化疗相关性呕吐的研究进展资料课件

浙医二院放疗科魏启春化疗相关性呕吐的研究进展

Chemotherapy-InducedNauciaandVomiting浙医二院放疗科魏启春化疗相关性呕吐的研究进展

Chemo1CINV相关知识CINV相关知识2ChemotherapyExperiencedPatientsRankSevereCINVNearDeath味觉改变SunCetal.SupportCareCancer.2019血小板减少症MedianVASScores症状减轻化疗引起的恶心呕吐1级CurrentHealth脱发抑郁耳毒性体重增长性功能障碍记忆丧失便秘下肢痛疲劳Flu周围神经病变腹泻排尿困难化疗引起的恶心呕吐4级化疗引起的恶心呕吐6级化疗引起的恶心呕吐5级死亡PerfectHealth化疗引起的恶心呕吐2级黏膜炎化疗引起的恶心呕吐3级粒缺性发热完全控制黏膜炎死亡中度延迟性恶心急性和延迟性CINV未控Visualanalogscale20%需要化疗的患者拒绝化疗的理由ChemotherapyExperiencedPati34CINV的主要病理生理学2条关键途径，2种关键神经递质CINV=化疗所致恶心和呕吐.1.HeskethPJetal.EurJCancer.2019;39(8):1074–1080.IllustrationbyKirkMoldoff.中枢途径经P物质激活由脑中高度聚集的神经激肽-1(NK1)受体介导

经5-羟色胺刺激由主要位于肠内的5-HT3

受体介导外周途径4CINV的主要病理生理学2条关键途径，2种关键神经递4与呕吐相关的其它神经递质与药物

多巴胺甲氧氯普胺、氯丙嗪、

组胺苯海拉明、异丙嗪乙酰胆碱阿片类物质δ、κ受体

皮质类固醇、苯二氮卓类？与呕吐相关的其它神经递质与药物多巴胺甲氧氯普52019年意大利佩鲁贾会议达成共识

确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH(高度致吐风险)>90%MODERATE(中度致吐风险)30-90%LOW(轻度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险)<10%MASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer)2019年意大利佩鲁贾会议达成共识确立4个致吐风险等级先后62019年意大利佩鲁贾会议达成共识先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用HIGH高度致吐风险>90%MODERATE中度致吐风险30-90%LOW轻度致吐风险10-30%MINIMAL轻微致吐风险<10%蒽环类+环磷酰胺(AC/EC)环磷酰胺>1500mg/m2顺铂≥50mg/m2蒽环类环磷酰胺≤1500mg/m2异环磷酰胺顺铂<50mg/m2卡铂奥沙利铂>75mg/m2伊立替康紫杉醇多西他赛(iv&口服)白蛋白结合型紫杉醇吉西他滨5-Fu多柔比星脂质体培美曲塞VP-16西妥昔单抗赫赛汀(曲妥珠单抗)贝伐单抗吉非替尼索拉非尼希罗达(卡培他滨)PRN推荐(口服抗肿瘤药)MASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer)2019年意大利佩鲁贾会议达成共识先后被MASCC/NC7预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute

迟发性呕吐

Delayed具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天CINV类型突破性呕吐难治性呕吐解救性止吐预防性止吐治疗失败治疗失败阿霉素类（根据呕吐时间分类）预期性呕吐急性呕吐89临床试验中报告的恶心和呕吐的定义1分级1234恶心食欲缺乏，不伴有饮食习惯改变口服吸收下降，不伴有体重显著下降、脱水或营养不良；IV补液指征为发病<24小时口服热量或液体摄入不足；

IV补液、管饲或TPN指征为发病≥24小时危及生命的后果呕吐24小时发作一次24小时发作2-5次；IV补液指征为发病<24小时24小时发作≥6次；IV补液或TPN

指征为发病≥24小时危及生命的后果IV=静脉内;TPN=全肠外营养.1.NCI不良事件通用术语标准v3.0；2019./forms/CTCAEv3.pdf.

2019年11月3日访问9临床试验中报告的恶心和呕吐的定义1分级1234恶心食欲缺乏9CINV的影响因素药物因素化疗药物致吐作用的强弱药物单次剂量和用法，是否联合化疗既往化疗是否合理有效应用镇吐药非药物因素年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者既往化疗恶心呕吐控制不良者低酒精摄入量胃肠道手术治疗者十二月2210预期性发生于化疗开始前年轻患者更多与化疗方案无关，是条件反射所致，止吐药物治疗无效急性化疗24h内发生与5-HT有关迟发性发生于24h后持续时间长达1-5天对患者生活质量影响大机制不明CINV的影响因素药物因素十二月2210预期性发生于化疗开10第一、二代5-HT3受体拮抗剂的结构及其治疗CINV的地位？第一、二代5-HT3受体拮抗剂的结构11高选择性5-HT3受体拮抗剂上市时间

英文名通用中文名（商品名）上市时间生产公司Ondansetron恩丹西酮(枢复宁)1990年葛兰素史克Granisetron格拉司琼(凯特瑞)1994年罗氏Tropisetron托烷司琼(呕必停)1992年诺华公司Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)2019年日本山之内公司Azasetron阿扎司琼(苏罗同)1994年日本烟草Dolasetron多拉司琼2019年安万特公司Palonosetron帕洛诺司琼2019.7.25HelsinnHealthcare高选择性5-HT3受体拮抗剂上市时间英文名通用中文名（商品12独特分子构型——变构性拮抗剂帕洛诺司琼(欧赛)既往的“司琼”模拟5-HT的吲哚环；帕洛诺司琼突破了传统结构，构建为非吲哚类三环骨架，增强了分子的刚性，提高特异性；这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代5-HT3受体拮抗剂不同的药理作用。第一代5-HT3竞争性拮抗剂(CompetitiveAntagonists

)*分子结构5-HT3变构性拮抗剂*（AllostericAntagonist)*Rojas,Camilo,Stathis,etal.PalonosetronExhibitsUniqueMolecularInteractionswiththe5-HT3Receptor.Anesthesia&Analgesia.2019August,107(2):469-478独特分子构型——变构性拮抗剂帕洛诺司琼(欧赛)既往的“司琼”13经典结合位点帕洛诺司琼特有新结合位点28%19%5-HT3受体3D构型帕洛诺司琼3D构型帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的基础22%诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少54%，从而发挥长效拮抗作用经典结合位点帕洛诺司琼特有新结合位点28%19%5-HT3受14第一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结合，与受体分离后受体功能立刻恢复。半衰期<9h帕洛诺司琼与5-HT3受体结合后，产生变构效应，诱发受体内陷。受体结合位点减少54%，帕洛诺司琼既使与5-HT3受体分离仍可长时间抑制,从而发挥长效止吐作用。半衰期=40h帕洛诺司琼变构效应诱发受体内陷——发挥长效止吐效应第一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结15P物质是诱发迟发性CINV的主要因素012345时间(天)顺铂环磷酰胺/卡铂呕吐强度P物质是诱发迟发性CINV的主要因素012345时间(天)16阿瑞匹坦+5-HT3RA+地塞米松效果明显优于以往治疗阿瑞匹坦+5-HT3RA+地塞米松17SP(P物质):10μg/kg;Ondansetron(O):38mg/kg;Granisetron(G):840μg/kg;Palonosetron(P):300μg/kg;Cisplatin:5mg/kgRojas,etal.JPharmacolExpTher2019,335(2):362-368.帕洛诺司琼通过5-HT3受体和NK-1受体的交联作用影响动物体内P物质水平血液水平SP(P物质):10μg/kg;Rojas,etal18新一代5-HT3受体拮抗剂的临床优势？新一代5-HT3受体拮抗剂的临床优势？19PatientsonMEC/HEC(n=2969)S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091帕洛诺司琼vs第一代5-HT3受体拮抗剂

（4个III期临床试验的荟萃分析）A组:n=609帕洛诺司琼0.25mgivC组:n=1178昂丹司琼32mg/多拉司琼100mg/格拉司琼3mg(40ug/kg)B组:n=1182帕洛诺司琼0.75mgivAnalysisofphaseIIIclinicalstudiesforpalonosetron,ondansetron,dolasetron,andgranisetroninthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting.注：MEC:中度化疗引发的恶性呕吐HEC:重度化疗引发的恶心呕吐PatientsonS.Y.Barbour,etc20研究背景StudyNDay1地塞米松MEC1欧洲III期(n=570)Palo0.25mg0%Palo0.75mgOnd32mg2北美III期(n=569)Palo0.25mg5%Palo0.75mgDola100mgHEC3北美和欧洲III期(n=673)Palo0.25mg+Dex67%联合Dex16mgivd1Palo0.75mg+DexOnd32mg+Dex4日本III期(n=1114)Palo0.75mg+DexDex16mgivd1;Dex8mgivd2-3(顺铂组);Dex4mgpobid(AC/EC组)Gran40ug/kg+Dex1.Gralla,etal.AnnalsofOncology:14:2019;1570-1577；2.Eisenberg,etal.Cancer2019,98(11):2473-2482.；3.Aapro,etal.AnnOncol2019,17(9):1441-1449.；4.Saito,etal.LancetOncology:10:2009;115-124.Ond=昂丹司琼;Palo=帕洛诺司琼;Gran=格拉司琼；Dex=地塞米松研究背景StudyNDay1地塞米松MEC1欧洲III期21(CR率比较，无解救用药)在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无论0.25mg还是0.75mg均较第一代5HT3-RAs更为有效OR=0.89,P<0.01OR=0.81,P<0.0001OR=0.81,P<0.0001S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091(CR率比较，无解救用药)在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无22P<0.0001P<0.0001S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091CR率比较：NSCLC/乳腺癌亚组分析P<0.0001P<0.0001S.Y.Barbour,23S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091呕吐发生次数应用5-HT拮抗剂有明显疗效，无呕吐比例高S.Y.Barbour,etc.2019ASCO24S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091恶心严重程度S.Y.Barbour,etc.2019ASCO25S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091不良反应S.Y.Barbour,etc.2019ASCO26帕洛诺司琼0.75mgvs0.25mg,相似的疗效和安全性Relativerisk(95%CI)0.75mg更好5dayCRAcuteEmesisDelayedEmesis0.8

0.91.01.44HECStudies(N=720)4MECStudies(N=1206)5dayCRAcuteEmesisDelayedEmesisAll8Studies(N=1926)5dayCRAcuteEmesisDelayedEmesis0.25mg更好帕洛诺司琼0.75mgvs0.25mg,相似的疗效和安27NCCN，2009修改帕洛诺司琼为重度CINV首选止吐用药(2B级推荐)，

2019帕洛诺司琼获得重度CINV止吐治疗1级推荐NCCN，2009修改帕洛诺司琼为重度CINV首选止吐用药(28NCCN止吐指南(2019V1-2019V3)

帕洛诺司琼始终是预防中度CINV首选止吐用药(1级推荐)NCCN止吐指南(2019V1-2019V3)

帕洛诺司29AaproM,etal.AnnOncol2019;21:1083-1088.Celio,L.,S.Frustaci,etal.SupportCareCancer2019;19(8):1217-1225.接受AC方案化疗的女性乳腺癌患者2个III期临床Meta分析：

(帕洛诺司琼+Dexd1vs帕洛诺司琼+Dexd1-3)帕洛诺司琼在CINV延迟期是否需要合用地塞米松？AaproM,etal.AnnOncol201930延迟期增加2天地塞米松对止吐CR率影响急性CR发生率延迟CR发生率似乎有倾向，但仅50岁以上患者有意义总体CR发生率延迟期增加2天地塞米松对止吐CR率影响急性CR发生率延迟CR31大于50岁患者，延迟性恶心发生有意义大于50岁患者，延迟性恶心发生有意义32CINV的临床实践缓解症状是一项日常任务，治愈是人们的殷切希望——威廉.卡斯特（1950）CINV的临床实践缓解症状是一项日常任务，治愈是人们的殷切希33化疗前不进行常规预防止吐治疗地塞米松12mgPOorIVdaily甲氧氯普胺10-40mgPOorIV必要时4hor6h/次丙氯拉嗪10mgPOorIV必要时6h/次（max≤40mg/d）±劳拉西泮0.5-2mgPOorIV必要时4hor6h/次±H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂化疗前给药（多日化疗方案每日重复用药）轻/度(微)致吐化疗止吐治疗轻度轻微化疗前不进行常规预防止吐治疗地塞米松12mgPOor34预防卡铂300mg/m2、环磷酰胺60-1000mg/m2、阿霉素50mg/m2引起的呕吐为1类证据。化疗前给药5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼(1类优先推荐)昂丹司琼(1类推荐)格拉司琼(1类推荐)多拉司琼(1类推荐)地塞米松±阿瑞匹坦125mg/福沙匹坦±劳拉西泮±H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂第1天第2-3天5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼格拉司琼多拉司琼地塞米松±阿瑞匹坦80mgPO±地塞米松8mgPOorIVdaily(如第1天应用阿瑞匹坦）±劳拉西泮±H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂中致吐化疗止吐治疗预防卡铂300mg/m2、环磷酰胺60-1000mg/m35化疗前给药5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼（优先）昂丹司琼格拉司琼多拉司琼地塞米松阿瑞匹坦/福沙匹坦±劳拉西泮±H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂注：预防顺铂(>50mg/m2)引起的呕吐为1类证据，其他均为2A类证据。联合用药1类推荐高致吐化疗止吐治疗化疗前给药注：预防顺铂(>50mg/m2)引起的呕吐为1类36

2009年NCCN指南给予2B级推荐2019NCCN指南给予2A级推荐2019至2019NCCN指南给予1级优先推荐NCCN指南提示PAL学术地位在逐年提高从2B级推荐至1级优先推荐2009年NCCN指南给予2B级推荐2019NCCN指南给37止吐治疗---ASCO指南

1.AC方案患者推荐5-HTRA、地塞米松、阿瑞匹坦三药联合止吐，除AC方案外其他中度止吐方案患者推荐5-HT3RA与地塞米松两药联合。2.AC方案患者第2、3日推荐单用阿瑞匹坦，单用地塞米松或者单用5-HT3RA预防第2、3天呕吐2019至2019主要区别1.中度致吐化疗方案推荐PAL第一天联合地塞米松与第2、3天单用地米。2.如果没有PAL可用第一代5-HT3RA代替。3.有限的临床证据支持中度致吐化疗方案患者在使用任何5-HT3RA时联用阿瑞匹坦。止吐治疗---ASCO指南

1.AC方案患者推荐5-HTRA385HT3DEXAPR5HT3DEXAPRPALODEXDEX+++++5HT3=serotoninreceptorantagonistDEX=DEXAMETHASONEAPR=APREPITANTPALO=PALONOSETRONMASCC/ESMOAntiemeticGuideline2019

(ACUTENAUSEAANDVOMITING)EMETICRISKGROUPANTIEMETICSHigh++Anthracycline+Cyclophosphamide(AC)++Moderate(otherthanAC)+LowororMinimalNoroutineprophylaxis5HT3DEXAPR5HT3DEXAPRPALODEXDEX*NOTE:IftheNK1receptorantagonistisnotavailableforACchemotherapy,palonosetronisthe

preferred5-HT3receptorantagonist.DRADRA=dopaminereceptorantagonist5HT35HT3DEXAPR5HT3DEXAPRPALODEXDEX39Guidelineforpatientsreceivingmultiple-daycisplatin:Patientsreceivingmultiple-daycisplatinshouldreceivea5-HT3receptorantagonistplusdexamethasoneforacutenauseaandvomitinganddexamethasonefordelayednauseaandvomiting.

Levelofconfidence:

HighLevelofconsensus:

HighNoguidelinewasfelttobeappropriateforrescueantiemesisorhigh-dose(i.e.transplant)chemotherapy.5-HT3receptorantagonistsshouldbedosedday1-5,exceptforpalonosetronthatshouldbedosedondays1,3and5only.Note:MASCC/ESMOAntiemeticGuideline2019MASCC:肿瘤支持多国协作组织多日顺铂化疗止吐推荐帕洛诺司琼（0.25mgivd1,3,5）+地塞米松Guidelineforpatientsreceivi401.止若单药止若止吐治疗策略（缺乏NK-1抑制剂）2止若单药+DEX3止若隔日给药+DEX4止若+DEX+其他止吐药(胃复安/苯海拉明)或抗焦虑抑郁药5.仍然呕吐？考虑非化疗催吐性因素或换药部分或完全性肠梗阻前庭功能障碍，脑转移电解质紊乱：高钙、高血糖、低钠血症尿毒症其他用药包括阿片类药肿瘤或化疗等引起的胃肠麻痹1.止若单药止若止吐治疗策略（缺乏NK-1抑制剂）2止若单药41帕洛诺司琼临床优势汇总

帕洛诺司琼已经被MASCC、ASCO、NCCN、ESMO列入止吐标准治疗方案；半衰期达40小时，有效期维持3-5天，是唯一预防延迟性呕吐的5-HTRA；预防和治疗迟发性CINV效果显著优于其他同类5-HTRA；2009年NCCN等止吐指南推荐作为三天化疗方案首选用药；可以作为高、中致吐化疗患者的首选止吐药，连续化疗推荐1、3、5用药帕洛诺司琼临床优势汇总

帕洛诺司琼已经被MASCC、ASC42谢谢！谢谢！43谢谢！供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸砒腥悉漠堑脊髓灰质炎(讲课2019)脊髓灰质炎(讲课2019)谢谢！供娄浪颓蓝辣袄驹靴锯澜互慌仲写绎衰斡染圾明将呆则孰盆瘸44浙医二院放疗科魏启春化疗相关性呕吐的研究进展

Chemotherapy-InducedNauciaandVomiting浙医二院放疗科魏启春化疗相关性呕吐的研究进展

Chemo45CINV相关知识CINV相关知识46ChemotherapyExperiencedPatientsRankSevereCINVNearDeath味觉改变SunCetal.SupportCareCancer.2019血小板减少症MedianVASScores症状减轻化疗引起的恶心呕吐1级CurrentHealth脱发抑郁耳毒性体重增长性功能障碍记忆丧失便秘下肢痛疲劳Flu周围神经病变腹泻排尿困难化疗引起的恶心呕吐4级化疗引起的恶心呕吐6级化疗引起的恶心呕吐5级死亡PerfectHealth化疗引起的恶心呕吐2级黏膜炎化疗引起的恶心呕吐3级粒缺性发热完全控制黏膜炎死亡中度延迟性恶心急性和延迟性CINV未控Visualanalogscale20%需要化疗的患者拒绝化疗的理由ChemotherapyExperiencedPati4748CINV的主要病理生理学2条关键途径，2种关键神经递质CINV=化疗所致恶心和呕吐.1.HeskethPJetal.EurJCancer.2019;39(8):1074–1080.IllustrationbyKirkMoldoff.中枢途径经P物质激活由脑中高度聚集的神经激肽-1(NK1)受体介导

经5-羟色胺刺激由主要位于肠内的5-HT3

受体介导外周途径4CINV的主要病理生理学2条关键途径，2种关键神经递48与呕吐相关的其它神经递质与药物

多巴胺甲氧氯普胺、氯丙嗪、

组胺苯海拉明、异丙嗪乙酰胆碱阿片类物质δ、κ受体

皮质类固醇、苯二氮卓类？与呕吐相关的其它神经递质与药物多巴胺甲氧氯普492019年意大利佩鲁贾会议达成共识

确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH(高度致吐风险)>90%MODERATE(中度致吐风险)30-90%LOW(轻度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险)<10%MASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer)2019年意大利佩鲁贾会议达成共识确立4个致吐风险等级先后502019年意大利佩鲁贾会议达成共识先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用HIGH高度致吐风险>90%MODERATE中度致吐风险30-90%LOW轻度致吐风险10-30%MINIMAL轻微致吐风险<10%蒽环类+环磷酰胺(AC/EC)环磷酰胺>1500mg/m2顺铂≥50mg/m2蒽环类环磷酰胺≤1500mg/m2异环磷酰胺顺铂<50mg/m2卡铂奥沙利铂>75mg/m2伊立替康紫杉醇多西他赛(iv&口服)白蛋白结合型紫杉醇吉西他滨5-Fu多柔比星脂质体培美曲塞VP-16西妥昔单抗赫赛汀(曲妥珠单抗)贝伐单抗吉非替尼索拉非尼希罗达(卡培他滨)PRN推荐(口服抗肿瘤药)MASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer)2019年意大利佩鲁贾会议达成共识先后被MASCC/NC51预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute

迟发性呕吐

Delayed具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天CINV类型突破性呕吐难治性呕吐解救性止吐预防性止吐治疗失败治疗失败阿霉素类（根据呕吐时间分类）预期性呕吐急性呕吐5253临床试验中报告的恶心和呕吐的定义1分级1234恶心食欲缺乏，不伴有饮食习惯改变口服吸收下降，不伴有体重显著下降、脱水或营养不良；IV补液指征为发病<24小时口服热量或液体摄入不足；

IV补液、管饲或TPN指征为发病≥24小时危及生命的后果呕吐24小时发作一次24小时发作2-5次；IV补液指征为发病<24小时24小时发作≥6次；IV补液或TPN

指征为发病≥24小时危及生命的后果IV=静脉内;TPN=全肠外营养.1.NCI不良事件通用术语标准v3.0；2019./forms/CTCAEv3.pdf.

2019年11月3日访问9临床试验中报告的恶心和呕吐的定义1分级1234恶心食欲缺乏53CINV的影响因素药物因素化疗药物致吐作用的强弱药物单次剂量和用法，是否联合化疗既往化疗是否合理有效应用镇吐药非药物因素年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者既往化疗恶心呕吐控制不良者低酒精摄入量胃肠道手术治疗者十二月2254预期性发生于化疗开始前年轻患者更多与化疗方案无关，是条件反射所致，止吐药物治疗无效急性化疗24h内发生与5-HT有关迟发性发生于24h后持续时间长达1-5天对患者生活质量影响大机制不明CINV的影响因素药物因素十二月2210预期性发生于化疗开54第一、二代5-HT3受体拮抗剂的结构及其治疗CINV的地位？第一、二代5-HT3受体拮抗剂的结构55高选择性5-HT3受体拮抗剂上市时间

英文名通用中文名（商品名）上市时间生产公司Ondansetron恩丹西酮(枢复宁)1990年葛兰素史克Granisetron格拉司琼(凯特瑞)1994年罗氏Tropisetron托烷司琼(呕必停)1992年诺华公司Ramosetron雷莫司琼(奈西雅)2019年日本山之内公司Azasetron阿扎司琼(苏罗同)1994年日本烟草Dolasetron多拉司琼2019年安万特公司Palonosetron帕洛诺司琼2019.7.25HelsinnHealthcare高选择性5-HT3受体拮抗剂上市时间英文名通用中文名（商品56独特分子构型——变构性拮抗剂帕洛诺司琼(欧赛)既往的“司琼”模拟5-HT的吲哚环；帕洛诺司琼突破了传统结构，构建为非吲哚类三环骨架，增强了分子的刚性，提高特异性；这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代5-HT3受体拮抗剂不同的药理作用。第一代5-HT3竞争性拮抗剂(CompetitiveAntagonists

)*分子结构5-HT3变构性拮抗剂*（AllostericAntagonist)*Rojas,Camilo,Stathis,etal.PalonosetronExhibitsUniqueMolecularInteractionswiththe5-HT3Receptor.Anesthesia&Analgesia.2019August,107(2):469-478独特分子构型——变构性拮抗剂帕洛诺司琼(欧赛)既往的“司琼”57经典结合位点帕洛诺司琼特有新结合位点28%19%5-HT3受体3D构型帕洛诺司琼3D构型帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的基础22%诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少54%，从而发挥长效拮抗作用经典结合位点帕洛诺司琼特有新结合位点28%19%5-HT3受58第一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结合，与受体分离后受体功能立刻恢复。半衰期<9h帕洛诺司琼与5-HT3受体结合后，产生变构效应，诱发受体内陷。受体结合位点减少54%，帕洛诺司琼既使与5-HT3受体分离仍可长时间抑制,从而发挥长效止吐作用。半衰期=40h帕洛诺司琼变构效应诱发受体内陷——发挥长效止吐效应第一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结59P物质是诱发迟发性CINV的主要因素012345时间(天)顺铂环磷酰胺/卡铂呕吐强度P物质是诱发迟发性CINV的主要因素012345时间(天)60阿瑞匹坦+5-HT3RA+地塞米松效果明显优于以往治疗阿瑞匹坦+5-HT3RA+地塞米松61SP(P物质):10μg/kg;Ondansetron(O):38mg/kg;Granisetron(G):840μg/kg;Palonosetron(P):300μg/kg;Cisplatin:5mg/kgRojas,etal.JPharmacolExpTher2019,335(2):362-368.帕洛诺司琼通过5-HT3受体和NK-1受体的交联作用影响动物体内P物质水平血液水平SP(P物质):10μg/kg;Rojas,etal62新一代5-HT3受体拮抗剂的临床优势？新一代5-HT3受体拮抗剂的临床优势？63PatientsonMEC/HEC(n=2969)S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091帕洛诺司琼vs第一代5-HT3受体拮抗剂

（4个III期临床试验的荟萃分析）A组:n=609帕洛诺司琼0.25mgivC组:n=1178昂丹司琼32mg/多拉司琼100mg/格拉司琼3mg(40ug/kg)B组:n=1182帕洛诺司琼0.75mgivAnalysisofphaseIIIclinicalstudiesforpalonosetron,ondansetron,dolasetron,andgranisetroninthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting.注：MEC:中度化疗引发的恶性呕吐HEC:重度化疗引发的恶心呕吐PatientsonS.Y.Barbour,etc64研究背景StudyNDay1地塞米松MEC1欧洲III期(n=570)Palo0.25mg0%Palo0.75mgOnd32mg2北美III期(n=569)Palo0.25mg5%Palo0.75mgDola100mgHEC3北美和欧洲III期(n=673)Palo0.25mg+Dex67%联合Dex16mgivd1Palo0.75mg+DexOnd32mg+Dex4日本III期(n=1114)Palo0.75mg+DexDex16mgivd1;Dex8mgivd2-3(顺铂组);Dex4mgpobid(AC/EC组)Gran40ug/kg+Dex1.Gralla,etal.AnnalsofOncology:14:2019;1570-1577；2.Eisenberg,etal.Cancer2019,98(11):2473-2482.；3.Aapro,etal.AnnOncol2019,17(9):1441-1449.；4.Saito,etal.LancetOncology:10:2009;115-124.Ond=昂丹司琼;Palo=帕洛诺司琼;Gran=格拉司琼；Dex=地塞米松研究背景StudyNDay1地塞米松MEC1欧洲III期65(CR率比较，无解救用药)在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无论0.25mg还是0.75mg均较第一代5HT3-RAs更为有效OR=0.89,P<0.01OR=0.81,P<0.0001OR=0.81,P<0.0001S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091(CR率比较，无解救用药)在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无66P<0.0001P<0.0001S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091CR率比较：NSCLC/乳腺癌亚组分析P<0.0001P<0.0001S.Y.Barbour,67S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091呕吐发生次数应用5-HT拮抗剂有明显疗效，无呕吐比例高S.Y.Barbour,etc.2019ASCO68S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091恶心严重程度S.Y.Barbour,etc.2019ASCO69S.Y.Barbour,etc.2019ASCOMeetingAbstracts29(Suppl15):9091不良反应S.Y.Barbour,etc.2019ASCO70帕洛诺司琼0.75mgvs0.25mg,相似的疗效和安全性Relativerisk(95%CI)0.75mg更好5dayCRAcuteEmesisDelayedEmesis0.8

0.91.01.44HECStudies(N=720)4MECStudies(N=1206)5dayCRAcuteEmesisDelayedEmesisAll8Studies(N=1926)5dayCRAcuteEmesisDelayedEmesis0.25mg更好帕洛诺司琼0.75mgvs0.25mg,相似的疗效和安71NCCN，2009修改帕洛诺司琼为重度CINV首选止吐用药(2B级推荐)，

2019帕洛诺司琼获得重度CINV止吐治疗1级推荐NCCN，2009修改帕洛诺司琼为重度CINV首选止吐用药(72NCCN止吐指南(2019V1-2019V3)

帕洛诺司琼始终是预防中度CINV首选止吐用药(1级推荐)NCCN止吐指南(2019V1-2019V3)

帕洛诺司73AaproM,etal.AnnOncol2019;21:1083-1088.Celio,L.,S.Frustaci,etal.SupportCareCancer2019;19(8):1217-1225.接受AC方案化疗的女性乳腺癌患者2个III期临床Meta分析：

(帕洛诺司琼+Dexd1vs帕洛诺司琼+Dexd1-3)帕洛诺司琼在CINV延迟期是否需要合用地塞米松？AaproM,etal.AnnOncol201974延迟期增加2天地塞米松对止吐CR率影响急性CR发生率延迟CR发生率似乎有倾向，但仅50岁以上患者有意义总体CR发生率延迟期增加2天地塞米松对止吐CR率影响急性CR发生率延迟CR75大于50岁患者，延迟性恶心发生有意义大于50岁患者，延迟性恶心发生有意义76CINV的临床实践缓解症状是一项日常任务，治愈是人们的殷切希望——威廉.卡斯特（1950）CINV的临床实践缓解症状是一项日常任务，治愈是人们的殷切希77化疗前不进行常规预防止吐治疗地塞米松12mgPOorIVdaily甲氧氯普胺10-40mgPOorIV必要时4hor6h/次丙氯拉嗪10mgPOorIV必要时6h/次（max≤40mg/d）±劳拉西泮0.5-2mgPOorIV必要时4hor6h/次±H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂化疗前给药（多日化疗方案每日重复用药）轻/度(微)致吐化疗止吐治疗轻度轻微化疗前不进行常规预防止吐治疗地塞米松12mgPOor78预防卡铂300mg/m2、环磷酰胺60-1000mg/m2、阿霉素50mg/m2引起的呕吐为1类证据。化疗前给药5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼(1类优先推荐)昂丹司琼(1类推荐)格拉司琼(1类推荐)多拉司琼(1类推荐)地塞米松±阿瑞匹坦125mg/福沙匹坦±劳拉西泮±H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂第1天第2-3天5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼格拉司琼多拉司琼地塞米松±阿瑞匹坦80mgPO±地塞米松8mgPOorIVdaily(如第1天应用阿瑞匹坦）±劳拉西泮±H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂中致吐化疗止吐治疗预防卡铂300mg/m2、环磷酰胺60-1000mg/m79化疗前给药5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼（优先）昂丹司琼格拉司琼多拉司琼地塞米松阿瑞匹坦/福沙匹坦±劳拉西泮±H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂注：预防顺铂(>50mg/m2)引起的呕吐为1类证据，其他均为2A类证据。联合用药1类推荐高致吐化疗止吐治疗化疗前给药注：预防顺铂(>50mg/m2)引起的呕吐为1类80

2009年NCCN指南给予2B级推荐2019NCCN指南给予2A级推荐2019至2019NCCN指南给予1级优先推荐NCCN指南提示PAL学术地位在逐年提高从2B级推荐至1级优先推荐2009年NCCN指南给予2B级推荐2019NCCN指南给81止吐治疗---ASCO指南

1.AC方案患者推荐5-HTRA、地塞米松、阿瑞匹坦三药联合止吐，除AC方案外其他中度止吐方案患者推荐5-HT3RA与地塞米松两药联合。2.AC方案患者第2、3日推荐单用阿瑞匹坦，单用地塞米松或者单用5-HT3RA预防第2、3天呕吐2019至2019主要区别1.中度致吐化疗方案推荐PAL第一天联合地塞米松与第2、3