口服药物的吸收

第二章

口服药物的吸收第二章口服药物的吸收掌握药物的跨膜转运机制掌握生理因素（胃空速率、首过效应）；药物因素（解离度、脂溶性、溶出速率、剂型、辅料）对吸收的影响熟悉口服药物吸收在制剂设计中的应用了解口服药物吸收的研究方法本章要求1药物的膜转运与胃肠道吸收2影响药物吸收的生理因素3影响药物吸收的物理化学因素4剂型因素对药物吸收的影响5口服药物吸收与制剂设计第二章口服药物的吸收教学内容主要吸收部位：胃、肠、口腔、皮肤、肌肉等吸收的重要性：血管外给药时，吸收是药物发挥全身作用的首要条件第二章口服药物的吸收第一节药物的膜转运和胃肠道吸收一生物膜的结构与性质1结构→磷脂、蛋白质、少量糖类脂质双分子层2性质

膜的流动性膜结构的不对称性膜结构的半透性生物膜结构示意图二药物的膜转运1转运途径

（1）细胞通道转运

脂溶性药物、与膜上蛋白结合药物；是大多数药物吸收途径（2）细胞旁通道转运小分子水溶性药物，通过细胞间的通道，如利尿药中Ca2+、Mg2+在髓袢升支粗段重吸收二药物的膜转运2转运机制载体浓度能量被动转运

无顺浓度差不耗能载体媒介转运*

需要顺浓度差不耗能需要逆浓度差耗能膜动转运*单纯扩散膜孔转运易化扩散主动转运胞饮作用吞噬作用细胞膜的主动变形单纯扩散Ficks扩散定律dC/dt=-DAk(CGI-C)/h

dC/dt----扩散速度D-------扩散系数A-------扩散表面积k-------油水分配系数CGI------胃肠道中药物浓度C--------血药浓度h-------生物膜厚度适合药物：非解离型的脂溶性药物有机弱酸弱碱性药物载体媒介转运转运需要载体参与载体具有特异性，只转运结构相似的物质有竞争性抑制现象有饱和现象被动转运载体媒介转运浓度转运速率膜动动转转运运的的细胞胞膜膜变变形形过过程程蛋白白质质、、多多肽肽类类大大分分子子物物质质三胃胃肠肠道道的的结结构构和和功功能能转运运以以被被动动扩扩散散为为主主胃胃壁壁胃液液：：胃胃蛋蛋白白酶酶、、盐盐酸酸；；吸吸收收不不充充分分小肠肠十二二指指肠肠、、空空肠肠、、回回肠肠环状状褶褶壁壁→→绒绒毛毛→→柱柱状状上上皮皮细细胞胞→→微微绒绒毛毛是药药物物的的主要要吸吸收收部部位位大肠肠盲肠肠、、结结肠肠、、直直肠肠胃肠肠道道的的结结构构胃肠道由胃，小肠和和大肠三部分组成成。胃的表面积较较小但一些些弱酸性药药物可在胃胃中吸收。。液体剂型型能与胃壁壁更好地接接触。有利利于药物在在胃中吸收收。液体剂剂型能与胃胃壁更好地地接触。有有利于药物物通过胃粘粘膜上皮细细胞。故吸吸收较好药药物在胃中中吸收机制制主要是被被动扩散。。小肠的结构构小肠分为十二指肠、、空肠和回回肠，长度6---7m直径4cm。小肠表面有有环状皱壁壁、绒毛和和微绒毛。。故吸收面面积极大约约为200平方米。。其中绒毛毛最多的是是十二指肠肠，向下逐逐渐减少，，根据FICK定律律,被动扩散的的速度与表表面积成正正比.因此小肠(特别是十十二指肠)是药物,食物等吸吸收的主要要的部位.小肠中药药物的吸收收以被动扩扩散为主.同时其它它吸收机理理也有存在在.如小肠肠也某些药药物主动转运的的特异部位位.大肠的结构构大肠包括盲肠,结肠肠和直肠.大肠无绒毛毛结构,表表面积小,因此对药药物的吸收收不起主要要作用,大大部分运行行至结肠的的药物是缓缓释制剂，，肠溶制剂剂或溶解度度很小的残残余部分。。但直肠下下端接近肛肛门部分，，血管相当当丰富，是是直肠给药药（如栓剂剂）的良好好的吸收部部位。大肠肠中药物的的吸收也以以被动扩散为为主，兼有有饱饮和吞吞噬作用。。第二节影影响药物吸吸收的生理理因素１、胃肠液液成分与性性质*２、胃排空空*３、药物在在肠中滞留留时间*４、药物在在肠道内的的代谢５、循环系系统的影响响*下一节１、胃肠液液成分与性性质不同部位的的胃肠液有有不同的PH值胃1~3，十二指肠肠4~5，空肠、直直肠6~7，大肠7~8；纯胃液pH<1，空腹1.2~1.8，正常饮食食后3~5食物和药品品对胃肠道道的pH有有影响例如：制酸酸药使pH上升；抗胆胆碱药（阿阿托品，普普鲁本辛））、脂肪、、脂肪酸能能抑制胃液液分泌；十十二指肠溃溃疡时胃液液pH值也下降。。十二指肠肠以下pH逐渐上升pH对有机机弱酸或弱碱类药物影响响较大大多数药物物的吸收是是属于被动转运，即非离子型的脂溶性药药物才容易易通过细胞胞膜，而分分子型和离离子型的药药物比例是是由药物的的PKa和和胃肠道的的pH值决决定的。pH低有利于酸性药物吸收pH高有利于碱性药物吸收*１、胃肠液液成分与性性质２、胃排空胃内容物从从幽门向十十二指肠排排出的过程程称为胃排空。胃排空的的速率用胃空速率来表示。药物以小肠吸收为主，而胃胃空速率反反映了药物物到达小肠肠的速度，，故对药物物起效快慢慢，药效强强弱和持续续时间均有有明显影响响。当胃空速率率增加时①多数药物物吸收加快快，快速到到达小肠②弱酸性药药物吸收降降低③少数部位位特异性主主动转运的的药物（VB2）吸收变差差，局部高高浓度而载载体饱和④对胃中不不稳定药物物和希望速速效的药物物（止痛片片）更为有有利。２、胃排空空影响胃空速速率的因素素胃内容物的的量空腹与饱腹腹胃内容物成成分药物延迟胃胃排空*２、胃排空空胃内容物的的量胃空速率随随内容物体体积的增加加而增大。当胃中充满满内容物时时对胃壁产产生较大的的压力，同同时，胃所所产生的张张力也越大大，从而促促使胃的排排空。饮大量水有有利于吸收收例：口服阿阿斯匹林，，饮水量75ml→→150ml吸收速度增增加一倍空腹与饱腹腹a.扑热息痛：空腹20分分钟达峰；；饭后服2小时达峰峰b.空腹时有利利于药物吸吸收：①加速胃排排空②减少药物物在小肠内内与食物发发生相互作作用③食物与药药物共存时时会减少药药物与肠粘粘膜接触的的机会④此外，在在食物存在在下，肠内内容物粘性性增加也降降低了药物物向肠粘膜膜表面扩散散的速度食物对药物物吸收的影影响①食物使胃胃张力加大大,血流量量增加,但但总的来说说由于食物物各种影响响,饱腹时胃空空速率慢于于空腹.②食物要夺夺取水分使使胃肠道内内液体减少少,因而延迟药物的的溶解、崩崩解③食物还能能引起内容物粘度度增加,影影响药物向向粘膜壁扩扩散。生物利用度度研究中，，通常要求求受试者禁食其目的就是为了减减少吸收相相的变异误误差。也有一些药药物不受空空腹、饱腹腹的影响有些药物饱饱腹时吸收收率高，例例如：主动转运的的药物。空腹时胃胃空速度快快，大量药药物同时到到达小肠特特定吸收部部位，由于于吸收机制制出现饱和和而吸收不不完全。另另外，空腹腹时间过长长也不好，，影响药物物吸收。胃胃刺激性大大，胃中不不稳定。胃内容物成成分脂肪消化较慢，，含大量脂脂肪的饮食食能延迟胃胃空速率3-6小时以上脂肪存在时时，刺激胆胆汁分泌，，增加血液和和淋巴液的的流速。由于胆汁中胆盐盐具有表面面活性作用用，故一般能能增加难溶溶性药物的的吸收。有些药物（（灰黄霉素）在进食高高脂肪食物物时吸收率率显著增加加口服灰黄霉霉素后不同食物对对血药浓度度的影响药物延迟胃胃排空药物延迟胃胃排空抗胆碱药（（阿托品））镇痛药（（吗啡））解热止痛药药(阿阿司匹林））β肾上腺素素受体激动动剂（异丙丙肾上腺素素）β受体阻滞滞剂（如普普萘洛尔））能加速胃胃排空。3、药物在在肠内内滞留留时间间⑴药物物在肠肠内运运行主要有有两种种类型型：推进进（蠕蠕动））与混混合。蠕动-始终终向前前推进进的运运动。。蠕动动也以以每秒秒钟1～2cm的速速度推推动肠肠内容容渐进进向下下移动动。混合—是由由于肠肠收缩缩的结结果。。使肠肠内容容物与与肠上上皮组组织充充分接接触，，药物物被充充分吸吸收。。所以以肠混混合运运动增增加可可促进进药物物吸收收：①水溶性性差的的药物物，混合合运动动可增增加其其溶解速速率，从而而增加加药物物的吸收程度②药物的的吸收收速度度与肠肠内表面粘粘膜面面积直接相相关，，混合合增加了了接触触面，从而而促进进了吸吸收药物在在肠内内运行行主要要有两两种类类型：：推进（蠕动动）与与混合小肠是是药物物主要要吸收收部位位，滞滞留时时间增增大，，吸收收增大大。尤尤其一一些缓释制制剂或肠衣片片更需在在肠中中滞留留时间间长饭后，，胃肠肠反射射导致致蠕动动增加加从而而加速速内容容物运运行速速度。。3、药药物在在肠内内滞留留时间间4、药物物在肠肠道内内的代代谢胃肠道道内存存在消化酶酶及复杂杂pH环环境。所以以，药药物在在吸收收之前前就可可能在在消化化道被被代谢谢。从从而使使药物物活性性消失失。在在胃肠道道中滞滞留时时间越越长，，代谢谢越可可能发发生。。代谢有有酶的的参与与，故故有代谢饱饱和现象。。实验验证明明药物物吸收收愈快快，代代谢酶酶可能能愈易易被饱饱和，，血药药浓度度越高高。*5、循环环系统统的影影响血液循循环淋巴循循环肝首过过作用用血液速速度的的影响响药物经经胃肠肠道吸吸收入入血，，经门门静脉脉到达达肝脏脏，有有些在在药酶酶作用用下失失活。。药物物进入入全身身循环环前因因代谢谢失活活而使使药量量减少少的现现象，，称为为“首过效效应”。首过效效应对对药物物的生生物利利用度度和疗疗效有有重要要作用用。肝首过过作用用血液速速度影影响吸吸收主动转转运、、特殊殊膜转转运，，需要要细胞胞代谢谢能量量。若若血流量量减少，，血流载氧量量降低，，细胞胞代谢谢产生生能量量少，，影响响吸收收。例如：：高强度度体育育锻练练，ＶＶＡ吸吸收减减少饮酒，，血流流加速速，苯苯巴比比妥吸吸收增增加，，中毒毒淋巴循循环由淋巴管管、淋淋巴组组织和淋巴器器官组成。毛细淋淋巴管管合成成淋巴巴管，，淋巴巴干，，淋巴巴导管管药物随随淋巴巴液经经毛细淋淋巴管管、淋巴管管、淋淋巴干干、淋淋巴导导管，，胸锁骨骨下静静脉进入体循循环。。不经经门静静脉，，不进进入肝肝脏，，无肝首首过效效应。毛细淋淋巴管管分布布广，，通透透性比比毛细细血管管更好好淋巴循循环是是转运运脂肪，，脂溶溶性维维生素素，胆胆固醇醇和酶酶等大分子子物质质的主要要途径径。*脂肪、、脂溶溶性维维生素素淋巴转转运的的过程程脂肪，，脂溶溶性维维生素素首先先生成成增溶溶的胶团或在小小肠腔腔内形形成乳剂。食物中中的游游离脂脂肪酸酸甘油油酯及及其代代谢物物，从从混有有胆盐盐的胶胶团中中以被动扩扩散的形式式穿过过小肠肠和微微绒毛毛膜进进入吸吸收的的细胞胞最后形形成乳糜微微粒，这些些乳糜糜微粒粒与脂脂蛋白白结合合后体体积较较大，，不能能穿过过毛细细血管管，被被乳糜糜管摄摄入，，进而而从淋巴转转运分布至至全身身影响药药物淋淋巴吸吸收的的因素素1、药物的的脂溶溶性：高度度亲脂脂性（（分配配系数数为1000））的药药物，，选择择性地地通过过肠道道淋巴巴吸收收。2、吸收部部位：实验验发现现小肠肠前端端为药药物吸吸收的的主要要部位位。3、赋形剂剂的作作用：乙醇醇和表表面活活性剂剂，常常使难难溶性性药物物生物物利用用度增增加，，油溶溶性赋赋形剂剂的淋淋巴转转运比比水溶溶液或或水混混悬液液要容容易.４、乳糜微微粒的的流动动：摄入入高脂脂肪可可使肠肠道淋淋巴管管内的的淋巴巴液流流动加加快，，淋巴巴流动动与滤滤过压压力，，血液液流动动和毛毛细管管的穿穿透力力均有有关。。近年来来淋巴转转运的一些些新药药①如环孢孢菌素素，干干扰素素和一一些免免疫调调节药药都是是选择择性的的释放放于淋淋巴的的药物物。②癌细胞胞转换换也通通过淋淋巴途途径而而存在在于淋淋巴结结内，，因此此，利利用抗抗癌药药靶向向淋巴巴转运运可提提高治治疗效效果，，减少少毒副副作用用。第三节节影影响药药物吸吸收的的物理理化学学因素素1、解解离度度2、脂脂溶性性3、溶溶出速速率4、药药物在在胃肠肠道中中的稳稳定性性下一节节1、解解离度度大多数数药物物以被被动转转运进进行吸吸收，，因此此，非解离离型脂脂溶性性的药物物，吸收收比较较容易易。弱酸性性、弱弱碱性性药物物解离离状态态由环境境pH及药物物pka决定，，可以用用Henderson-Hasselbalch方程描述。。Henderson-Hasselbalch方程弱酸性性药物物pKa-pH=logCu/CipH↓有利于于酸性药的吸吸收弱碱性性药物物pKa-pH=logCi/CupH↑↑有利于于碱性药物的的吸收收例：阿阿斯匹匹林解离常常数pKa3.5胃PH=2.5分子型型/离子型型=10倍（吸收收好））肠PH=6.5分子型型/离子型型=1/10002、脂脂溶性性Ko/w是指药药物在在有机溶溶媒中的溶溶解度度与水中溶解度度的比比值，，表示示药物物脂溶溶性大大小。。Ko/w↑,脂溶性性↑,越易吸吸收dC/dt=-DAK(CGI-C)/h（（被动转转运）Ko/w过大，，则药药物渗渗入生生物膜膜脂质质双分分子层层中，，结合合力强强，不不易向向体循循环转转运。。3、溶溶出速速率固体制制剂药药物物粒子子溶于胃胃肠液液中的的药物物体体内药药物Noyes-Whitney方程描述溶溶出速速度dC/dt=DS/h(Cs-C)D----药药物扩扩散系系数dC/dt----溶出出速度度S----药物表表面积积Cs----药物溶溶解度度h----扩散散层厚厚度C-----t时时间后后药物物浓度度崩解溶出吸收影响溶溶出的的因素素：1、扩扩散层层药物物溶解解度2、粒粒子大大小3、多多晶型型4、溶溶剂化化物扩散层层药物物溶解解度制成盐盐类弱酸性性药物物制成成的碱碱金属属盐、、弱碱碱性药药物制制成强强酸性性盐后后，溶溶解度度增大大，溶溶解迅迅速。固体分分散体体难溶性性药物物以分分子状状态或或极细细微粒粒分散散到水水溶性性高分分子化化合物物中，，能增增加溶溶解度度和溶溶出速速度。粒子大大小颗粒粒粒径越越小，，表面积积越大，，溶出出越快快，吸吸收越越好通常溶溶解度度小的的药，，微粉化化增加吸吸收常用方方法（（机器器粉碎碎法，，微晶晶结晶晶法，，固体体分散散法））多晶型型化学结结构相相同，，结晶晶条件件不同同，得得到不不同晶晶型的的现象象。1/3的的有机化化合物具具有多晶晶型。晶型不同同，溶解解度不同同，吸收收也不同同，导致致药理活活性的差差异。无定型药物可以以以晶型型存在，，也可以以以无定型存在。无定型通通常比晶晶型易溶溶解，不必克克服晶格格能，因因而可能能使两者者的生物物利用度度差异明明显。例新新生霉霉素无定型>结结晶型溶剂化物物某种药物物带有溶溶媒而构构成的结结晶称为为溶剂化物物。溶剂是水水则称为为水合物溶剂是有有机物则则称为有机溶剂剂化物无水称为为无水物药物在水水中的溶溶解度和和溶解的的速度为为水合物<无水物物<有机机溶媒化化物溶剂化物物无水物三水合物4、药物物在胃肠肠道中的的稳定性性胃肠道中中的pH、消化化道中的的细菌及及其内皮皮细胞产产生的酶酶的作用用，往往往会使药药物降解解或失活活。解决的方方法包衣、制制成衍生生物如：青霉霉素（胃胃pH低，快速速水解失失活）氨苄青霉霉素（pH１，，半衰期延长至５５ｈ）＊第四节剂剂型因因素对药药物吸收收的影响响1、剂型型的影响响2、处方方的影响响*3、制备备工艺的的影响*下一节不同口服服剂型，，药物的的吸收情情况不同同。如如：螺内内酯的吸吸收速率率比较，，

最佳佳剂型是是最差剂剂型的6.4倍倍。1、剂型型的影响响口服剂型型吸收速率高低低顺序一般为：：溶液剂>混悬剂剂>颗粒粒剂>胶胶囊剂>片剂>包衣片片液体制剂剂的吸收收情况好好于固体体制剂。。1、剂型型的影响响液体制剂剂：将药物物分散在在液体分分散介质质中组成成的供内内服或外外用的液液态制剂剂。根据分散散质点的的大小，，分为溶溶液剂、、胶体溶溶液、乳乳剂、混混悬剂。。如：溶液剂药药物为分分子或离离子状态态，当加加入增溶溶剂后，，在胃肠肠道环境境影响下下，可析析出粒子子；溶液粘度度的差异异影响吸吸收：大大鼠灌胃胃水杨酸酸钠的水溶液和2%羧甲甲基纤维维素钠溶溶液，前者的的血药浓浓度、脑脑中药物物浓度均均高于后后者。1、剂型型的影响响固体制剂剂：将药物物粉末或或颗粒与与适当的的辅料，，经一定定的制备备工艺制制备而成成的固态态制剂。。不同固体体制剂有有不同吸吸收：散散剂〉颗颗粒剂〉〉胶囊剂剂〉片剂剂〉丸剂剂。如：散剂：药药物粉末末，比表表面积大大，无崩崩解、分分散颗粒剂：：颗粒状状，经崩崩解、分分散胶囊剂：：囊壳片剂：湿湿润、膨膨胀；粘粘合剂，，压片工工艺*溶出度片剂、胶胶囊等固固体剂型型溶出研研究中常常每隔一一定时间间取样一一次，测测定一系系列时间间药物溶出百分分数，求取若若干参数数。1、用以以描述药药物或药药物制剂剂在体外外溶出的的规律2、以体体外若干干参数为为指标，，比较不不同原料料（粒度度、晶型型等的不不同）处处方、工工艺过程程、剂型型对制剂剂质量的的影响的的关系3、寻找找能与体体内参数数相关的的体外参参数，作作为规定定制剂质质量的控控制标准准2、处方方的影响响药物制剂剂由主药和辅料组成。辅料是制剂中中除了主主药外一一切物质质的总称称。有填填充剂、、润湿剂剂、粘合合剂、增增粘剂、、崩解剂剂、润滑滑剂、表表面活性性剂等。。处方各组组成之间间出现相互作用用*2、处方方的影响响苯妥英钠钠胶囊CaSO4·2H2O乳乳糖糖金属离子子与四环环素类抗抗生素，，络合作作用粘合剂溶液中及及混悬液液中加入入，目的的增加药物物的稳定定性，改改善制剂剂的物理理性质，但影响药药物吸收收机制影响胃排排空速度度、肠道道速度，，减缓药药物分子子到达吸吸收表面面的扩散散速度。络合物药物在溶溶液中可可能与该该制剂中中的辅料料发生相相互作用用：1、形成成络合物物2、吸附附作用3、形成成胶团它们使药药物在吸吸收部位位的浓度度减少。吸附剂与与吸附作作用吸附分为为物理吸附附与化学学吸附物理吸附附是可逆逆的，存存在平衡衡关系。。化学吸附附是不可可逆的。。活性炭对对些药物物有很强强的吸附附作用，，吸附解解离趋势势小，使使药物