呼吸道分泌物病理生理及“祛痰药”新用途课件

汇报人：单位：日期：道分泌物病理生理及“祛痰药”新用途“痰”古论“津”汇报人：道分泌物病理生理及“祛痰药”新用途“痰”古论1呼吸道分泌物的生理基础“祛痰药”的分类及应用呼吸道分泌物的病理改变与疾病形成“祛痰药”的新用途呼吸道分泌物的生理基础“祛痰药”的分类及应用呼吸道分泌物的病2气道分泌物的生理基础鼻腔Nasalcavity鼻咽Nasopharynx口咽Oropharynx下咽部Hypopharynx咽Pharynx喉Larynx气管Trachea左主支气管LeftprimaryBronchus细支气管Bronchiole肺泡囊Alveolarsac横膈膜Diaphragm胸膜Pleura肋骨Rib解剖结构图片来源：HumanAnatomy&Physiology(6thEdition)气道分泌物的生理基础鼻腔鼻咽口咽下咽部咽喉气管左主支气管细支3肺泡管Alveolarduct终末细支气管Terminalbronchiole肺泡Alveoli肺泡囊Alveolarsac肺泡管Alveolarduct呼吸性细支气管Respiratorybronchioles肺泡管Alveolarduct肺泡Alveoli肺泡孔Alveolarpores呼吸性细支气管Respiratorybronchioles肺泡囊Alveolarsac图片来源：HumanAnatomy&Physiology(6thEdition)肺泡管终末细支气管肺泡肺泡囊肺泡管呼吸性细支气管肺泡管肺泡肺4人胎儿气道模式图小鼠气道模式图WarburtonD,

etal.MechDev.2000Mar15EvansCM,etal.AmJRespirCellMolBiol.

2004Oct;31人胎儿气道模式图小鼠气道模式图WarburtonD,

et5细胞层面纤毛假复层纤毛柱状上皮细胞刷细胞杯状细胞结缔组织软骨环气管内膜腔肌层食道固有层粘膜下腺体层✔✔图片来源:https://细胞层面纤毛假复层纤毛刷细胞杯状细胞结缔组织软骨环气管内膜腔6Clara细胞毛细血管肺泡管终末细支气管✔图片来源：http:///；Clara细胞毛细血管肺泡管终末细支气管✔图片来源：http7小鼠气道细胞分布类型从近端气道到远端气道：缺少软骨结构；缺乏黏膜下腺体；以Clara细胞为主；替代了goblet细胞。x10x20x40小鼠气道从近端气道到远端气道：x10x20x408蛋白层面喉部：黏液串大气道：

黏膜表面黏膜下腺体小气道：黏膜表面FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2蛋白层面喉部：大气道：小气道：FahyJ9ThaiP,etal.AnnuRevPhysiol.

2008FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2黏液凝胶层分泌型黏蛋白MUC5ACMUC5BMUC2MUC7MUC8MUC19MUC22MUC6纤毛溶胶层膜结合黏蛋白MUC1MUC4MUC16MUC11MUC13MUC20MUC3A\BMUC12MUC15MUC17MUC21变化的黏液凝胶层不变的纤毛溶胶层ThaiP,etal.AnnuRevPhysio10健康成人MUC5AC：近端气道的表面杯状细胞MUC5B：全气道表面分泌细胞（杯状细胞、Clara细胞）近端气道黏膜下腺体细胞成年小鼠Muc5ac：产量极少Muc5b：全气道表面分泌细胞（Clara细胞）ThorntonDJ,etal.AnnuRevPhysiol.2008;70健康成人ThorntonDJ,etal.AnnuR11滤网功能交互作用滤网孔径黏液外观H.H.Sigurdssonetal.

InternationalJournalofPharmaceutics.2013,56滤网功能交互作用滤网孔径黏液外观H.H.Sigurdsso12半胱氨酸丝-苏-丝-苏-蛋白-苏乙酰半乳糖胺乙酰葡糖胺半乳糖胺二硫键糖基化区别：主要是唾液酸化作用，用于结合白细胞siglec受体，促进嗜酸粒细胞凋亡糖基化区别：重岩藻糖基化作用，增加粘弹性ThorntonDJ,etal.AnnuRevPhysiol.2008;70H.H.Sigurdssonetal.InternationalJournalofPharmaceutics.2013,56半胱氨酸丝-苏-丝-苏-蛋白-苏乙酰半乳糖胺乙酰葡13EvansCM,etal.PharmacolTher.

2009Mar;12基因层面EvansCM,etal.PharmacolTh14WhitsettJA,etal.NatImmunol.

2015Jan;16WhitsettJA,etal.NatImmuno15健康气道黏液化生黏液脱粒黏蛋白生成黏蛋白分泌FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2健康气道黏液化生黏液脱粒黏蛋白生成黏蛋白分泌FahyJV,16黏液纤毛清除Mucociliary

Clearance(MCC)：主要影响黏液（黏蛋白）分泌、排空的生理系统纤毛摆动清除黏液成分灭杀DC、巨噬细胞吞噬启动内源性免疫单核、粒细胞募集吞噬胞吐捕获作用凋亡胞葬，IL-23↓巨噬细胞凋亡“传送带系统”系统层面细菌、毒素黏液DC细胞巨噬细胞单核细胞粒细胞巨噬细胞粒细胞RoyMG,

etal.Nature.2014Jan16黏液纤毛清除MucociliaryClearance(17ButtonB,etal.Science.

2012Aug24凝胶层：分泌型黏蛋白构成的独立完整的一层纤毛刷：将凝胶层与气道上皮隔离开，在溶胶层内支撑溶胶层：膜结合蛋白与黏多糖紧密连接在气道表面，在纤毛刷周围，避免凝胶层渗透“Gel-on-BrushModel”D✘✔ButtonB,etal.Science.

20118气道分泌物的病理改变与疾病形成黏液过度分泌：弊>利EvansCM,etal.PhysiolRev.

2016Oct;96气道分泌物的病理改变与疾病形成黏液过度分泌：弊>利Eva19气道上皮Clara细胞向黏液细胞化生柱状上皮的扁平样化生（鳞状上皮化生）EvansCM,etal.AmJRespirCellMolBiol.

2004Oct;31EvansCM,etal.CurrOpinPulmMed.

2009Jan;15气道上皮Clara细胞向黏液细胞化生柱状上皮的扁平样化生（鳞20小鼠诱导+致敏模型中，Muc5ac迅速增加，主要分布在近端气道EvansCM,etal.AmJRespirCellMolBiol.

2004Oct;31小鼠诱导+致敏模型中，Muc5ac迅速增加，主要分布在近端21ButtonB,etal.Science.

2012Aug24黏液层脱水严重：密度增加ButtonB,etal.Science.

20122小鼠Muc5ac/Muc5b基因改造后的表型特征RoyMG,

etal.Nature.2014Jan16嗅腺鼻咽气管腺支气管表面上皮细胞黏液层缺失小鼠Muc5ac/Muc5b基因改造后的表型特征Roy231、Muc5b（而不是Muc5ac）直接影响MCC，动物生存，物质清除；

2、Muc5b缺乏引起严重上气道阻塞；

3、Muc5b缺乏引起自发性感染导致死亡；

4、Muc5b维持了肺功能性巨噬细胞种群。RoyMG,

etal.Nature.2014Jan16Muc5b是迄今为止发现的唯一一种具有强烈生物必须性的气道分泌蛋白。1、Muc5b（而不是Muc5ac）直接影响MCC，动物生存24杯状细胞黏液血浆蛋白血管腺体黏蛋白血浆蛋白炎症细胞脱氧核糖核酸肌动蛋白细菌FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2与黏液分泌异常相关的病理状态杯状细胞黏液血浆蛋白血管腺体黏蛋白血浆蛋白炎症细胞脱氧核糖核25哮喘EvansCM,etal.PharmacolTher.

2009Mar;12通过黏液细胞化生：MUC5AC↑↑↑↑MUC5B↓↓哮喘EvansCM,etal.Pharmacol26图片来源:

http://GorbettD,etal.AmJRespirCritCareMed.

2014Sep15图片来源:http://27COPDFischerBM,etal.IntJChronObstructPulmonDis.

2015Feb2通过黏蛋白脱水、腺体增生：MUC5AC↑↑↑早期MUC5B↓↓↓晚期MUC5B↑↑一个核心：气道炎症二个病理特征：慢性支气管炎；肺气肿。三个表现：MCC崩溃纤毛倒伏、脱落；HBE细胞变性坏死杯状细胞增生；支气管腺体增生。COPDFischerBM,etal.IntJC28囊性肺纤维化GhoshA,etal.CellMolLifeSci.2015Oct;72通过黏液细胞化生、黏蛋白脱水：MUC5AC↑↑↑MUC5B↑↑↑基因编码CFTR突变囊性GhoshA,etal.CellMolLif29CosgroveGP,etal.Thorax.

2007Sep;62CosgroveGP,etal.Thorax.

2030特发性肺纤维化EvansCM,etal.PhysiolRev.

2016Oct;96JiangH,etal.IntJClinExpPathol.

2015Nov1美国队列中国队列MUC5B↑↑↑特发性EvansCM,etal.PhysiolRe31EvansCM,etal.PhysiolRev.

2016Oct;96EvansCM,etal.PhysiolRev.

32有毒有害物质刺激GhoshA,etal.CellMolLifeSci.2015Oct;72通过黏液细胞化生、黏蛋白脱水：MUC5AC↑MUC5B↑↑有毒有害GhoshA,etal.CellMolL33机械物理刺激KoeppenM,etal.MucosalImmunol.

2013Jul;6机械通气相关性肺损伤MUC5AC↑↑↑机械物KoeppenM,etal.MucosalI34“祛痰药”的分类及应用黏液溶解剂：作用靶点：已生成的黏液通过解聚作用减少黏性例如：N-乙酰半胱氨酸；α糜蛋白酶；吉诺通黏液促排剂：作用靶点：纤毛上皮增加黏液纤毛活性例如：β2-受体激动剂；茶碱；抗胆碱能阻滞剂；吉诺通黏液调节剂：作用靶点：产生分泌物细胞减少所生成的分泌物黏性刺激气管表面活性物质例如：溴已新；氨溴索；吉诺通祛痰药：是与治疗呼吸道分泌物有关的药物总称。可以稀释痰液，或降低其粘稠度，或加速呼吸道黏膜纤毛运动，使之容易咳出。很多祛痰药的作用机制并非单一。刺激性祛痰剂：作用靶点：中枢反射刺激胃黏膜引起恶心；反射性促进腺体分泌增加，使痰液稀释例如：氯化铵、碘化钾、愈创木酚甘油醚、桔梗流浸膏吐根、棕胺合剂图片来源：https:///“祛痰药”的分类及应用黏液溶解剂：黏液促排剂：黏液调节剂：祛35类别目的代表药物（A/D）*内容黏液调节剂减少黏蛋白产量（A）糖皮质激素抑制致敏诱导的杯状细胞增加。急性重症哮喘时可减少支气管血管通透性并促进中性粒细胞黏液周转，其他气道疾病效果不佳。（D）ErbB-受体抑制剂BIBW2948BS,EGFR抑制剂，COPD患者未获益（黏蛋白基因表达和产量），且肺肝功能受损。减少黏蛋白分泌（A）尚无（D）MARCKS抑制剂MARCKS调节粘蛋白分泌过程中杯状细胞顶端的肌动蛋白丝重新配置，多肽雾化治疗COPD黏液高分泌病人进入二期临床试验。（D）肉毒杆菌神经毒素锌蛋白酶，切割SNARE蛋白质抑制突触小泡释放。抑制上皮细胞粘蛋白分泌，结合并促进EGFR递送到杯状细胞，无临床试验登记。黏液促排剂促进黏液清除（A）物理措施胸部拍打，体位引流对CF有效；呼气末正压、波动阀、高频胸部按压背心均在研；促进咳嗽、增加分钟通气量，使得气流在气道细胞表面产生剪切力，刺激与P2Y2受体相互作用的核苷酸释放；无创面罩式咳痰机。（A）支气管扩张剂β-受体激动剂或抗胆碱能药物，可扩大管径，短期改善；β-受体激动剂还能促进纤毛摆动频率；抗胆碱能药物可能降低表面及黏膜下腺的黏蛋白分泌；但β-受体激动剂在动物模型上调黏蛋白产量，不适于长期治疗。（A）吸入性脱氧核糖核酸酶水解DNA，改善肺功能，并降低气道黏液DNA浓度非常高（5-10mg/ml）的CF患者恶化频率；对于非CF支气管扩张，COPD和哮喘中DNA含量低的疾病无效甚至有害。（A）吸入性高渗盐水CF患者用雾化7％高渗盐水每天两次治疗，有效改善黏液清除率、适度改善气流、降低恶化率；机制有通过从上皮吸水来补充纤毛溶胶层、促进咳嗽和直接影响黏液弹性和缠绕；其他疾病的临床实验正在进行。黏液溶解剂（A）乙酰半胱氨酸破坏将单体连接成聚合物的二硫键，在体外痰液溶解有效；纤支镜下可溶解黏液栓；

COPD临床试验显示希望；NAC气溶胶对气道有刺激而不常规推荐；口服作为COPD和CF抗炎抗氧化剂正在临床试验中（富露施、羧甲司坦、厄多司坦）。*

A:可用；D:研究阶段FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2类别目的代表药物（A/D）*内容黏液调节剂减少黏蛋白产量（A36类别目的代表药物（A/D）*内容黏液促排剂促进黏液清除（D）甘露醇理论上不可吸收的渗透剂比氯化钠更能长时间锁住纤毛溶胶层的水分；正在进行吸入性甘露醇对于CF,COPD,支扩的安全有效性检测；用于儿童CF支气管收缩与咳嗽患者，3个月治疗方案与rhDNase效果相当。（D）P2Y2激动剂P2Y2激动剂促进钙依赖的氯通道的活性并抑制上皮钠通道的活性,因此它们可以标化纤毛溶胶层的高度并促进粘液清除，特别在CF；denufusol在CF中的2期和3期试验正在进行。（D）CFTR调节剂增强突变的CFTR的功能，Ataluren促进早熟终止密码子的连接；VX-809促进错误折叠的CFTR蛋白转运到细胞表面；VX-770促进打开的CFTR蛋白在细胞表面表达。都是在研项目。（D）上皮钠通道调节剂一种气溶胶上皮钠通道抑制剂，GS-9411，促进CF的气道水化和黏液纤毛清除具有潜在治疗作用。黏液溶解剂（D）肌动蛋白丝解聚剂，蛋白酶，抗蛋白酶Gelsolin和胸腺肽β4解聚肌动蛋白丝可以促进CF中的黏液清除，但重组人血浆Gelsolin的临床试验无效；蛋白酶对于重症哮喘黏液栓的溶解可能有效，尚无临床试验；吸入α1-抗胰蛋白酶避免CF病人白细胞蛋白酶造成的肺实质损伤正在临床试验。（糜蛋白酶）黏液调节剂抗感染治疗（A）吸入性抗生素吸入妥布霉素可以改善CF患者肺功能和减少急性加重频率。（A）口服抗生素延长阿奇霉素使用时间可改善CF患者肺功能，也增加了胃肠道反应；长期口服红霉素减少了COPD急性加重频率；数个研究正在观察长期口服阿奇霉素与COPD的关系；COPD急性加重时的短期口服抗生素治疗效果令人怀疑；非CF的支扩患者，长期低剂量阿奇霉素口服可以改善肺功能和减少急性加重频率。（A）静脉用抗生素CF急性加重时静脉抗生素治疗对于假单胞菌属有效。（D）吸入性抗生素在2个三期临床试验中，吸入性氨曲南对于减少CF急性加重有效，与妥布霉素的疗效比较临床研究正在进行；另外吸入环丙沙星，阿米卡星脂质体，妥布霉素联用磷霉素均在研。黏膜活性剂多糖纤维素分解剂（A）溴己新、氨溴索粘膜活性药物，包括恢复呼吸道生理清除机制的分泌分解，和刺激II型上皮细胞合成和释放表面活性剂；促进黏液清除，促进排痰和缓解生产性咳嗽，使患者自由深入呼吸；另外还是神经元钠通道强抑制剂。（沐舒坦、必嗽平、吉诺通）*

A:可用；D:研究阶段FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2类别目的代表药物（A/D）*内容黏液促排剂促进黏液清除（D）37【商品名称】富露施

【通用名】吸入用乙酰半胱氨酸溶液

【批准文号】H20110405

【商品剂型】吸入剂

【商品规格】3ml:0.3g*5支

【企业名称】ZAMBONS.P.A.意大利

【国产进口】国产

【适用人群】成人

【药品成分】含乙酰胱氨酸(C5H9NO3S)唯一国际通用的祛痰剂：可供临床使用的气道内给药剂型【商品名称】富露施

【通用名】吸入用乙酰半胱氨酸溶液

【批准38【功能主治】主要用于大量黏痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的咯痰困难、急性和慢性

支气管炎、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等引起的痰液黏稠、咯痰困

难、痰阻气管等。本品尚可用于对乙酰氨基酚中毒的解毒。

【药理毒理】

系黏液溶解剂，具有较强的黏痰溶解作用。其分子中所含巯基（－SH）能

使痰中糖蛋白多肽链中的二硫键（－S－S－）断裂，降低痰的黏滞性，并

使之液化。本品还能使脓性痰中的DNA纤维断裂，故不仅能溶解白色黏痰

而且也能溶解脓性痰。

【用法用量】1喷雾吸入：仅用于非应急情况下，以10％溶液喷雾吸入，1～3ml/次，2～3次/日。

2气管滴入：急救时以5％溶液经气管插管或直接滴入气管内，1～2ml/次，2～6次/日。

3气管注入：急救时以5％溶液用注射器自气管的甲状软骨环骨膜处注入气管腔内，每

次0.5～2ml（婴儿0.5ml，儿童1ml，成人2ml）。

【功能主治】主要用于大量黏痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的咯39【注意事项】1不宜与金属、橡皮、氧化剂、氧气接触，故喷雾器须用玻璃或塑料制作。本品应临

用前配制，用剩的溶液应严封贮于冰箱中，48小时内用完；

2本品能增加金制剂的排泄；减弱青霉素、四环素、头孢菌素类的抗菌活性，故不宜

与这些药物并用。必要时可间隔4小时交替使用。【不良反应】1本品直接滴入呼吸道可产生大量痰液，需用吸痰器吸引排痰。

2可引起呛咳、支气管痉挛、恶心、呕吐、口臭等不良反应，一般减量即可缓解，如

遇恶心、呕吐可暂停给药。支气管痉挛可用异丙肾上腺素缓解。

3与异丙肾上腺素合用或交替使用可提高药效，减少不良反应。

【禁忌】支气管哮喘患者禁用。

【注意事项】40“祛痰药”的新用途EvansCM,etal.PharmacolTher.

2009Mar;12新药研发：减少细胞化生，阻止生成，减少分泌…生成分泌MARCKS抑制剂P2Y2激动剂突触结合蛋白糖皮质激素抗生素肉毒杆菌神经毒素吸入性脱氧核糖核酸酶CFTR调节剂上皮钠通道调节剂α1-抗胰蛋白酶排出“祛痰药”的新用途EvansCM,etal.Pha41NAC用于预防COPD急性加重：600mg片剂，bid，可减少COPD急性加重，提示抗氧化作用对慢阻肺治疗有效。该研究收录入2015GOLD报告。老药新用：新的治疗对象，新的给药途径，新的剂量选择…ZhengJP,etal.COPD.

2013Apr;10MartinC,etal.Drugs.

2014Jul;74DeBackerJ,etal.IntJChronObstructPulmonDis.

2013;8NAC用于预防COPD急性加重：老药新用：新的治疗对象，新的42MonteAA,etal.AmJRespirCritCareMed.

2017Jul18ThePlasmaConcentrationofMUC5BisAssociatedwithClinicalOutcomesinParaquatPoisonedPatients血浆MUC5B浓度与百草枯中毒病人的临床预后相关MonteAA,etal.AmJRespirC43Muc5bIsInvolvedInParaquat-InducedLungInjuryInMiceMuc5b蛋白与小鼠百草枯诱导肺损伤相关HaoS,etal.AmJRespirCritCareMed191;2015Muc5bIsInvolvedInParaquat-44科学假设PQ+MUC5BPQ+MUC5ACDQ+MUC5B黏蛋白同源特异性与PQ和DQ作用关系模式图WangK,etal.JMedChem.

2009Oct22科学假设PQ+MUC5BPQ+MUC5ACDQ+MUC5B45Thanks任重道远，百肺待兴！谢谢聆听，期待指导！Thanks任重道远，百肺待兴！46汇报人：单位：日期：道分泌物病理生理及“祛痰药”新用途“痰”古论“津”汇报人：道分泌物病理生理及“祛痰药”新用途“痰”古论47呼吸道分泌物的生理基础“祛痰药”的分类及应用呼吸道分泌物的病理改变与疾病形成“祛痰药”的新用途呼吸道分泌物的生理基础“祛痰药”的分类及应用呼吸道分泌物的病48气道分泌物的生理基础鼻腔Nasalcavity鼻咽Nasopharynx口咽Oropharynx下咽部Hypopharynx咽Pharynx喉Larynx气管Trachea左主支气管LeftprimaryBronchus细支气管Bronchiole肺泡囊Alveolarsac横膈膜Diaphragm胸膜Pleura肋骨Rib解剖结构图片来源：HumanAnatomy&Physiology(6thEdition)气道分泌物的生理基础鼻腔鼻咽口咽下咽部咽喉气管左主支气管细支49肺泡管Alveolarduct终末细支气管Terminalbronchiole肺泡Alveoli肺泡囊Alveolarsac肺泡管Alveolarduct呼吸性细支气管Respiratorybronchioles肺泡管Alveolarduct肺泡Alveoli肺泡孔Alveolarpores呼吸性细支气管Respiratorybronchioles肺泡囊Alveolarsac图片来源：HumanAnatomy&Physiology(6thEdition)肺泡管终末细支气管肺泡肺泡囊肺泡管呼吸性细支气管肺泡管肺泡肺50人胎儿气道模式图小鼠气道模式图WarburtonD,

etal.MechDev.2000Mar15EvansCM,etal.AmJRespirCellMolBiol.

2004Oct;31人胎儿气道模式图小鼠气道模式图WarburtonD,

et51细胞层面纤毛假复层纤毛柱状上皮细胞刷细胞杯状细胞结缔组织软骨环气管内膜腔肌层食道固有层粘膜下腺体层✔✔图片来源:https://细胞层面纤毛假复层纤毛刷细胞杯状细胞结缔组织软骨环气管内膜腔52Clara细胞毛细血管肺泡管终末细支气管✔图片来源：http:///；Clara细胞毛细血管肺泡管终末细支气管✔图片来源：http53小鼠气道细胞分布类型从近端气道到远端气道：缺少软骨结构；缺乏黏膜下腺体；以Clara细胞为主；替代了goblet细胞。x10x20x40小鼠气道从近端气道到远端气道：x10x20x4054蛋白层面喉部：黏液串大气道：

黏膜表面黏膜下腺体小气道：黏膜表面FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2蛋白层面喉部：大气道：小气道：FahyJ55ThaiP,etal.AnnuRevPhysiol.

2008FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2黏液凝胶层分泌型黏蛋白MUC5ACMUC5BMUC2MUC7MUC8MUC19MUC22MUC6纤毛溶胶层膜结合黏蛋白MUC1MUC4MUC16MUC11MUC13MUC20MUC3A\BMUC12MUC15MUC17MUC21变化的黏液凝胶层不变的纤毛溶胶层ThaiP,etal.AnnuRevPhysio56健康成人MUC5AC：近端气道的表面杯状细胞MUC5B：全气道表面分泌细胞（杯状细胞、Clara细胞）近端气道黏膜下腺体细胞成年小鼠Muc5ac：产量极少Muc5b：全气道表面分泌细胞（Clara细胞）ThorntonDJ,etal.AnnuRevPhysiol.2008;70健康成人ThorntonDJ,etal.AnnuR57滤网功能交互作用滤网孔径黏液外观H.H.Sigurdssonetal.

InternationalJournalofPharmaceutics.2013,56滤网功能交互作用滤网孔径黏液外观H.H.Sigurdsso58半胱氨酸丝-苏-丝-苏-蛋白-苏乙酰半乳糖胺乙酰葡糖胺半乳糖胺二硫键糖基化区别：主要是唾液酸化作用，用于结合白细胞siglec受体，促进嗜酸粒细胞凋亡糖基化区别：重岩藻糖基化作用，增加粘弹性ThorntonDJ,etal.AnnuRevPhysiol.2008;70H.H.Sigurdssonetal.InternationalJournalofPharmaceutics.2013,56半胱氨酸丝-苏-丝-苏-蛋白-苏乙酰半乳糖胺乙酰葡59EvansCM,etal.PharmacolTher.

2009Mar;12基因层面EvansCM,etal.PharmacolTh60WhitsettJA,etal.NatImmunol.

2015Jan;16WhitsettJA,etal.NatImmuno61健康气道黏液化生黏液脱粒黏蛋白生成黏蛋白分泌FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2健康气道黏液化生黏液脱粒黏蛋白生成黏蛋白分泌FahyJV,62黏液纤毛清除Mucociliary

Clearance(MCC)：主要影响黏液（黏蛋白）分泌、排空的生理系统纤毛摆动清除黏液成分灭杀DC、巨噬细胞吞噬启动内源性免疫单核、粒细胞募集吞噬胞吐捕获作用凋亡胞葬，IL-23↓巨噬细胞凋亡“传送带系统”系统层面细菌、毒素黏液DC细胞巨噬细胞单核细胞粒细胞巨噬细胞粒细胞RoyMG,

etal.Nature.2014Jan16黏液纤毛清除MucociliaryClearance(63ButtonB,etal.Science.

2012Aug24凝胶层：分泌型黏蛋白构成的独立完整的一层纤毛刷：将凝胶层与气道上皮隔离开，在溶胶层内支撑溶胶层：膜结合蛋白与黏多糖紧密连接在气道表面，在纤毛刷周围，避免凝胶层渗透“Gel-on-BrushModel”D✘✔ButtonB,etal.Science.

20164气道分泌物的病理改变与疾病形成黏液过度分泌：弊>利EvansCM,etal.PhysiolRev.

2016Oct;96气道分泌物的病理改变与疾病形成黏液过度分泌：弊>利Eva65气道上皮Clara细胞向黏液细胞化生柱状上皮的扁平样化生（鳞状上皮化生）EvansCM,etal.AmJRespirCellMolBiol.

2004Oct;31EvansCM,etal.CurrOpinPulmMed.

2009Jan;15气道上皮Clara细胞向黏液细胞化生柱状上皮的扁平样化生（鳞66小鼠诱导+致敏模型中，Muc5ac迅速增加，主要分布在近端气道EvansCM,etal.AmJRespirCellMolBiol.

2004Oct;31小鼠诱导+致敏模型中，Muc5ac迅速增加，主要分布在近端67ButtonB,etal.Science.

2012Aug24黏液层脱水严重：密度增加ButtonB,etal.Science.

20168小鼠Muc5ac/Muc5b基因改造后的表型特征RoyMG,

etal.Nature.2014Jan16嗅腺鼻咽气管腺支气管表面上皮细胞黏液层缺失小鼠Muc5ac/Muc5b基因改造后的表型特征Roy691、Muc5b（而不是Muc5ac）直接影响MCC，动物生存，物质清除；

2、Muc5b缺乏引起严重上气道阻塞；

3、Muc5b缺乏引起自发性感染导致死亡；

4、Muc5b维持了肺功能性巨噬细胞种群。RoyMG,

etal.Nature.2014Jan16Muc5b是迄今为止发现的唯一一种具有强烈生物必须性的气道分泌蛋白。1、Muc5b（而不是Muc5ac）直接影响MCC，动物生存70杯状细胞黏液血浆蛋白血管腺体黏蛋白血浆蛋白炎症细胞脱氧核糖核酸肌动蛋白细菌FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2与黏液分泌异常相关的病理状态杯状细胞黏液血浆蛋白血管腺体黏蛋白血浆蛋白炎症细胞脱氧核糖核71哮喘EvansCM,etal.PharmacolTher.

2009Mar;12通过黏液细胞化生：MUC5AC↑↑↑↑MUC5B↓↓哮喘EvansCM,etal.Pharmacol72图片来源:

http://GorbettD,etal.AmJRespirCritCareMed.

2014Sep15图片来源:http://73COPDFischerBM,etal.IntJChronObstructPulmonDis.

2015Feb2通过黏蛋白脱水、腺体增生：MUC5AC↑↑↑早期MUC5B↓↓↓晚期MUC5B↑↑一个核心：气道炎症二个病理特征：慢性支气管炎；肺气肿。三个表现：MCC崩溃纤毛倒伏、脱落；HBE细胞变性坏死杯状细胞增生；支气管腺体增生。COPDFischerBM,etal.IntJC74囊性肺纤维化GhoshA,etal.CellMolLifeSci.2015Oct;72通过黏液细胞化生、黏蛋白脱水：MUC5AC↑↑↑MUC5B↑↑↑基因编码CFTR突变囊性GhoshA,etal.CellMolLif75CosgroveGP,etal.Thorax.

2007Sep;62CosgroveGP,etal.Thorax.

2076特发性肺纤维化EvansCM,etal.PhysiolRev.

2016Oct;96JiangH,etal.IntJClinExpPathol.

2015Nov1美国队列中国队列MUC5B↑↑↑特发性EvansCM,etal.PhysiolRe77EvansCM,etal.PhysiolRev.

2016Oct;96EvansCM,etal.PhysiolRev.

78有毒有害物质刺激GhoshA,etal.CellMolLifeSci.2015Oct;72通过黏液细胞化生、黏蛋白脱水：MUC5AC↑MUC5B↑↑有毒有害GhoshA,etal.CellMolL79机械物理刺激KoeppenM,etal.MucosalImmunol.

2013Jul;6机械通气相关性肺损伤MUC5AC↑↑↑机械物KoeppenM,etal.MucosalI80“祛痰药”的分类及应用黏液溶解剂：作用靶点：已生成的黏液通过解聚作用减少黏性例如：N-乙酰半胱氨酸；α糜蛋白酶；吉诺通黏液促排剂：作用靶点：纤毛上皮增加黏液纤毛活性例如：β2-受体激动剂；茶碱；抗胆碱能阻滞剂；吉诺通黏液调节剂：作用靶点：产生分泌物细胞减少所生成的分泌物黏性刺激气管表面活性物质例如：溴已新；氨溴索；吉诺通祛痰药：是与治疗呼吸道分泌物有关的药物总称。可以稀释痰液，或降低其粘稠度，或加速呼吸道黏膜纤毛运动，使之容易咳出。很多祛痰药的作用机制并非单一。刺激性祛痰剂：作用靶点：中枢反射刺激胃黏膜引起恶心；反射性促进腺体分泌增加，使痰液稀释例如：氯化铵、碘化钾、愈创木酚甘油醚、桔梗流浸膏吐根、棕胺合剂图片来源：https:///“祛痰药”的分类及应用黏液溶解剂：黏液促排剂：黏液调节剂：祛81类别目的代表药物（A/D）*内容黏液调节剂减少黏蛋白产量（A）糖皮质激素抑制致敏诱导的杯状细胞增加。急性重症哮喘时可减少支气管血管通透性并促进中性粒细胞黏液周转，其他气道疾病效果不佳。（D）ErbB-受体抑制剂BIBW2948BS,EGFR抑制剂，COPD患者未获益（黏蛋白基因表达和产量），且肺肝功能受损。减少黏蛋白分泌（A）尚无（D）MARCKS抑制剂MARCKS调节粘蛋白分泌过程中杯状细胞顶端的肌动蛋白丝重新配置，多肽雾化治疗COPD黏液高分泌病人进入二期临床试验。（D）肉毒杆菌神经毒素锌蛋白酶，切割SNARE蛋白质抑制突触小泡释放。抑制上皮细胞粘蛋白分泌，结合并促进EGFR递送到杯状细胞，无临床试验登记。黏液促排剂促进黏液清除（A）物理措施胸部拍打，体位引流对CF有效；呼气末正压、波动阀、高频胸部按压背心均在研；促进咳嗽、增加分钟通气量，使得气流在气道细胞表面产生剪切力，刺激与P2Y2受体相互作用的核苷酸释放；无创面罩式咳痰机。（A）支气管扩张剂β-受体激动剂或抗胆碱能药物，可扩大管径，短期改善；β-受体激动剂还能促进纤毛摆动频率；抗胆碱能药物可能降低表面及黏膜下腺的黏蛋白分泌；但β-受体激动剂在动物模型上调黏蛋白产量，不适于长期治疗。（A）吸入性脱氧核糖核酸酶水解DNA，改善肺功能，并降低气道黏液DNA浓度非常高（5-10mg/ml）的CF患者恶化频率；对于非CF支气管扩张，COPD和哮喘中DNA含量低的疾病无效甚至有害。（A）吸入性高渗盐水CF患者用雾化7％高渗盐水每天两次治疗，有效改善黏液清除率、适度改善气流、降低恶化率；机制有通过从上皮吸水来补充纤毛溶胶层、促进咳嗽和直接影响黏液弹性和缠绕；其他疾病的临床实验正在进行。黏液溶解剂（A）乙酰半胱氨酸破坏将单体连接成聚合物的二硫键，在体外痰液溶解有效；纤支镜下可溶解黏液栓；

COPD临床试验显示希望；NAC气溶胶对气道有刺激而不常规推荐；口服作为COPD和CF抗炎抗氧化剂正在临床试验中（富露施、羧甲司坦、厄多司坦）。*

A:可用；D:研究阶段FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2类别目的代表药物（A/D）*内容黏液调节剂减少黏蛋白产量（A82类别目的代表药物（A/D）*内容黏液促排剂促进黏液清除（D）甘露醇理论上不可吸收的渗透剂比氯化钠更能长时间锁住纤毛溶胶层的水分；正在进行吸入性甘露醇对于CF,COPD,支扩的安全有效性检测；用于儿童CF支气管收缩与咳嗽患者，3个月治疗方案与rhDNase效果相当。（D）P2Y2激动剂P2Y2激动剂促进钙依赖的氯通道的活性并抑制上皮钠通道的活性,因此它们可以标化纤毛溶胶层的高度并促进粘液清除，特别在CF；denufusol在CF中的2期和3期试验正在进行。（D）CFTR调节剂增强突变的CFTR的功能，Ataluren促进早熟终止密码子的连接；VX-809促进错误折叠的CFTR蛋白转运到细胞表面；VX-770促进打开的CFTR蛋白在细胞表面表达。都是在研项目。（D）上皮钠通道调节剂一种气溶胶上皮钠通道抑制剂，GS-9411，促进CF的气道水化和黏液纤毛清除具有潜在治疗作用。黏液溶解剂（D）肌动蛋白丝解聚剂，蛋白酶，抗蛋白酶Gelsolin和胸腺肽β4解聚肌动蛋白丝可以促进CF中的黏液清除，但重组人血浆Gelsolin的临床试验无效；蛋白酶对于重症哮喘黏液栓的溶解可能有效，尚无临床试验；吸入α1-抗胰蛋白酶避免CF病人白细胞蛋白酶造成的肺实质损伤正在临床试验。（糜蛋白酶）黏液调节剂抗感染治疗（A）吸入性抗生素吸入妥布霉素可以改善CF患者肺功能和减少急性加重频率。（A）口服抗生素延长阿奇霉素使用时间可改善CF患者肺功能，也增加了胃肠道反应；长期口服红霉素减少了COPD急性加重频率；数个研究正在观察长期口服阿奇霉素与COPD的关系；COPD急性加重时的短期口服抗生素治疗效果令人怀疑；非CF的支扩患者，长期低剂量阿奇霉素口服可以改善肺功能和减少急性加重频率。（A）静脉用抗生素CF急性加重时静脉抗生素治疗对于假单胞菌属有效。（D）吸入性抗生素在2个三期临床试验中，吸入性氨曲南对于减少CF急性加重有效，与妥布霉素的疗效比较临床研究正在进行；另外吸入环丙沙星，阿米卡星脂质体，妥布霉素联用磷霉素均在研。黏膜活性剂多糖纤维素分解剂（A）溴己新、氨溴索粘膜活性药物，包括恢复呼吸道生理清除机制的分泌分解，和刺激II型上皮细胞合成和释放表面活性剂；促进黏液清除，促进排痰和缓解生产性咳嗽，使患者自由深入呼吸；另外还是神经元钠通道强抑制剂。（沐舒坦、必嗽平、吉诺通）*

A:可用；D:研究阶段FahyJV,etal.NEnglJMed.

2010Dec2类别目的代表药物（A/D）*内容黏液促排剂促进黏液清除（D）83【商品名称】富露施

【通用名】吸入用乙酰半胱氨酸溶液

【批准文号】H20110405

【商品剂型】吸入剂

【商品规格】3ml:0.3g*5支

【企业名称】ZAMBONS.P.A.意大利

【国产进口】国产

【适用人群】成人

【药品成分】含乙酰胱氨酸(C5H9NO3S)唯一国际通用的祛痰剂：可供临床使用的气道内给药剂型【商品名称】富露施

【通用名】吸入用乙酰半胱氨酸溶液

【批准84【功能主治】主要用于大量黏痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的咯痰困难、急性和慢性