效关系大基团取代羟基利于与受体结合较小的M受体拮抗剂的构效关系1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。格隆溴铵丙环定M受体拮抗剂的构效关系1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。M受体拮抗剂的构效关系异丙碘铵格隆溴铵2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为O3、X是酯键-COO-氨基醇酯类

X是-O-氨基醚类将X去掉且R3为OH氨基醇类

X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺氨基酰胺类M受体拮抗剂的构效关系格隆溴铵奥芬那君丙环定异丙碘铵3、X是酯键-COO-4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。6、具手性碳原子的合成抗胆碱药中，左旋异构体的活性远大于右旋体。M受体拮抗剂的构效关系*丙环定奥芬那君4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙四、N胆碱受体拮抗剂神经节N1阻断剂 —在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。

神经肌肉N2受体阻断剂—与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。四、N胆碱受体拮抗剂神经节N1阻断剂肌松药中枢性肌松药—氯唑沙宗(chlorzoxazone)神经肌肉阻断剂—非去极化型(nondepolarizing)

肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。

—去极化型(depolarizing) 肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。

肌松药中枢性肌松药生物碱类N2胆碱受体拮抗剂此类化合物的结构特点：都有两个具一定空间结构的氮原子；多数为季铵，少数一为季铵，另一为叔胺；多数情况下氮原子处于杂环体系中。生物碱类N2胆碱受体拮抗剂此类化合物的结构特点：氯筒箭毒碱(tubocurainechloride)化学名：氯化7,12’-二羟基-6,6’-二甲氧基-2,2,2’-三甲基筒箭毒鎓盐酸盐五水合物结构：氯筒箭毒碱(tubocurainechloride)化学名作用特点第一个非去极化型肌松药，作用较强—曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病和士的宁中毒等—因使心率降低，血压下降，麻痹呼吸肌的危险，已少用注射液多用于腹部外科手术—术前做好急救准备—重症肌无力和支气管哮喘者忌用1957年诺贝尔生理学奖或医学奖：D.博维特（意籍瑞士人）从事合成类箭毒化合物的研究作用特点第一个非去极化型肌松药，作用较强1957年诺贝尔生理泮库溴铵(pancuroniumbromide)化学名：1,1‘-[(2,3,516,17)-3,17-双(乙酰氧基)雄甾烷-2,16-二基]双[1-甲基哌啶鎓]二溴化物结构：合成的N2胆碱受体拮抗剂泮库溴铵(pancuroniumbromide)化学名：1作用特点

雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用—无神经节阻滞作用，不促进组胺释放—治疗剂量对心血管影响较小甾类非去极化型神经肌肉阻断剂中第一个上市的药物作用特点雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用合成合成生物碱类N受体拮抗剂的优化目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构双季铵结构两个季铵氮原子间相隔10~12个原子季铵氮原子上有较大取代基团含有苄基四氢异喹啉结构软药原理，加速药物代谢生物碱类N受体拮抗剂的优化目的：保持或强化活性，降低毒性Hofmann消除反应Hofmann消除反应生物碱类N受体拮抗剂的优化以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的位上引入吸电子的酯基。

生物碱类N受体拮抗剂的优化以分子内对称的含四氢异喹啉苯磺阿曲库铵(atracuriumbesilate)化学名：2,2‘-[1,5-亚戊基双[氧-(3-氧代-3,1-亚丙基)]]双[1-[(3,4-二甲氧苯基)甲基]-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基异喹啉鎓]二苯磺酸盐结构:—分子内对称的双季铵结构—季铵氮原子上的位上有吸电子基团取代—以两个酯键相连结苯磺阿曲库铵(atracuriumbesilate)化学名Atracurium的主要代谢方式a:Hofmann消除反应b:酯水解反应Atracurium的主要代谢方式a:Hofmann消除本章小结胆碱药物的分类和作用。胆碱受体激动剂的构效关系。乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。M受体拮抗剂的基本结构和构效关系。代表药物：溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林、苯磺酸阿曲库铵。本章小结胆碱药物的分类和作用。第九章拟胆碱药和抗胆碱药CholinergicdrugsandAnticholinergicdrugs

第九章拟胆碱药和抗胆碱药本章学习重点胆碱药物的分类和作用。胆碱受体激动剂的构效关系。乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。M受体拮抗剂的基本结构和构效关系。代表药物：溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林、苯磺酸阿曲库铵。83本章学习重点胆碱药物的分类和作用。2神经系统组成胆碱能药物肾上腺素能药物镇痛药中枢抑制药中枢兴奋药全身麻醉药局部麻醉药84神经系统组成胆碱能药物镇痛药局部麻醉药3传出神经系统信号的传递

传出神经系统药物的作用环节交感神经副交感神经85传出神经系统信号的传递传出神经系统药物的作用环节交感神经副乙酰胆碱的生物合成在胆碱能神经末梢内：乙酰胆碱的生物合成在胆碱能神经末梢内：胆碱受体的分类M胆碱受体(毒蕈碱样胆碱受体)N胆碱受体(烟碱样胆碱受体)胆碱受体的分类M胆碱受体(毒蕈碱样胆碱受体)外周神经心脏平滑肌大脑内皮组织外分泌腺M5乙酰胆碱氯醋甲胆碱乙酰胆碱氯醋甲胆碱乙酰胆碱卡巴胆碱乙酰胆碱卡巴胆碱乙酰胆碱氧化震颤素阿托品哌仑西平双环维林M4M3M2M1阿托品戈拉碘铵阿托品Hexahydro-siladifenolMT-3毒素托吡卡胺动脉血管平滑肌松弛，血管舒张；腺体分泌增强心收缩力减弱、心率减慢；平滑肌收缩分布激动剂拮抗剂胆碱受体类型激动效应M受体分布、类型以及作用外周心脏平滑肌大脑内皮外分M5乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆M受体的结构-G蛋白偶联受体人类M1受体演绎序列

M受体的结构-G蛋白偶联受体人类M1受体演绎序列2000年发表视紫红质三维结构PalczewskiK,etal.CrystalStructureofRhodopsin:AGProtein-coupledReceptor.Science2000;289:739~745.2000年发表视紫红质三维结构PalczewskiK,ACh与M1受体相互作用模式俯视图M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。ACh与M1受体相互作用模式俯视图M受体上与乙酰胆碱季铵M胆碱受体M胆碱受体N受体分布、类型以及作用植物神经节肾上腺髓质骨骼肌N2N1乙酰胆碱氯筒箭毒碱泮库溴铵美卡拉明潘必定血管舒张，血压降低骨骼肌松弛分布激动剂拮抗剂胆碱受体类型激动效应N受体分布、类型以及作用植物神经节肾上腺髓质骨骼肌N2N1乙N受体5个亚基及其跨膜结构N受体5个亚基及其跨膜结构N胆碱受体N胆碱受体N胆碱受体作用过程N胆碱受体作用过程胆碱能药物的分类拟胆碱药(cholinergicdrugs)

M受体激动剂：氯贝胆碱、毛果芸香碱N受体激动剂胆碱酯酶抑制剂：毒扁豆碱、溴新斯的明

促乙酰胆碱释放药间接作用的拟胆碱药直接作用的拟胆碱药抗胆碱药(anticholinergicdrugs)M受体拮抗剂：阿托品、溴丙胺太林、哌仑西平

N受体拮抗剂：氯筒箭毒碱、泮库溴铵、苯磺阿曲库铵胆碱能药物的分类拟胆碱药(cholinergicdrugs第一节拟胆碱药乙酰胆碱不能直接用药：ACh对所有胆碱能受体无选择性，作用广泛。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。设计开发性质较稳定、选择性较高的合成药物一、胆碱受体激动剂第一节拟胆碱药乙酰胆碱不能直接用药：一、胆碱受体激动1.完全拟胆碱药卡巴胆碱作用：M和N受体激动作用。临床用途：青光眼；缩瞳1.完全拟胆碱药卡巴胆碱作用：M和N受体激动作用。2、毒蕈碱样作用拟胆碱药（M受体激动剂）名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—氯醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂氯贝胆碱Bethanechol

腹气胀；尿潴留1002、毒蕈碱样作用拟胆碱药（M受体激动剂）名称结构式临床应毛果芸香碱(pilocarpine)化学名：(3S-cis)-3-乙基-二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑)甲基]-2(3H)-呋喃酮。别名：匹鲁卡品。结构：

毛果芸香碱(pilocarpine)化学名：(3S-cis)毛果芸香碱的作用M受体激动剂对汗腺、唾液腺的作用强，瞳孔缩小，眼内压降低（治疗原发性青光眼）失活异毛果云香碱毛果云香酸钠盐毛果芸香碱的作用M受体激动剂异毛果云香碱毛果云香酸钠盐毛果芸香碱的结构改造眼组织酯酶代谢稳定前药毛果芸香碱的结构改造眼组织酯酶代谢稳定前药NOOCHHHCH3CH3CH3磷、砷、硫、硒、碳取代，活性减弱或消失+较大基团取代，或换成氢，活性降低3个碳原子以上活性下降原子数不超过5个活性较好（五原子规则）αβCH3取代，不易酶解作用持久，α位取代N>M，β位取代，选择性M样作用NH2取代，稳定，作用强（卡巴胆碱）丙酰基、丁酰基取代，活性低与芳香酸成酯，显示拮抗活性二、胆碱受体激动剂的构效关系NOOCHHHCH3CH3CH3磷、砷、硫、硒、碳取代，活性选择性作用于M受体亚型的激动剂选择性M受体激动剂用于治疗：阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)和其他认知障碍疾病。对槟榔碱(arecoline)结构改造修饰，主要包括四氢吡啶环及其氮原子上取代基的变化、及酯基的生物电子等排体取代。M1选择性激动剂选择性作用于M受体亚型的激动剂选择性M受体激动剂用于治疗：阿呫诺美林(xanomeline)：第一个进入临床研究的槟榔碱噻二唑类衍生物呫诺美林(xanomeline)：第一个进入临床研究的槟榔碱三、乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱化学名：(3aS-cis)-1,2,3,3a,8,8a-六氢-1,3a,8-三甲基吡咯[2,3-b]吲哚-5-醇甲基氨基甲酸酯结构：毒扁豆碱水杨酸盐：第一个抗胆碱酯酶药，属氨基甲酸芳酯类。曾治疗青光眼多年，但因选择性低，毒性猛烈，现已少用。无季铵结构，易通过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用。神的裁判三、乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱神的裁判毒扁豆碱的不稳定性毒扁豆酚碱依色林红毒扁豆碱依色林蓝、依色林棕毒扁豆碱的不稳定性毒扁豆酚碱依色林红毒扁豆碱依色林蓝、依色林溴新斯的明化学名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,N,N-三甲基苯胺结构：作用：重症肌无力、术后腹气胀和尿潴留。增强与胆碱酯酶的结合、降低中枢作用芳香环代替三环结构N,N-二甲基氨基甲酸酯不易水解溴新斯的明化学名：溴化3-[[(二甲氨基)甲酰]氧基]-N,溴新斯的明的吸收、代谢与性质口服剂量远大于注射剂量：口服一部分被肠道代谢在碱性溶液中不稳定红色溴新斯的明的吸收、代谢与性质口服剂量远大于注射剂量：口服一部溴新斯的明的合成溴新斯的明的合成溴新斯的明的作用机理AChE可逆抑制剂溴新斯的明的作用机理AChE可逆抑制剂溴新斯的明的同型药物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide作用时间长于溴新斯的明溴新斯的明的同型药物溴新斯的明NeostigmineB非经典的胆碱酯酶抑制剂可逆性AChE抑制剂非底物，在一段时间内占据酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱水解临床主要用于治疗AD症—对症治疗卡巴拉汀Rivastigmine(1997)他克林Tacrine(1993)溴新斯的明选择性作用于中枢神经系统的胆碱酯酶非经典的胆碱酯酶抑制剂可逆性AChE抑制剂卡巴拉汀Riva非经典的抗胆碱酯酶药治疗小儿麻痹后遗症及重症肌无力，易透过血脑屏障，用于治疗老年性痴呆加兰他敏Galantamine(2000)石杉碱甲HuperzineA(1996)石蒜千层塔非经典的抗胆碱酯酶药治疗小儿麻痹后遗症及重症肌无力，易透过血双作用中心的胆碱酯酶抑制剂双配体多奈哌齐Donepezil(1997)

他克林Tacrine(1993)多结合部位药物Trp84,H2OPhe330,H2OTrp279双作用中心的胆碱酯酶抑制剂双配体多奈哌齐Donepezi乙酰胆碱酯酶晶体结构乙酰胆碱酯酶晶体结构乙酰胆碱酯酶的结构

乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。催化部位的构成为Ser-His-Glu三联体。

AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：酯解部位阴离子部位疏水性区域乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷乙酰胆碱与酯酶结合图ACh-AChE可逆复合物乙酰化酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶乙酰胆碱与酯酶结合图ACh-AChE可逆复合物乙酰化酶广胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的过程其它取代基取代胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的过程其它取代基取代不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂磷酰化酶的水解速率非常慢，相当长时间内AChE全部抑制，导致AChE在体内浓度高，有机磷中毒。“老化”过程：难以水解 应用于临床的磷酸酯类乙酰胆碱酯酶抑制剂（降低眼内压，治疗青光眼）：异氟磷依可碘酯不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂磷酰化酶的水解速率非常慢，相有机磷农药：化学战剂：不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂有机磷农药：化学战剂：不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶复活剂原理：比水更强的亲核试剂水解磷酰酯键，重新释放出活性的酶。理想解毒剂：对AChE有高的选择性和结合能力，并在结构中带有与羟胺类似的亲核基团—吡啶甲醛肟季铵盐。碘解磷定氯解磷定作用机理：活性乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶复活剂原理：比水更强的亲核试剂水解磷酰酯键，重新第二节抗胆碱药

M胆碱受体拮抗剂 选择性阻断乙酰胆碱与M胆碱受体的相互作用效应：抑制腺体分泌，散大瞳孔，加速心率，松弛支气管和胃肠道平滑肌等。临床用途：治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。分类：M胆碱受体拮抗剂 N1胆碱受体拮抗剂N2胆碱受体拮抗剂第二节抗胆碱药M胆碱受体拮抗剂分类：M胆碱受体拮抗一、颠茄生物碱类抗胆碱药阿托品(atropine)和东莨菪碱(scopolamine)：从颠茄（AtropabelladonnaL.）、曼陀罗及莨菪等植物提取。阿托品Atropine颠茄东莨菪碱Scopolamine曼陀罗“Atropos”-希腊女神美丽的眼睛一、颠茄生物碱类抗胆碱药阿托品(atropine)和东莨菪碱茄科生物碱类山莨菪碱(anisodamine)和樟柳碱(anisodine)：我国学者从唐古特山莨菪分离。山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine唐古特山莨菪茄科生物碱类山莨菪碱(anisodamine)和樟柳碱(an结构特点酯类化合物：—莨菪烷(tropane)基本骨架—托品(莨菪醇、tropine)—托品酸(tropicacid)莨菪碱莨菪烷托品酸托品(S)结构特点酯类化合物：莨菪碱莨菪烷托品酸托品(S)结构与中枢作用的关系极性与血脑屏障：—氧桥亲脂性中枢作用

—羟基极性中枢作用阿托品东莨菪碱

樟柳碱山莨菪碱结构与中枢作用的关系极性与血脑屏障：阿托品东莨菪碱樟柳碱硫酸阿托品(atropinesulphate)化学名：-(羟甲基)苯乙酸(3-内型)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物结构：硫酸阿托品(atropinesulphate)化学名：-Vitali反应

托品酸的专属反应：初显紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失。Vitali反应托品酸的专属反应：初显紫堇色，继变作用临床应用：—各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克—睫状肌炎症及散瞳—有机磷酸酯类中毒的解救由于药理作用广泛，常引起多种不良反应

作用临床应用：Atropine的结构改造产物溴甲阿托品胃肠道异丙托溴铵支气管后马托品眼科散瞳Atropine的结构改造产物溴甲阿托品胃肠道后马托二、合成抗胆碱药Atropine的缺点：药理作用广泛，临床中常引起多种不良反应。对atropine的结构改造目标：寻找选择性高，作用强，毒性低及具有新适应症的合成抗胆碱药。二、合成抗胆碱药Atropine的缺点：合成的M胆碱受体拮抗剂Atropine的结构剖析：氨基醇酯部分与乙酰胆碱相似，为“药效基本结构”托品环的双环对活性意义重大酰基上的大基团对阻断M受体功能重要合成的M胆碱受体拮抗剂Atropine的结构剖析：M胆碱受体拮抗剂的分类按结构分为：叔胺类： 二环丙醇胺类 取代苯乙酸酯类季铵类M胆碱受体拮抗剂的分类按结构分为：1.叔胺类 二环丙醇胺类：疏水性大，易进入中枢，属于中枢性抗胆碱药，用作抗震颤麻痹药，治疗帕金森病盐酸苯海索丙环定比哌立登1.叔胺类 二环丙醇胺类：疏水性大，易进入中枢，属于中枢性1.叔胺类取代苯乙酸酯类盐酸贝那替秦甲溴贝那替秦具阿托品样解痉作用，用于胃酸过多症、胃和十二指肠溃疡病，有拟精神副作用1.叔胺类取代苯乙酸酯类盐酸贝那替秦甲溴贝那替秦具阿托品样M受体亚型选择性拮抗剂

哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎M受体亚型选择性拮抗剂哌仑西平Pirenzepine替M受体亚型选择性拮抗剂

奥腾折帕Otenzepad喜巴辛HimbacineM2，窦性心动过缓，心传导阻滞M受体亚型选择性拮抗剂奥腾折帕Otenzepad喜巴辛M受体亚型选择性拮抗剂

索非那新Solifenacin达非那新DarifenacinM3，尿频、尿失禁M受体亚型选择性拮抗剂索非那新Solifenacin2、季胺类：溴丙胺太林(propanthelinebromide)化学名：N-甲基-N-异丙基-N-[2-[(9H-呫吨-9-甲酰)氧基]乙基]-2-丙胺溴化物结构：作用：外周抗胆碱作用，不易通过血脑屏障，弱的神经节阻断作用，对胃肠道平滑肌有选择性。用于治疗胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡。2、季胺类：溴丙胺太林(propanthelinebrom合成合成三、M受体拮抗剂的构效关系大基团取代羟基利于与受体结合较小的烷基2～4个碳左旋活性优于右旋正离子基团酯、醚三、M受体拮抗剂的构效关系大基团取代羟基利于与受体结合较小的M受体拮抗剂的构效关系1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。格隆溴铵丙环定M受体拮抗剂的构效关系1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。M受体拮抗剂的构效关系异丙碘铵格隆溴铵2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为O3、X是酯键-COO-氨基醇酯类

X是-O-氨基醚类将X去掉且R3为OH氨基醇类

X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺氨基酰胺类M受体拮抗剂的构效关系格隆溴铵奥芬那君丙环定异丙碘铵3、X是酯键-COO-4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消