药理学-抗真菌药物研究进展课件

2012年执业药师继续教育

-药理学(2)

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抗真菌药物研究进展2012-5-1张庆柱

第一部分概述

一、真菌类型与致病性真菌属真核生物，真菌感染分为三类：浅部真菌感染:

由各种皮肤癣菌引起，如手足癣、体癣、股癣、甲癣、头癣等，治疗药物主要为灰黄霉素、制霉菌素或局部应用的咪唑类抗真菌药；2.全身真菌感染:

由白色念珠菌、新型隐球菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，可危及生命，治疗药物主要为两性霉素B、咪唑类和三唑类抗真菌药；3.局部真菌感染:由念珠菌引起，主要侵犯口腔、肠道或阴道，如鹅口疮、真菌性肠炎及阴道炎等。治疗药物主要为咪唑类药物。二、真菌结构与药物作用机制真菌结构有细胞壁、细胞膜、细胞核等，按作用机制抗真菌药物可分为四类。（一）作用于真菌细胞壁细胞壁起着保护和定型的作用，抑制其组分合成或破坏其结构，可达到抑制、杀灭真菌的目的。哺乳动物无细胞壁，因此对机体影响较小。根据作用靶位的主要成分，又可分为：①β-(1,3)-D-葡聚糖合酶抑制剂：以棘白霉素类为代表，抑制真菌细胞壁的基体成分-β(1,3)-D-葡聚糖的合成。②几丁质合酶抑制剂。③甘露糖蛋白抑制剂。（二）作用于真菌细胞膜真菌细胞膜含磷脂、鞘脂、固醇和蛋白质。1．作用于麦角固醇麦角固醇能稳定细胞膜结构，减小流动性。细菌细胞膜无类固醇，故此类抗真菌药对细菌无效。（1）唑类：包括咪唑类和三唑类，抑制14α-去甲基酶（14-DM），造成麦角固醇耗竭，真菌质膜结构和功能改变。（2）多烯类：如制霉菌素、两性霉素B等，分子的疏水部分与麦角固醇结合，破坏了细胞膜的渗透性；分子的亲水部分则在膜上形成水孔，导致真菌电解质和基质外漏而死亡。（3）烯丙胺类：有萘替芬、特比萘芬等，是真菌角鲨烯环氧化酶（SE）抑制剂，造成酶构象改变而失活，引起角鲨烯的积累和麦角固醇的缺乏。2．Cispentacin类通过主动转运，在真菌细胞内积累，干扰氨基酸转运和代谢；同时还是异亮氨酸-tRNA合成酶抑制剂，干扰蛋白质合成。3．Azoxybacilin

影响SO42－同化途径中真菌独有的酶。SO42－对于真菌自身合成含硫氨基酸是必需的。三、真菌的耐药机制（一）对唑类的耐药机制1．降低胞内唑类浓度细胞膜组成改变，阻止药物进入，更主要的是外排泵作用增强，降低胞内唑类浓度而产生耐药。2．增加靶位水平基因扩增或相应基因正调节，增加14α-去甲基酶的浓度。（二）对多烯类的耐药机制某些真菌的细胞膜中无麦角固醇，对多烯类固有耐药。两性霉素B的耐药性可能是：①穿过细胞壁到达细胞膜的屏障改变；②细胞膜中麦角固醇含量减少，降低了与细胞膜结合的几率；③真菌细胞对两性霉素B引起的氧化现象敏感性降低。（三）对5-氟胞嘧啶的耐药机制渗透酶失活使进人细胞的5-FC减少，或负责将5-FC转化为FUMP的酶失活，是导致对5-FC耐药的原因。大部分临床分离的白色念珠菌和新型隐球菌对5-FC耐药是由于发生突变，缺失了胞嘧啶脱氨基酶或URTase。四、药物作用靶点研究抗真菌药物的作用靶点是研究热点，包括三个方面：①真菌结构成分及代谢产物分析；②真菌成分生物合成途径及其相关酶分子的研究；③控制真菌生长和分裂的基因序列分析。第二部分全身性抗真菌药一、抗深部真菌感染药（一）两性霉素B属多烯类抗生素，不溶于水，口服不吸收，一般静脉滴注给药，在体内消除慢，血浆半衰期长达24h，不易透过血脑屏障。[作用机制]选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。人体细胞也含固醇类，因此对人毒性大而严重，用药需慎重。细菌细胞膜不含固醇类，故对细菌无效。[不良反应]毒性较大，静滴时可发生高热、寒战、头痛、恶心、呕吐。静滴速度过快，引起心律失常、惊厥，还可致低血钾、肾损害及溶血。滴注前需给病人服用解热镇痛药和抗组胺药，滴注液中加生理量的地塞米松可减轻反应。不能与氨基苷类药物合用，以防肾毒性。【药物相互作用】与其他具有肾毒性的药物（如氨基糖苷类、抗肿瘤药物、多粘菌素类、万古霉素等）合用,可使肾脏的毒性增强；与肾上腺皮质激素合用可使低钾血症发生率增高；本药所诱发的低钾血症可增加强心苷类药物的毒性，增强神经肌肉阻断药的作用；尿液碱化药能促进本药排出，可防止或缓解肾小管酸中毒。主要与两性霉素B合用，治疗隐球菌、念珠菌引起的脑膜炎，以及念珠菌引起的泌尿道感染。不良反应有抑制骨髓，导致白细胞和血小板减少，以及皮疹、恶心、呕吐、腹泻、小肠结肠炎等。（三）唑类抗真菌药1．分类按化学结构分为咪唑类和三唑类。（1）咪唑类：克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、布康唑和硫康唑等，主要作为局部用药。（2）三唑类：如氟康唑和伊曲康唑，可作全身用药。（3）真菌很少产生耐药性。（4）在肝脏代谢，均可不同程度地抑制人的细胞色素P-450酶系统，从而干扰肾上腺激素和性腺激素的生物合成，使用药者出现男子乳腺发育、妇女不孕、月经异常等，也可影响其他药物代谢。（5）主要不良反应有贫血、胃肠道反应、皮疹、肝功能异常等。酮康唑和氟康唑口服吸收好，分布广，对新型隐球菌、白色念珠菌等深部真菌感染有效；对浅表真菌感染也有效；但不易透入脑脊液，对真菌性脑膜炎无效；伊曲康唑抗菌活性强于酮康唑，用于皮肤癣菌疗效好，特别适于甲癣治疗。克霉唑外用可治头癣以外的其他浅表真菌病和皮肤、粘膜念珠菌感染。【体内过程】口服不吸收，需要静脉给药。血浆蛋白结合率高达97%。通过水解和N-乙酰化作用缓慢代谢，与P450酶无关。为多相排泄，β相半衰期7～11h，多次给药有蓄积作用。主要以代谢物形式经尿和肠道排泄,仅约1.4%以原药形式从尿中排出。【作用与用途】对其它无效或不能耐受的曲霉菌病和念珠菌病的备选药物,也可用于全身性曲霉病的急救治疗，其疗效优于两性霉素B。【不良反应】最常见发热、输液反应、头痛、恶心、静脉炎、肝脏转氨酶升高和组胺类反应。动物实验发现，卡泊芬净能通过胎盘屏障。二、抗浅部真菌感染药（一）特比萘芬为烯丙胺类，口服有效。作用机制为选择性抑制真菌合成麦角固醇的关键酶—角鲨烯环氧化酶的活性，抑制细胞膜麦角固醇的合成，影响真菌细胞膜的形成，从而发挥抑菌或杀菌效应。【体内过程】口服吸收良好，但首过消除明显，生物利用度仅40%，血浆蛋白结合率达99％。亲脂性极强，在体内分布广泛，并很快弥散和聚集于皮肤、指（趾）甲和毛发等处，缓慢释放和消除。主要在肝脏代谢，对肝药酶无明显影响。代谢产物主要经肾脏排泄。肝、肾功能不全者t1/2延长。【作用与用途】对浅部真菌有杀菌作用，抗皮肤真菌活性比酮康唑高20～30倍。可外用也可口服。【不良反应】主要为恶心、胃痛等胃肠刺激症状和过敏性皮肤刺激症状，偶见肝、胆疾病，味觉丧失，粒细胞减少，肾功能障碍等，较轻且为可逆性，停药后6月内大多恢复。（二）灰黄霉素口服抗浅表真菌抗生素，其结构与鸟苷酸相似，能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中，而干扰真菌DNA合成，以抑制其生长，还能干扰真菌微管蛋白聚合成微管，抑制真菌有丝分裂。用于治疗头癣、体癣、手足癣等，对甲癣效果差。本品不易透入皮肤角质层，外用无效，口服吸收后沉积于皮肤角质层，阻止真菌的入侵，待染有真菌的角质蛋白脱落后，被新生正常的组织所取代。不良反应多，如胃肠道反应、神经精神症状，偶有骨髓抑制及过敏反应。

第三部分外用抗真菌药局部外用可治疗许多表浅真菌感染，如皮肤、口腔、阴道的皮癣病、念珠菌病等，而某些全身应用的抗真菌药也可局部用于皮肤、阴道真菌感染。常用的局部抗真菌药有克霉唑、益康唑、咪