基于筛选途径药物发现课件

基于筛选途径的药物发现

1基于筛选途径的药物发现

1本章主要内容一、化合物的来源二、组合化学和化合物组合库三、筛选模型和方法学2本章主要内容2第一节化合物的来源一、天然产物的提取（一）植物群（二）动物群（三）微生物（四）海洋化学（五）人体生物化学二、化学合成的化合物三、研究机构库存化合物3第一节化合物的来源3药物发现先导化合物——候选药物——上市药物先导发现的两条途径：

随机筛选/偶然发现合理药物设计(Rationaldrugdesign，RDD)MBDD+SBDD+PBDD=RDD4药物发现先导化合物——候选药物——上市药物4天然药物研究现状5天然药物研究现状5天然药物研究中的问题6天然药物研究中的问题6中药作为天然药物的优势7中药作为天然药物的优势7动物药8动物药8991010神农尝百草,一日而遇七十毒11神农尝百草,一日而遇七十毒11微生物药物12微生物药物121313随机筛选/偶然发现

——结构多样性的发现途径药物发现领域中最激动人心的部分一直到20世纪70年代，最主要的先导化合物发现方式；至今仍不可替代,仍然是药物发现的主要方式之一天然/合成化合物的随机筛选/偶然发现（药化主导）药理活性研究的意外发现（药理主导）组合化学与高通量筛选（自动化技术）14随机筛选/偶然发现

——结构多样性的发现途径药物发现领域中最天然产物/合成物

偶然发现与随机筛选

（药化主导）15天然产物/合成物

偶然发现与随机筛选

（药化主导）15植物来源的药物发现1803年德国药师萨顿从阿片中分离到黄色结晶吗啡五千年老药：3400B.C.两河流域苏美尔人种植罂粟“theSourceofJoy”16植物来源的药物发现1803年德国药师萨顿五千年老药：吗啡在临床中不可替代WHO(2000)

中度和严重癌症疼痛，至今尚未有能够替代阿片类药物的疗法；建议各国制定保证医疗和科研用麻醉品充足供应的计划。《柳叶刀》杂志(2007)社论

医源成瘾性<0.01%；日剂量超过1.8g产生的呼吸抑制作用也不影响患者存活率；应该鼓励内科医生有效使用阿片缓解患者临终前的病痛。世界范围吗啡医用消耗量28.7吨/年（中国法律：贩卖阿片100g/DeathPenalty）17吗啡在临床中不可替代WHO(2000)17

知叶红豆杉Taxusbreuifilia树皮提取物紫杉醇18知叶红豆杉Taxusbreuifilia紫杉醇18紫杉醇生源途径困难的化解含量为树皮干重0.005%-0.07%，1公斤紫杉醇需要15-30吨树皮，剥1500-2000棵大树(50-250年成材)紫杉醇产量500公斤/年；市场需求（4.8吨/年）；原料药价格（18万美元/公斤比黄金贵的药物）19紫杉醇生源途径困难的化解含量为树皮干重0.005%-0.07动物、微生物来源的药物发现20动物、微生物来源的药物发现20海洋中药物的发现《中华人民共和国药典》收载了海藻、瓦楞子、石决明、牡蛎、昆布、海马、海龙、海螵蛸...21海洋中药物的发现《中华人民共和国药典》收载了海藻、瓦楞子、石222223232424252526262727合成物的偶然发现28合成物的偶然发现28一个合成中间体的意外29一个合成中间体的意外29为什么基团替换会引起活性巨大的变化？胍基：活性提高1000倍3-戊氧基：活性提高1000倍扎那米韦奥司他韦配基与神经氨酸酶作用方式的意外改变！30为什么基团替换会引起活性巨大的变化？胍基：活性提高1000倍紫杉醇半合成中间体的意外惊喜31紫杉醇半合成中间体的意外惊喜31一个生物碱下脚料的命运32一个生物碱下脚料的命运32蒂巴因的“新生”33蒂巴因的“新生”33药理活性研究的意外发现

（药理主导）34药理活性研究的意外发现

（药理主导）34“种豆得瓜”的药理研究(一)35“种豆得瓜”的药理研究(一)35“种豆得瓜”的药理研究(二)36“种豆得瓜”的药理研究(二)36ED治疗药物“三剑客”37ED治疗药物“三剑客”37“种豆得瓜”的药理研究(三)38“种豆得瓜”的药理研究(三)38长春碱类抗肿瘤药物39长春碱类抗肿瘤药物39“失败”的合理药物设计40“失败”的合理药物设计40扑热息痛的冤案——invivo药物发现41扑热息痛的冤案——invivo药物发现41人体代谢深加工后的新产品42人体代谢深加工后的新产品42筛选途径药物发现

的新方法、新趋势43筛选途径药物发现

的新方法、新趋势43二、组合化学44二、组合化学444545固相合成法(SolidPhaseSynthesis)固相反应的优势：•产物纯化很容易，一般只需过滤即可•产物收率、纯度较高•容易实现自动化操作46固相合成法(SolidPhaseSynthesis)固相平行合成法(ParallelSynthesis)47平行合成法(ParallelSynthesis)47混分法(MixandSplitSynthesis)48混分法(MixandSplitSynthesis)48经典组合化学的不足之处49经典组合化学的不足之处4950505151血压平长春瑞滨

紫杉酚

红霉素

奎尼定

52血压平长春瑞滨紫杉酚红霉素奎尼定52多样性合成库

（DiverseOrientedSynthesis,DOS）53多样性合成库

（DiverseOrientedSynth三、筛选模型和方法学54三、筛选模型和方法学545555高通量筛选（活性筛选）

高内涵筛选研究药物对细胞行为的影响细胞周期、细胞粘附和扩散、细胞运动、细胞毒性、凋亡、神经生长、分子转位、G蛋白偶联受体信号传导快速进行数百万个生化、遗传和药理试验（自动化技术、数据处理及控制软件）56高通量筛选（活性筛选）高内涵筛选细胞周期、细胞粘附和扩散、5757HCS概念和应用范围

1、概念高内涵筛选是由硬件和软件组合，在细胞水平上集合自动化荧光图像扫描、数据分析处理、配套检测试剂盒及生物信息学为一体的筛选平台，成为药物筛选和作用机制研究领域中最先进的理论和技术之一。2、应用范围（1）细胞周期---可在活细胞条件下观察和定位药物对细胞周期的影响后细胞所处周期位置。（2）细胞黏附和扩散---细胞伸展过程受细胞表面的黏附分子和细胞外基质调节。可通过测定特异底物的吸附和伸展来判断细胞的应答能力。（3）细胞运动----可直接测定迁移细胞产生的运动轨迹可分析细胞的运动能力。（4）细胞毒性---可同时获得细胞毒性的4个特性变化的有关信息，即细胞核形态和大小、细胞膜通透性、溶酶体内容物及细胞密度。58HCS概念和应用范围1、概念高内涵筛选是由硬件和软（5）凋亡----同时测定与凋亡相关的3个基础参数，即细胞核形态、线粒体质量及膜电位和f-肌动蛋白含量改变的方法筛选抗癌药物。（6）神经生长---利用神经细胞特异性荧光标记抗体识别神经细胞，观察神经细胞密度、神经树突、轴突和突触密度及长度等指标。（7）分子转为----可通过测定信号分子的转移来判断传导通路上的信号激活。如细胞质向细胞膜转为以及多分子转位等质-膜转位。（8）G蛋白偶联受体信号（GPCRs）传导---HCS根据分子转位特征判别受体偶联信号的激活以及通过标记细胞核、膜及融合arrestin蛋白，精确定位GPCRs在细胞内各区域的分布情况并判断其激活状态（9）其他---还能对药物作用下受体内化、钙流检测功能指标；细胞骨架变化、细胞器改变等形态指标以及微核反应等毒理学指标进行检测及分析。59（5）凋亡----同时测定与凋亡相关的3个基础参数，即细胞核本章小结药物发现☆筛选途径合理药物设计先导化合物候选药物上市药物

筛选途径△天然/合成化合物的随机筛选/偶然发现（药化主导）药理活性研究的意外发现（药理主导）组合化学与高通量筛选，高内涵筛选（自动化技术）60本章小结药物发现☆筛选途径合理药物设计先导化合物候选药物上市主要内容61主要内容611.1药物——具有治疗、诊断、预防疾病，调节人体生理机能的化学品。药物体外过程：制剂——溶解药物体内过程：ADME吸收（Absorption）；分布（Distribution）；代谢（Metabolism）；排泄（Excretion）。

621.1药物——具有治疗、诊断、预防疾病，调节人体生理机能的1.2药物的体内过程631.2药物的体内过程63药物有效的决定性因素：在作用部位达到有效浓度影响较大的因素主要是：

溶解度、脂水分配系数、解离度。2.与作用部位的受体发生作用

（基于结构的药物设计）64药物有效的决定性因素：646565药物研发失败原因•药动学性质不佳39%缺乏药效30%动物毒性11%副作用10%商业5%其他5%66药物研发失败原因•药动学性质不佳39%661.3基于性质的药物设计（PBDD）:

指的是针对药物或候选药物结构进行药动学性质设计与优化，以实现药物或候选药物的良好口服吸收、定向分布、可控代谢、优化消除或降低毒副作用的目的。

671.3基于性质的药物设计（PBDD）:

第二节药物理化性质与其体内过程间的关系68第二节药物理化性质与其体内过程间的关系68主要内容69主要内容69生物膜:细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜的统称。2.1.1药物的膜转运和透膜性70生物膜:细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜的统称。2.膜转运：物质通过生物膜的现象。在药物吸收、分布、排泄中的起重要作用。

膜转运方式：1.被动转运：

药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧的简单扩散过程，因而又称为被动扩散。2.载体媒介转运：促进扩散(易化扩散)、主动转运药物透过生物膜的过程借助生物膜上的转运载体。3.膜动转运：泡饮作用、吞噬作用

通过生物膜的主动变形将药物转运过生物膜的过程。

71膜转运：物质通过生物膜的现象。在药物吸收、分布、排泄中的起重

被动转运特点:1.顺浓度梯度转运;2.不消耗能量;3.不需要转运体参与;4.不存在转运饱和现象;5.不存在同类物竞争抑制现象。条件:1.分子量不能太大。2.具有适宜水溶性与适宜脂溶性72被动转运特点:72促进扩散（易化扩散）特点:1.顺浓度梯度转运;2.不消耗能量;3.需要转运体参与;4.存在转运饱和现象；5.存在同类物竞争抑制现象。条件:1.结构匹配。73促进扩散（易化扩散）特点:73主动转运特点:1.逆浓度梯度转运;2.消耗能量;3.需要转运体参与;4.存在转运饱和现象；5.存在竞争抑制现象。条件:1.结构匹配。74主动转运特点:74胞饮和吞噬作用摄取的物质为溶解物或液体称为胞饮作用(pinocytosis)。摄取的物质为大分子或颗粒状物称为吞噬作用(phagocytosis)。75胞饮和吞噬作用摄取的物质为溶解物或液体称为胞饮作用(pino2.1.2药物吸收药物吸收：是指药物从给药部位进入体循环的过程。吸收是药效产生的重要条件762.1.2药物吸收药物吸收：是指药物从给药部位进入体循环药物吸收机制：

主动转运

载体媒介转运

膜动转运

细胞旁路转运：细胞间充满水的小孔（直径3~10Å）

77药物吸收机制：77影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素78影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素78药物的理化性质对吸收的影响1.溶解度2.脂溶性3.解离度4.极性表面积

79药物的理化性质对吸收的影响1.溶解度79解离度

药物多是弱的有机酸或弱的有机碱。体液中非解离解离

有机酸或有机碱类药物的吸收并不取决于他们的总浓度，而和他们的解离度有关。

解离度和药物pKa值及吸收部位的pH值有关。酸性药物：环境pH值减小，吸收较强。碱性药物：环境pH值增大，吸收较强。80解离度

药物多是弱的有机酸或弱的有机碱。80例1：磺胺药的解离常数与抑菌强度有关（1）解离常数在6.5~7.2之间，抗菌活性最强。（2）抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。

磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。

磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑81磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑81

例2：巴比妥类药物名称结构离子型分子型

巴比妥酸

99.9%

（无效）

三乙基苯基巴比妥100%

（无效）

82例2：巴比妥类药物82

苯巴比妥

50%50%

（离子型）（分子型）

有效8383

巴比妥类药物药名解离常数分子型%药效无取代类巴比妥酸4.120.052无效单取代类

5-苯基巴比妥3.750.022无效

乙基巴比妥7.050.00

+

苯巴比妥7.450+

+

丙烯巴比妥7.766.61

+

异戊巴比妥7.975.97+

戊巴比妥8.079.92

+

己琐巴比妥8.490.00

+1，3，5-三乙基

-5-苯基巴比妥0.0100.00无效5，5-双取代类四取代类845，5-双四取代类84极性表面积(PolarSurfaceArea,PSA)，系指分子中极性原子表面的总和；•通过计算极性原子O,N,OH和NH的范德华表面积得到的；•PSA越大，极性越大，难于过膜；•对上千个口服非CNS药物的PSA最高阈值为120Å2，超过该值难以吸收；•透血脑屏障，PSA<60-70Å2极性表面积85极性表面积(PolarSurfaceArea,PS药物的理化性质对吸收的影响（小结）1.溶解度溶解度↑吸收↑2.脂溶性药物脂溶性适宜，吸收↑油/水分配系数（P）：在生物相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比.通常用PO/W表示（Octanol/Water）P值越大，则药物的脂溶性越高。3.解离度非离子型药物易通过生物膜4.极性表面积极性越大，难于过膜86药物的理化性质对吸收的影响（小结）1.溶解度862.1.3

药物分布药物分布是指药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。特点：药物分布不均匀，药物分布直接影响药物活性和毒副作用。872.1.3药物分布药物分布是指药物在血液

影响药物分布的因素1.药物分子因素

溶解度、脂水配系数、酸碱性、电离度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能团之间的距离和立体化学。2.生物学因素组织的血液循环速度、毛细血管的通透性、

药物分子与细胞间及细胞内体液及生物聚合物等相互作用，这种相互作用决定了药物的吸收、分布和消除的特征，决定了药物的生物利用度。88

影响药物分布的因素1.药物分子因素88药物脂水分配系数溶解性生物膜扩散转运进入细胞内血液或体液药物因素——溶解度和脂水分配系数89药物脂水分配系数溶解性生物膜扩散转运进入细胞内药物因素

例如：抗疟药血液循环需脂溶性红细胞膜、疟原虫膜

疟原虫DNA

生长、繁殖

抗疟药效进入穿过作用干扰产生需水溶性90进入穿过作用干扰产生需水溶性90化合物结构与脂水分配系数芳香取代基、饱和或不饱和脂肪取代基、卤素是非极性基团，使化合物具有疏水性；氨基、羧基、硝基和氰基等极性基团，使化合物具有亲水性。

91化合物结构与脂水分配系数芳香取代基、饱和或不饱和脂肪取代基、

分子的取代基对脂水分配系数P影响：

基团P值

引入：羟基5~150倍

脂氨基2~100倍

卤素原子4~20倍

甲基2~4倍羧基成甲酯2~4倍

9292

分子的取代基对脂水分配系数P影响：

基团P

值

引入：羟基5~150倍

脂氨基2~100倍

卤素原子4~20倍

甲基2~4倍羧基成甲酯2~4倍

9393例：

抗精神失常药

药名

R

脂溶性药效

异丙嗪H

镇静

氯丙嗪Cl

抗精神失常三氟丙嗪

CF3

强效抗精神失常

改变其脂溶性（易透过血脑屏障达有效浓度），从而改变了药物的作用或影响了药效的强弱。

RR（副作用）94RR（副作用）94药物因素——酸碱性95药物因素——酸碱性95通常碱性更强的化合物组织分布更为广泛，这是因为在生理pH下，碱性化合物可以与细胞膜磷脂表面的酸性基团形成离子对而结合，从而增加其与组织细胞的亲和力。引入了碱性基团表观分布容积（Vd）显著增加，并且消除（Cl）减慢。96通常碱性更强的化合物组织分布更为广泛，这是生物因素——组织器官特点生物膜：血脑屏障、胎盘屏障、血管

壁血液循环：速度、流量97生物因素——组织器官特点生物膜：血脑屏障、胎盘屏障、血管97生物因素——药物的蛋白结合

可逆：氢键、范德华力、疏水键、离子键

不可逆：共价键

蛋白结合药物没有药理活性，因此药物药理作用强弱取决于游离药物浓度。

药物和蛋白结合还会影响药物作用的持续时间。如果一个药物有很强且可逆的蛋白结合，由于药物储存于药物——蛋白复合物中可能有较长的作用持续时间。98生物因素——药物的蛋白结合

可逆：氢键、范德华力、疏2.1.4药物代谢

药物代谢是药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液pH或肠道菌丛作用下发生结构转变的过程，此过程也被称为生物转化。意义：对外源性的物质进行化学处理对药效的影响：代谢药效代谢药效，毒副作用

992.1.4药物代谢药物代谢是药物在药物代谢的影响因素与药物本身的化学结构密切相关

苄基、烯丙基、富电苯环易羟基化代谢。

100药物代谢的影响因素与药物本身的化学结构密切相关1002.种属差异性例如：抗凝血药双香豆素乙酯人体代谢生成羟基化代谢物，兔代谢生成游离酸。1012.种属差异性1013.个体差异遗传因素影响了酶的水平4.年龄差异幼年酶系统发育不全，代谢能力低于成年人老年酶活性降低，药物代谢速率减慢5.代谢性药物的相互作用两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时在代谢环节上产生作用的干扰—使疗效增强导致产生毒副作用—使疗效减弱甚至治疗失败1023.个体差异遗传因素影响了酶的水平102首过效应首过效应：经胃肠道吸收的药物在消化道消化液、肠道菌群、黏膜中酶与肝药酶作用而损失的现象被称为首过效应（firstpasseffect）。肝首过效应：其中透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下发生生物转化而产生的药物降解或失活称为肝首过效应（liverfirstpasseffect）。103首过效应首过效应：经胃肠道吸收的药物在消化道消化液、肠道菌群药物代谢反应类型Ⅰ相代谢：反应包括氧化、还原和水解等反应，通常是脂溶性药物通过反应引入极性基团。Ⅱ相代谢反应为：结合反应，通常是药物或Ⅰ相代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质反应生成结合物。1041042.1.5药物的排泄

吸收入体内的药物以原形或代谢产物形式排出体外的过程。

排泄药效排泄药效，毒副作用1052.1.5药物的排泄吸收入体内的药物以原药物排泄方式和途径

肾（主要）胆汁消化道呼吸道唾液、乳汁、汗液、泪液

106药物排泄方式和途径肾（主要）1061.药物的肾排泄

肾排泄包括：肾小球滤过、肾小管重吸收、分泌三个过程。肾小球滤过:

游离药物被滤过，结合药物不被滤过。肾小管重吸收:被滤过的药物中，亲脂性药物可在肾小管重吸收，而极性大的和离子型药物则随尿排出体外。弱酸和弱碱的重吸收取决于肾小管液体的pH值。肾小管的分泌:主动转运。可被竞争抑制。1071.药物的肾排泄

肾排泄包括：肾小球滤过、108108肾小球的滤过作用特点：1.肾小球毛细血管通透性高，滤过面积大，速度快;日滤过量180L.2.只能滤过血浆中游离药物，不能滤过与血浆蛋白结合的或高分子药物;3.滤过方式:单纯扩散。滤过效率：滤过率（GFR)表示。正常成年男子约为125ml/min，妇女大约低10%。

109肾小球的滤过作用特点：109肾小管的重吸收

它是一种抵制排泄的要因，是由于肾的近曲小管细胞的重吸收所至。

重吸收方式：①主动吸收：②被动吸收：110肾小管的重吸收它是一种抵制排泄的要因，是由于肾的影响肾小管的重吸收的因素（1）药物的脂溶性:脂溶性大，重吸收好。（2）尿液pH：弱酸性药物在碱性尿液中易解离，使重吸收减少，排泄加快；而在酸性尿液中，药物分子型比例加大，重吸收增多，排泄减慢。弱碱性药物则相反。（3）尿量：尿量增加，尿药浓度下降，重吸收减少；反之，增加.111影响肾小管的重吸收的因素（1）药物的脂溶性:脂溶性大，重吸肾小管的主动分泌青霉素（一）弱酸性药物阴离子转运系统分泌，（二）弱碱性药物阳离子转运系统分泌。互不干扰，互不影响载体，消耗能量，逆浓度，竞争性，饱和性112肾小管的主动分泌青霉素（一）弱酸性药物阴离子转运系统分2药物的胆汁排泄

药物在肝内代谢后，可生成极性大、水溶性高的代谢物（如与葡萄糖醛酸结合），从胆道随胆汁排至十二指肠，然后随粪便排出体外。

1132药物的胆汁排泄113肝肠循环:

从胆汁排泄进入小肠的药物中，某些具有脂溶性的药物可被重吸收，葡糖苷酸结合物则可被肠道微生物的β-葡萄糖苷酶水解并释放出原形药物，然后被重吸收。114肝肠循环:从胆汁排泄进入小肠的药物中，某些具有脂溶性的药物综上所述，药物在体内的ADME过程为统一的整体，基于药动学性质的药物设计不能仅针对ADME过程中的某一个环节，而应当综合考虑所设计药物的完整ADME过程，并且充分地估计可能存在的或潜在的药物相互作用。小结115综上所述，药物在体内的ADME过程为统一二、药动学药动学（pharmacokinetics）

是应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的科学。

药物的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）会对药物在受体部位的浓度产生直接影响，而药代动力学性质是由药物的理化性质决定的。116二、药动学药动学（pharmacokinetics）1（一）血药浓度-时间曲线Cmaxtmax血药浓度-时间曲线血药浓度-时间曲线：描写血液中药物浓度随时间变化过程的曲线，又称药时曲线（concentration-timecurve）峰浓度：Cmax达峰时间：Tmax吸收相吸收后相消除相117（一）血药浓度-时间曲线Cmaxtmax血药浓度-时间曲线血不同给药途径的药时曲线118不同给药途径的药时曲线118（二）药物转运的速率过程由于药物的体内过程有酶和转运体的参与，当药物在高浓度时药物的代谢酶或参与药物透膜过程的转运体被饱和，因此，非线性速度过程的产生大都与给药剂量有关。1.一级速率过程（firstorderprocesses）：药物在体内某部位的转运速率与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比。2.零级速率过程（zeroorderprocesses）：药物的转运速率在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关。3.Michaelis‐Menten型速率过程：非线性速率过程。119（二）药物转运的速率过程由于药物的体内过程有酶和转运体的参与（三）药动学参数1.药峰浓度(Cmax)给药后出现的血药浓度最高值。该参数是反映药物在体内吸收程度的重要指标。

2.达峰时间(Tmax)给药后达到药峰浓度所需的时间。该参数反映药物吸收速度，吸收速度快则达峰时间短。

3.速率常数(k)描述速度过程的动力学参数。如：吸收速率常数(Ka)、消除速率常数(Kc)等。

4.生物半衰期(t1/2)药物在体内的量或血药浓度下降一半所需的时间。该参数直观反映了药物从体内的消除速度。

5.药时曲线下面积(AUC)血药浓度曲线对时间轴所包围的面积。该参数是评价药物吸收程度的重要指标。120（三）药动学参数1.药峰浓度(Cmax)给药后6.表观分布容积(V)

药物在体内达到动态平衡时体内药量与血药浓度的比例常数，单位一般为L。该参数反映了药物在体内分布广窄的程度。V=3~5L：说明药物主要分布于血浆，且与血浆蛋白结合率大于90%；V=10~20L：说明药物在血浆、细胞外液均有分布；V=40L：说明药物在血浆、细胞外液、细胞内液均有分布；V=100~200L：说明药物在特定组织有分布，且浓度非常高。1216.表观分布容积(V)1217.清除率(Cl)单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数，单位一般为L/h。该参数是反映机体对药物清除的速率或效率特性的重要参数，与生理因素有密切关系。

1227.清除率(Cl)单位时间内从体内8.生物利用度(F)

药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是评价药物吸收程度的重要指标。绝对生物利用度(Fabs)：比较两种给药途径的吸收差异。相对生物利用度(Frel)

：评价两种制剂的吸收差异。1238.生物利用度(F)药物被吸收进入血液循环的速度和程度的第三节类药性及其测量方法124第三节类药性及其测量方法1243.1类药性（druglikeness）类药性：指化合物与已知药物的相似性。理想化药物的特点：理化性质、结构特征（宏观性质）药动学性质安全性1253.1类药性（druglikeness）类药性：指化合理化性质分子量：影响先导物的质量和化合物类药性的重要因素；水溶解性：对体外筛选和体内活性评价都非常重要，影响制剂的选择和质量；脂溶性：影响药物分子在剂型中的溶出度、分散度、制剂的稳定性、药代动力学和药效学；极性表面积：适度的极性表面积126理化性质126分子量分子量大的化合物，功能基团多，增加了与受体结合的机会和强度。•分子量大不利于药物的透膜与吸收（当化合物的分子量接近磷脂分子量时，穿越细胞膜的磷脂双脂层在能量上是不利的，以至降低了吸收性和过膜型）。•分子量大的化合物可能含有易被代谢的基团和毒性结构，不适宜作为先导物。127分子量分子量大的化合物，功能基团多，增加了与受体结合的机会和128128脂溶性适宜的脂溶性有多层次的贡献•药效：亲脂性基团或片断参与同靶标的结合；•药物动力学：整体药物的亲脂性可影响透膜(穿透细胞膜磷脂层)；与血浆蛋白结合；组织分布(脂肪组织蓄积)；穿越血脑屏障的能力，代谢稳定性；•生物药剂学：•logP和logD129脂溶性适宜的脂溶性有多层次的贡献1291301303.2类药性的测量方法1.理化性质高通量测量与计算方法

纯度、溶解度、亲脂性、极性表面积、理化稳定性、pKa值2.体外药动学性质高通量测量法

透膜性、血浆蛋白结合、代谢稳定性、主要代谢产物、转运体底物和调节剂3.体内药动学性质高通量测量法1313.2类药性的测量方法1.理化性质高通量测量与计算方法3.3类药性的预测方法1.结构特征分析法

分子中是否有药物分子常有的结构片段，是否有常见的毒性骨架结构。

如果一个分子具有某些在筛选过程中会导致问题的官能团，或则在代谢过程中不稳定或产生毒性，那么在药物设计中它就应当被定义为不具有类药性并且应从库中剔除。。1323.3类药性的预测方法1.结构特征分析法132常见的毒性骨架结构和毒性部位或类型133常见的毒性骨架结构和毒性部位或类型133

药物中最常见骨架及出现概率

134药物中最常见骨架及出现概率

1342.五倍律筛选此规则中所采用的参数为5或者是5的倍数，所以称为“5倍律”1.药物分子量MW≤5002.计算脂水分配系数ClogP≤53.氢键受体（N’S+O’S）≤104.氢键供体（NH’S+OH’S）≤5Lipinski的扩充规则:5.分子内可旋转键数目RB≤8或者分子中环的数目rings≤46.化合物极性分子表面积(polarsurfacearea)PSA≤120Å2判断：当一个化合物不具备上述六项条件三项或者三项以上，就可以认为这个化合物不具有类药性的特点.1352.五倍律筛选此规则中所采用的参数为5或者是5的倍第四节药动学优化136第四节药动学优化136

就药物分子而言

化学结构理化性质药物动力学行为（吸收、分布、代谢、排泄）

药物化学结构可能与药物动力学的某些环节存在构效关系。137就药物分子而言1374.1通过结构修饰改善化合物的药动学性质1.1.1降低清除率

A.对易氧化的苄基、烯丙基及富电子苯环的结构改造。1384.1通过结构修饰改善化合物的药动学性质1.1.1降B.引入稳定性基团在先导物结构中引入稳定性基团，发挥空间位阻作用，降低与代谢酶有效结合。139B.引入稳定性基团在先导物结构中引入C.增加易代谢基团的电子稳定性提高空间位阻及官能团的电子稳定性以阻止细胞色素P450的氧化攻击。通过的N去甲基化途径迅速代谢。去甲基再环化成吡咯烷基140C.增加易代谢基团的电子稳定性提高空间位阻及官能团的电子稳D.生物电子等排体交换

一些电子结构相似的原子、游离基和分子具有相似的理化性质称为电子等排体。它们具有相同的生理过程和作用于同一受体。Grimm的氢取代概念：C、N和O等原子每结合一个氢原子，即与下一列原子或基团形成电子等排组。CNOFNe

CHNHNH2OH2

CH2CH3NH3

CH4141D.生物电子等排体交换一些电子结构相似的原子、通常用生物电子等排体（例如NH）取代酚羟基，避免与葡糖醛酸基转移酶的结合而造成代谢失活。

７-羟基-２-取代氨基四氢萘吡咯环取代酚羟基，142通常用生物电子等排体（例如NH）取代酚羟基，避免与葡糖醛酸4.1.2调节化合物与转运体的亲和力利用转运体在药物体内ADME过程的特殊作用，通过结构修饰调节化合物与特定转运体的亲和力。使化合物产生与某些主动吸收转运体的亲和力，而使其具有主动转运的吸收机制；使其被某些肝特异性转运体识别而具有肝胆靶向性；避免被肝摄型取转运体识别而降低肝清除率；4.避免化合物被多药耐药相关蛋白(MRPs)等外排型转运体识别而增加其生物利用度等。1434.1.2调节化合物与转运体的亲和力利用转运4.1.3改善血浆蛋白结合

通常，游离状态药物与药物效应的产生直接相关，药物血浆蛋白结合率对药物设计或新化合物筛选至关重要。血浆蛋白结合率因物种不同而变化，由此引起的用药安全性与有效性的变化应给予足够重视。1444.1.3改善血浆蛋白结合1444.1.4改善分布容积分布容积(V)和清除率(Cl)一起决定了药物半衰期(半衰期＝0.693×分布容积／清除率)，并因此影响给药频率。

增加碱性基团优化分布容积。V=1L/kgV=21.4L/kg1454.1.4改善分布容积V=1L/kgV=21.4L/kg4.1.5前体药物在基于性质的药物设计中，运用前药原理，进行结构修饰，优化原药ADME和药动学性质是行之有效的方法，该内容将在第六章中详细阐述。1464.1.5前体药物1464.2通过制剂方法改善药物药动学性质固体分散体包合物乳剂及微乳微囊与微球纳米粒脂质体1474.2通过制剂方法改善药物药动学性质固体分散体1474.2.1固体分散体定义：是指将药物高度分散在适宜的载体材料中的固态分散制剂。分类：按药剂学释药性能分为速释型固体分散体缓（控）型固体分散体靶向释药型固体分散体。载体材料

聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。1484.2.1固体分散体定义：是指将药物高度分散在适宜的载体4.2.2包合物定义：是指药物分子被包嵌于另一种物质分子的空穴结构内形成的包合体。主分子——高分子材料，客分子——小分子药物形成分子囊。作用：调整药物溶解度、增加稳定性、改善吸收。形成条件：主、客分子结构的大小、极性。饱和材料：环糊精、淀粉、胆酸、纤维素、蛋白质、核酸等1494.2.2包合物定义：是指药物分子被包嵌于另一种物质分子类型：

150类型：

150β‐环糊精（CYD）

的环状结构及几何图形尺寸151β‐环糊精（CYD）的环状结构及几何图形尺寸151乳剂：由于乳剂（emulsion）对淋巴的亲和性，其在体内有靶向性分布的特点。微囊与微球：利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜，将固态药物或液态药物包裹成微型胶囊，称微囊；如使药物溶解分散在高分子材料基质中，形成骨架型微小球状实体，称微球。被动靶向性大于７～１０μm的微球被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡；小于７μm时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取。152乳剂：由于乳剂（emulsion）对淋巴的亲和性，其在体内有纳米粒：是一类以天然或合成高分子材料为载体的载药固态胶体微粒(10～1000nm)。

特点：①物理稳定性好，便于加热灭菌和储存；②粒径小，表面能大，有利于在黏膜、角膜等处滞留；③可制成骨架型缓释制剂；④可被单核吞噬细胞系统摄取，被动到达肝、脾和骨髓，达到靶向给药的效果⑤可改变药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收和胞内靶向传输。153纳米粒：是一类以天然或合成高分子材料为载体的载药固态胶体微粒脂质体：指将药物包封于类脂质双分子层（厚度约４nm）内而形成的微型泡囊。

药物被脂质体包封后，主要被单核吞噬细胞系统的巨噬细胞所吞噬而摄取，且在肝、脾和骨髓等巨噬细胞较丰富的器官中浓集，而使药物在心、肾中累积量比游离药物低得多。因此如果将对心、肾有毒性的药物或对正常细胞有毒性的抗癌药物包封成脂质体，就可明显降低药物的毒性。154脂质体：指将药物包封于类脂质双分子层（厚度约４nm）内而形基于筛选途径的药物发现

155基于筛选途径的药物发现

1本章主要内容一、化合物的来源二、组合化学和化合物组合库三、筛选模型和方法学156本章主要内容2第一节化合物的来源一、天然产物的提取（一）植物群（二）动物群（三）微生物（四）海洋化学（五）人体生物化学二、化学合成的化合物三、研究机构库存化合物157第一节化合物的来源3药物发现先导化合物——候选药物——上市药物先导发现的两条途径：

随机筛选/偶然发现合理药物设计(Rationaldrugdesign，RDD)MBDD+SBDD+PBDD=RDD158药物发现先导化合物——候选药物——上市药物4天然药物研究现状159天然药物研究现状5天然药物研究中的问题160天然药物研究中的问题6中药作为天然药物的优势161中药作为天然药物的优势7动物药162动物药8163916410神农尝百草,一日而遇七十毒165神农尝百草,一日而遇七十毒11微生物药物166微生物药物1216713随机筛选/偶然发现

——结构多样性的发现途径药物发现领域中最激动人心的部分一直到20世纪70年代，最主要的先导化合物发现方式；至今仍不可替代,仍然是药物发现的主要方式之一天然/合成化合物的随机筛选/偶然发现（药化主导）药理活性研究的意外发现（药理主导）组合化学与高通量筛选（自动化技术）168随机筛选/偶然发现

——结构多样性的发现途径药物发现领域中最天然产物/合成物

偶然发现与随机筛选

（药化主导）169天然产物/合成物

偶然发现与随机筛选

（药化主导）15植物来源的药物发现1803年德国药师萨顿从阿片中分离到黄色结晶吗啡五千年老药：3400B.C.两河流域苏美尔人种植罂粟“theSourceofJoy”170植物来源的药物发现1803年德国药师萨顿五千年老药：吗啡在临床中不可替代WHO(2000)

中度和严重癌症疼痛，至今尚未有能够替代阿片类药物的疗法；建议各国制定保证医疗和科研用麻醉品充足供应的计划。《柳叶刀》杂志(2007)社论

医源成瘾性<0.01%；日剂量超过1.8g产生的呼吸抑制作用也不影响患者存活率；应该鼓励内科医生有效使用阿片缓解患者临终前的病痛。世界范围吗啡医用消耗量28.7吨/年（中国法律：贩卖阿片100g/DeathPenalty）171吗啡在临床中不可替代WHO(2000)17

知叶红豆杉Taxusbreuifilia树皮提取物紫杉醇172知叶红豆杉Taxusbreuifilia紫杉醇18紫杉醇生源途径困难的化解含量为树皮干重0.005%-0.07%，1公斤紫杉醇需要15-30吨树皮，剥1500-2000棵大树(50-250年成材)紫杉醇产量500公斤/年；市场需求（4.8吨/年）；原料药价格（18万美元/公斤比黄金贵的药物）173紫杉醇生源途径困难的化解含量为树皮干重0.005%-0.07动物、微生物来源的药物发现174动物、微生物来源的药物发现20海洋中药物的发现《中华人民共和国药典》收载了海藻、瓦楞子、石决明、牡蛎、昆布、海马、海龙、海螵蛸...175海洋中药物的发现《中华人民共和国药典》收载了海藻、瓦楞子、石176221772317824179251802618127合成物的偶然发现182合成物的偶然发现28一个合成中间体的意外183一个合成中间体的意外29为什么基团替换会引起活性巨大的变化？胍基：活性提高1000倍3-戊氧基：活性提高1000倍扎那米韦奥司他韦配基与神经氨酸酶作用方式的意外改变！184为什么基团替换会引起活性巨大的变化？胍基：活性提高1000倍紫杉醇半合成中间体的意外惊喜185紫杉醇半合成中间体的意外惊喜31一个生物碱下脚料的命运186一个生物碱下脚料的命运32蒂巴因的“新生”187蒂巴因的“新生”33药理活性研究的意外发现

（药理主导）188药理活性研究的意外发现

（药理主导）34“种豆得瓜”的药理研究(一)189“种豆得瓜”的药理研究(一)35“种豆得瓜”的药理研究(二)190“种豆得瓜”的药理研究(二)36ED治疗药物“三剑客”191ED治疗药物“三剑客”37“种豆得瓜”的药理研究(三)192“种豆得瓜”的药理研究(三)38长春碱类抗肿瘤药物193长春碱类抗肿瘤药物39“失败”的合理药物设计194“失败”的合理药物设计40扑热息痛的冤案——invivo药物发现195扑热息痛的冤案——invivo药物发现41人体代谢深加工后的新产品196人体代谢深加工后的新产品42筛选途径药物发现

的新方法、新趋势197筛选途径药物发现

的新方法、新趋势43二、组合化学198二、组合化学4419945固相合成法(SolidPhaseSynthesis)固相反应的优势：•产物纯化很容易，一般只需过滤即可•产物收率、纯度较高•容易实现自动化操作200固相合成法(SolidPhaseSynthesis)固相平行合成法(ParallelSynthesis)201平行合成法(ParallelSynthesis)47混分法(MixandSplitSynthesis)202混分法(MixandSplitSynthesis)48经典组合化学的不足之处203经典组合化学的不足之处492045020551血压平长春瑞滨

紫杉酚

红霉素

奎尼定

206血压平长春瑞滨紫杉酚红霉素奎尼定52多样性合成库

（DiverseOrientedSynthesis,DOS）207多样性合成库

（DiverseOrientedSynth三、筛选模型和方法学208三、筛选模型和方法学5420955高通量筛选（活性筛选）

高内涵筛选研究药物对细胞行为的影响细胞周期、细胞粘附和扩散、细胞运动、细胞毒性、凋亡、神经生长、分子转位、G蛋白偶联受体信号传导快速进行数百万个生化、遗传和药理试验（自动化技术、数据处理及控制软件）210高通量筛选（活性筛选）高内涵筛选细胞周期、细胞粘附和扩散、21157HCS概念和应用范围

1、概念高内涵筛选是由硬件和软件组合，在细胞水平上集合自动化荧光图像扫描、数据分析处理、配套检测试剂盒及生物信息学为一体的筛选平台，成为药物筛选和作用机制研究领域中最先进的理论和技术之一。2、应用范围（1）细胞周期---可在活细胞条件下观察和定位药物对细胞周期的影响后细胞所处周期位置。（2）细胞黏附和扩散---细胞伸展过程受细胞表面的黏附分子和细胞外基质调节。可通过测定特异底物的吸附和伸展来判断细胞的应答能力。（3）细胞运动----可直接测定迁移细胞产生的运动轨迹可分析细胞的运动能力。（4）细胞毒性---可同时获得细胞毒性的4个特性变化的有关信息，即细胞核形态和大小、细胞膜通透性、溶酶体内容物及细胞密度。212HCS概念和应用范围1、概念高内涵筛选是由硬件和软（5）凋亡----同时测定与凋亡相关的3个基础参数，即细胞核形态、线粒体质量及膜电位和f-肌动蛋白含量改变的方法筛选抗癌药物。（6）神经生长---利用神经细胞特异性荧光标记抗体识别神经细胞，观察神经细胞密度、神经树突、轴突和突触密度及长度等指标。（7）分子转为----可通过测定信号分子的转移来判断传导通路上的信号激活。如细胞质向细胞膜转为以及多分子转位等质-膜转位。（8）G蛋白偶联受体信号（GPCRs）传导---HCS根据分子转位特征判别受体偶联信号的激活以及通过标记细胞核、膜及融合arrestin蛋白，精确定位GPCRs在细胞内各区域的分布情况并判断其激活状态（9）其他---还能对药物作用下受体内化、钙流检测功能指标；细胞骨架变化、细胞器改变等形态指标以及微核反应等毒理学指标进行检测及分析。213（5）凋亡----同时测定与凋亡相关的3个基础参数，即细胞核本章小结药物发现☆筛选途径合理药物设计先导化合物候选药物上市药物

筛选途径△天然/合成化合物的随机筛选/偶然发现（药化主导）药理活性研究的意外发现（药理主导）组合化学与高通量筛选，高内涵筛选（自动化技术）214本章小结药物发现☆筛选途径合理药物设计先导化合物候选药物上市主要内容215主要内容611.1药物——具有治疗、诊断、预防疾病，调节人体生理机能的化学品。药物体外过程：制剂——溶解药物体内过程：ADME吸收（Absorption）；分布（Distribution）；代谢（Metabolism）；排泄（Excretion）。

2161.1药物——具有治疗、诊断、预防疾病，调节人体生理机能的1.2药物的体内过程2171.2药物的体内过程63药物有效的决定性因素：在作用部位达到有效浓度影响较大的因素主要是：

溶解度、脂水分配系数、解离度。2.与作用部位的受体发生作用

（基于结构的药物设计）218药物有效的决定性因素：6421965药物研发失败原因•药动学性质不佳39%缺乏药效30%动物毒性11%副作用10%商业5%其他5%220药物研发失败原因•药动学性质不佳39%661.3基于性质的药物设计（PBDD）:

指的是针对药物或候选药物结构进行药动学性质设计与优化，以实现药物或候选药物的良好口服吸收、定向分布、可控代谢、优化消除或降低毒副作用的目的。

2211.3基于性质的药物设计（PBDD）:

第二节药物理化性质与其体内过程间的关系222第二节药物理化性质与其体内过程间的关系68主要内容223主要内容69生物膜:细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜的统称。2.1.1药物的膜转运和透膜性224生物膜:细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜的统称。2.膜转运：物质通过生物膜的现象。在药物吸收、分布、排泄中的起重要作用。

膜转运方式：1.被动转运：

药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧的简单扩散过程，因而又称为被动扩散。2.载体媒介转运：促进扩散(易化扩散)、主动转运药物透过生物膜的过程借助生物膜上的转运载体。3.膜动转运：泡饮作用、吞噬作用

通过生物膜的主动变形将药物转运过生物膜的过程。

225膜转运：物质通过生物膜的现象。在药物吸收、分布、排泄中的起重

被动转运特点:1.顺浓度梯度转运;2.不消耗能量;3.不需要转运体参与;4.不存在转运饱和现象;5.不存在同类物竞争抑制现象。条件:1.分子量不能太大。2.具有适宜水溶性与适宜脂溶性226被动转运特点:72促进扩散（易化扩散）特点:1.顺浓度梯度转运;2.不消耗能量;3.需要转运体参与;4.存在转运饱和现象；5.存在同类物竞争抑制现象。条件:1.结构匹配。227促进扩散（易化扩散）特点:73主动转运特点:1.逆浓度梯度转运;2.消耗能量;3.需要转运体参与;4.存在转运饱和现象；5.存在竞争抑制现象。条件:1.结构匹配。228主动转运特点:74胞饮和吞噬作用摄取的物质为溶解物或液体称为胞饮作用(pinocytosis)。摄取的物质为大分子或颗粒状物称为吞噬作用(phagocytosis)。229胞饮和吞噬作用摄取的物质为溶解物或液体称为胞饮作用(pino2.1.2药物吸收药物吸收：是指药物从给药部位进入体循环的过程。吸收是药效产生的重要条件2302.1.2药物吸收药物吸收：是指药物从给药部位进入体循环药物吸收机制：

主动转运

载体媒介转运

膜动转运

细胞旁路转运：细胞间充满水的小孔（直径3~10Å）

231药物吸收机制：77影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素232影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素78药物的理化性质对吸收的影响1.溶解度2.脂溶性3.解离度4.极性表面积

233药物的理化性质对吸收的影响1.溶解度79解离度

药物多是弱的有机酸或弱的有机碱。体液中非解离解离

有机酸或有机碱类药物的吸收并不取决于他们的总浓度，而和他们的解离度有关。

解离度和药物pKa值及吸收部位的pH值有关。酸性药物：环境pH值减小，吸收较强。碱性药物：环境pH值增大，吸收较强。234解离度

药物多是弱的有机酸或弱的有机碱。80例1：磺胺药的解离常数与抑菌强度有关（1）解离常数在6.5~7.2之间，抗菌活性最强。（2）抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。

磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。

磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑235磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑81

例2：巴比妥类药物名称结构离子型分子型

巴比妥酸

99.9%

（无效）

三乙基苯基巴比妥100%

（无效）

236例2：巴比妥类药物82

苯巴比妥

50%50%

（离子型）（分子型）

有效23783

巴比妥类药物药名解离常数分子型%药效无取代类巴比妥酸4.120.052无效单取代类

5-苯基巴比妥3.750.022无效

乙基巴比妥7.050.00

+

苯巴比妥7.450+

+

丙烯巴比妥7.766.61

+

异戊巴比妥7.975.97+

戊巴比妥8.079.92

+

己琐巴比妥8.490.00

+1，3，5-三乙基

-5-苯基巴比妥0.0100.00无效5，5-双取代类四取代类2385，5-双四取代类84极性表面积(PolarSurfaceArea,PSA)，系指分子中极性原子表面的总和；•通过计算极性原子O,N,OH和NH的范德华表面积得到的；•PSA越大，极性越大，难于过膜；•对上千个口服非CNS药物的PSA最高阈值为120Å2，超过该值难以吸收；•透血脑屏障，PSA<60-70Å2极性表面积239极性表面积(PolarSurfaceArea,PS药物的理化性质对吸收的