双相障碍治疗进展-陆峥课件

双相障碍的治疗进展

-1-目录

双相障碍，当代医学关注的热点双相障碍的治疗进展CANMAT指南的特点及临床意义中国双相障碍防治指南解读-2-López-MuñozF,etal.JAffectDisord,2006;92:161-70.双相情感障碍备受关注文献发表量年份-500501001502002503003504004505005506001980198119821983198419851986198719881989199019911992199319941995199619971998199920002001200220032004双相情感障碍的文献发表呈高速增长态势-3-双相障碍的治疗治疗目标稳定情绪，防止复发或转相为期10年的随访研究显示，50%的双相障碍患者能长期维持缓解或症状的改善，但仍有30%~40%的患者出现功能减退，因此维持治疗非常重要。治疗方案的耐受性、患者对治疗的依从性、提高患者的生命质量等都是选择治疗方案时必须慎重考虑的问题。治疗方案的演变19002007心理治疗

“电休克”ECT锂剂

传统抗精神病药

非典型抗精神病药

心境稳定剂1938194919541980’s1994双相障碍的治疗药物1950 1960 1970 1980 1990 2000Chlorpromazine*TrifluoperazineFluphenazineThioridazineHaloperidolMesoridazineAnticonvulsants1940 ECTLithium*First-generationantipsychoticsandantidepressantsRisperidone+ClozapineAnticonvulsantsGabapentinLamotrigineTopiramateOxcarbazepineSecond-generationantipsychoticsandantidepressantsOlanzapine*Quetiapine+Ziprasidone+CarbamazepineValproate*2002Aripiprazole+*Approvedforuseforacutemania ECT=electroconvulsivetherapy

非典型抗精神病药物

抗抑郁的可能作用机制5-HT1A激动调节多巴胺水平抗抑郁剂作用5-HT2A拮抗YathamLN,etal.JClinPsychiatry.2005;66(Suppl5):40-8.BrugueE,etal.ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry.2007;31(1):275-82快速解离H1拮抗NET抑制-8-双相障碍的团体心理教育团体心理教育的目标帮助患者识别抑郁症和躁狂症的迹象和症状，并加强对病程和复发危险因素的认识；提高对双相障碍心理、认知、身体、情感和社交功能影响的认识；更好地掌握双相障碍主要的药物治疗方法及共同的副作用；规定增加药物的有效性和安全准则；提高双相障碍的认知与应对策略的意识；加强自信与自我意识，并通过与其他成员的互动提高社交技巧。MichalakEE,etal.CanJPsychiatry2005;50:95-100.-10-团体心理教育有效减少复发次数-12-心理教育组对照组总发作次数躁狂轻躁狂抑郁混合型总发作次数P<0.05ColomF,VietaE,Sánchez-MorenoJ,etal.BrJPsychiatry2009;194(3):260-5.双相障碍全面影响

患者的生活质量和大体功能采用生活质量问卷健康调查量表简式SF-36和大体功能评定(GAF)量表，对100例符合DSM-IV-TR诊断标准的慢性双相障碍I型患者进行的评估结果显示：与普通人群相比，双相障碍患者除了生理职能和情感职能维度外，其它SF-36维度分和GAF分显著降低HosseiniSH,etal.AsianJournalofBiologicalScience2009;2(1):29-34-14-展望全球化研究技术(临床因素和环境因素)的引入，双相障碍的遗传学研究将进入全新时期开展功能磁共振研究等影像技术的研究，进一步探讨双相障碍的异常情感与认知功能的机制神经认知功能的测定作为患者就诊或是复诊的常规检查项目，以便早期诊治和准确治疗非典型抗精神病药物循证验证，进一步巩固并提升其在双相障碍中的一线地位双相障碍治疗依从性的问题日益受关注，我国相关研究少之甚少，有待开展前瞻性的依从性研究通过社会-心理治疗，组建专业的团体心理教育队伍，不仅有助于疾病的治疗，更有利于降低经济负担CANMATandISBD双相障碍治疗指南

2013更新版YathamLN,KennedySH,ParikhSV,etal.CanadianNetworkforMoodandAnxietyTreatments(CANMAT)andInternationalSocietyforBipolarDisorders(ISBD)collaborativeupdateofCANMATguidelinesforthemanagementofpatientswithbipolardisorder:update2013[J].BipolarDisorder,2012.目录17推荐标准的制定原则治疗推荐的更新抗抑郁药物在治疗双相抑郁中的再评价结语

推荐标准的制定原则18证据等级标准一线二线三线不推荐Meta分析或两个及以上的随机、双盲、安慰剂对照研究；阳性临床支持其有效性和安全性阳性临床支持其有效性和安全性阳性临床支持其有效性和安全性阴性临床使用缺乏疗效至少一个随机、双盲、对照研究（可以是安慰剂对照或阳性对照）；至少纳入10人以上的前瞻性非对照研究；病例报告或专家意见。一线推荐的要求：结果阳性的大型的双盲RCT研究+临床使用疗效佳+安全性良好YathamLN,etal.BipolarDisorder,2012.双相1型抑郁急性期的治疗推荐20一线推荐单药:锂盐,拉莫三嗪,喹硫平,喹硫平缓释剂联合:锂盐或双丙戊酸盐+SSRI,奥氮平+SSRI,锂盐+双丙戊酸盐,锂盐或双丙戊酸盐+安非他酮二线推荐单药:双丙戊酸盐,lurasidone联合:喹硫平+SSRI,莫达非尼辅助治疗,锂盐或双丙戊酸盐+拉莫三嗪,锂盐或双丙戊酸盐+lurasidone三线推荐单药:

卡马西平,奥氮平,ECT合并:

锂盐+卡马西平,锂盐+普拉克索,锂盐或双丙戊酸盐+文拉法辛,锂盐+MAOI,锂盐或双丙戊酸盐或AAP+TCA,锂盐或双丙戊酸盐或卡马西平+SSRI+拉莫三嗪,喹硫平+拉莫三嗪不推荐单药:加巴喷汀,阿立哌唑,齐拉西酮联合:联合齐拉西酮,联合左乙拉西坦YathamLN,etal.BipolarDisorder,2012.黄色字体为2013版更新内容双相2型抑郁急性期治疗推荐21一线治疗喹硫平,喹硫平缓释剂二线治疗锂盐,拉莫三嗪,双丙戊酸盐,锂盐或双丙戊酸盐+抗抑郁剂,锂盐+双丙戊酸盐,AAP+抗抑郁剂三线治疗抗抑郁剂单药治疗（主要用来治疗罕见有轻躁狂发作的患者）,换用另一种抗抑郁剂,喹硫平+拉莫三嗪,辅助ECT,adjunctiveN-acetylcysteine(NAC),adjunctivetriiodothyronine(T3)YathamLN,etal.BipolarDisorder,2012.黄色字体为2013版更新内容双相2型抑郁维持期治疗推荐23一线推荐锂盐,拉莫三嗪,喹硫平二线推荐双丙戊酸盐,锂盐或双丙戊酸盐或AAP+抗抑郁剂,联合喹硫平,联合拉莫三嗪,以下任意的两个联合:锂盐，双丙戊酸盐或AAP三线推荐卡马西平,奥卡西平,AAP,ECT,氟西汀不推荐加巴喷汀YathamLN,etal.BipolarDisorder,2012.黄色字体为2013版更新内容抗抑郁药物在双相抑郁治疗中的再评价24在双相抑郁的急性期，SSRI和安非他酮可以联合心境稳定剂作为一线治疗选择，但只能是短期治疗，在抑郁症状完全缓解后的6-8周后需要逐渐减量并停用；避免使用三环类抗抑郁药物和文拉法辛抗抑郁药物不能用来治疗目前为混合发作或既往有快速循环病史的患者；不推荐抗抑郁药物单药治疗双相抑郁患者YathamLN,etal.BipolarDisorder,2012.CANMAT指南的特点及临床意义CANMAT指南中证据等级的划分及其临床意义Swann,A.C.(2013)."CANMATGuidelinescommentary:wheredoestheevidencecomefrom,andhowcanweuseitforourpatients?"BipolarDisord15(1):45-49.证据等级标准优势劣势Meta分析或两个及以上的随机、双盲、安慰剂对照研究；具有最强的统计结论；结果可延及普遍的患者人群（generalized）；可复制的研究结果；由于各个研究的异质性，Meta分析有可能夸大统计把握度；对于特殊人群的治疗可能不是太适合；至少一个随机、双盲、对照研究（可以是安慰剂对照或阳性对照）相对严格的研究设计没有安慰剂对照作为敏感性检验的研究，可能无法反应真实的治疗效果；阳性对照组的剂量选择问题；至少纳入10人以上的前瞻性非对照研究；有可能是针对特殊人群的更创新的治疗方式；对于更严重或临床情况复杂的患者有益处结果的解读需谨慎；缺少统计学上的把握度；病例报告或专家意见。更可能是针对特殊人群的更创新的治疗方式；对于更严重或临床情况复杂的患者有益处缺少或弱的统计推论推荐标准的制定原则28证据等级标准一线二线三线不推荐Meta分析或两个及以上的随机、双盲、安慰剂对照研究；阳性临床支持其有效性和安全性阳性临床支持其有效性和安全性阳性临床支持其有效性和安全性阴性临床使用缺乏疗效至少一个随机、双盲、对照研究（可以是安慰剂对照或阳性对照）；至少纳入10人以上的前瞻性非对照研究；病例报告或专家意见。一线推荐的要求：结果阳性的大型的双盲RCT研究+临床使用疗效佳+安全性良好YathamLN,etal.BipolarDisorder,2012.证据等级与推荐等级在CANMAT中的差异举例（2）30一线推荐单药:锂盐,拉莫三嗪,喹硫平,喹硫平缓释剂联合:锂盐或双丙戊酸盐+SSRI,奥氮平+SSRI,锂盐+双丙戊酸盐,锂盐或双丙戊酸盐+安非他酮二线推荐单药:双丙戊酸盐,lurasidone联合:喹硫平+SSRI,莫达非尼辅助治疗,锂盐或双丙戊酸盐+拉莫三嗪,锂盐或双丙戊酸盐+lurasidone三线推荐单药:

卡马西平,奥氮平,ECT合并:

锂盐+卡马西平,锂盐+普拉克索,锂盐或双丙戊酸盐+文拉法辛,锂盐+MAOI,锂盐或双丙戊酸盐或AAP+TCA,锂盐或双丙戊酸盐或卡马西平+SSRI+拉莫三嗪,喹硫平+拉莫三嗪YathamLN,etal.BipolarDisorder,2012.躁狂发作抑郁发作维持治疗双相1型—拉莫三嗪拉莫三嗪喹硫平，喹硫平XR喹硫平，喹硫平XR喹硫平锂盐锂盐锂盐奥氮平—奥氮平丙戊酸盐—丙戊酸盐利醅酮—利醅酮长效针剂阿立哌唑—阿立哌唑齐拉西酮——阿塞那平——帕立哌酮XR——双相2型——拉莫三嗪—喹硫平，喹硫平XR喹硫平——锂盐CANMAT指南中一线单药治疗的对比Malhi,G.S.(2013)."HavetheCANMATbipolarguidelinestransmogrifiedfromdomattertocanmatter?"BipolarDisord15(1):54-57.CANMAT指南的特点及临床意义32与ISBD合作，指南的更新着眼于国际范围内双相患者的共性的处理原则综合了国际上最新的循证证据，是目前最新的对于双相障碍的治疗指南双相的药物治疗路径及推荐水平对于临床医生具有可操作性对于双相II型患者的治疗具有详尽的描述和推荐《中国双相障碍防治指南》

解读双相障碍（bipolardisord,BP）也称双相情感障碍，一般是指既有符合症状学诊断标准的躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍。——《中国双相障碍防治指南》解读

患病率高：国外5.5-7.8%，我国0.5%，发病高峰15-19岁，首次多为抑郁发作（Angest,1999;Goodwin,1990）识别率低：首次出现症状到确诊平均需要8年，69%被误诊为单相抑郁和其他精神障碍(Lewis,2000)及时治疗率低：平均10年才得到首次治疗，50%在5年内未接受治疗，36%甚至长达10年以上未接受过治疗(Lish,1994)疾病负担重：中国伤残调整生命年减少超过1%的疾病中，抑郁症第2位，BP第13位；自杀率高由卫生部疾病预防控制局、中国疾病预防控制中心精神卫生中心和中华医学会精神病学分会牵头编写的《中国精神障碍防治指南》于2007年6月出版了《双相障碍防治指南》（以下简称《指南》）。《指南》参考和借鉴了国内外最新研究成果、国际精神药物治疗规程委员会（IPAP）以及美国哈佛大学医学院专家的咨询建议，在强调综合治疗措施以及全病程防治理念的基础上，提出了针对双相障碍不同临床亚型的治疗建议和治疗流程，对规范指导临床实践具有重要意义。我们将对《指南》中有关诊断和治疗的规范化程序进行重点解读。——《中国双相障碍防治指南》解读《中国双相障碍防治指南》解读一双相躁狂/轻躁狂发作的规范化治疗双相躁狂/轻躁狂发作的规范化治疗——《中国双相障碍防治指南》解读一1，BP-Ⅰ：有明显的抑郁发作，同时有过一次或多次躁狂发作或混

合性发作，表现“躁狂发作+抑郁发作”2，BP-Ⅱ：有明显的抑郁发作，同时有一次或多次轻躁狂发作，但

无躁狂发作，表现“轻躁狂发作+抑郁发作”3，混合型发作：一周内每天均符合躁狂发作和抑郁发作的症状诊

断标准，持续时间至少2周；

下面将对《指南》中有关BP-Ⅰ的急性躁狂及混合发作，BP-Ⅱ的轻躁狂发作的规范化治疗进行解读。强调了多步骤的治疗策略——《中国双相障碍防治指南》解读一《指南》将整个治疗措施的实施过程大致分为4个步骤：1首先采用心境稳定剂单药治疗，第二代抗精神病药物(SAPs)作为候选心境稳定剂2若足量、加量后无效，合用另一种心境稳定剂或SAPs。以上两步骤未获得明显缓解，考虑药物治疗基础上加用MECT43最终3步治疗均无效的患者，以会诊的方式回顾治疗过程，重新制定合适的治疗措施强调了多步骤的治疗策略针对急性躁狂发作的不同临床表现形式，《指南》推荐采用根据临床具体情况选择性却别处置的建议，并非“一成不变”机械性的照搬上述序贯治疗步骤，尤其在快速控制兴奋躁动、行为紊乱等症状方面，提出了应根据患者的实际情况灵活、有效的进行处理的策略。——《中国双相障碍防治指南》解读一明确了第二代抗精神病药物单药治疗具有心境稳定作用——《中国双相障碍防治指南》解读一《指南》中明确指出，SAPs单药治疗可作为BP-Ⅰ急性躁狂发作或混合性发作及BP-Ⅱ轻躁狂发作的首选治疗，尤其对那些躁狂及混合型发作版严重兴奋、行为紊乱及精神病性症状的患者，可直接采用SAPs单药治疗。迄今为止，奥氮平治疗急性躁狂发作获得最多研究支持，利培酮、奎硫平、齐拉西酮、阿里哌唑等治疗躁狂发作均优于安慰剂。另外，《指南》还明确了即在第一步骤治疗无效或症状缓解不全的情况下，可考虑Li合并SAPs或第一代抗精神病药物（FAPs），对FAPs的使用条件进行了规范。主要原因是，FAPs无循证证据表明FAPs具有阻断心境循环波动的作用，且极有可能促进患者转入抑郁想以及不良反应突出。建议在急性期加用苯二氮卓类药物——《中国双相障碍防治指南》解读一《指南》问世之前，医生很少选用苯二氮卓类药物作为联合用药治疗躁狂发作，更多选用氯丙嗪或氟哌啶醇针剂。《指南》建议在治疗那些兴奋症状突出的急性躁狂发作时，可在使用锂盐、AC、SAPs单药治疗的基础上，临时加用苯二氮卓类药物，如给予氯硝安定口服或肌注，以快速控制症状的效果。值得指出的是，锂盐与苯二氮卓类药物合用也避免了锂盐和经典抗精神病药物合用时常出现的神经毒性作用。于此同时，《指南》也考虑到苯二氮卓类药物长期使用带来的不良反应与潜在远期不良反应，如认知缺损、药物依赖等，因此只建议在急性期短期合并使用。强调了联合治疗对治疗不佳者的重要性——《中国双相障碍防治指南》解读一《指南》指出，当单药治疗无效或只是部分缓解时，建议采取联合治疗方式，可选择的方案包括：LI+AC，心境稳定剂+抗精神病药（Li+SAPs,AC+SAPs），以及2种AC合用等多种组合。大量研究证实，联合治疗比单药治疗既有起效更快、疗效更佳、预防复发作用更突出等特点，多种心境稳定剂的联合应用具有协同作用，双盲安慰剂对照研究显示，锂盐+丙戊酸钠预防复发的疗效更显著，锂盐与卡马西平起效更迅速。联合治疗需要注意的是药物间的相互作用，尤其是对锂盐药代学产生的影响。规范了药物快速滴定方式——《中国双相障碍防治指南》解读一

《指南》规范了BP-Ⅰ急性躁狂发作/混合型发作、BP-Ⅱ轻躁狂发作治疗的滴定方式，其原则是，在患者耐受的条件下，尽快达到其有效治疗剂量，观察时间为1-2周，这一原则肯定了快速滴定的治疗方式是相对安全的，并能患者病情控制带来更多利益。

《指南》对于药物滴定的时间是基于BP躁狂发作的特点，若在短期内无法控制急性躁狂发作，则对患者的管理难度和医疗意外风险都会相应增加。

但是快速控制躁狂发作的症状应建立在安全性有保障的前提下。肯定了改良电休克治疗的强化作用——《中国双相障碍防治指南》解读一改良电休克治疗（MECT）适应症包括严重兴奋、冲动，以及药物控制不佳等情况。《指南》充分肯定了MECT用于BP躁狂/混合发作的疗效，并对,MECT的适应症和应用方式进行了规范，建议其用于难治性或严重病例。《指南》明确规指出，在经过步骤1和2的治疗无效后，可进行MECT强化治疗；或者当患者处于严重兴奋状态时，可以在药物治疗的同时合并施行MECT。与药物快速滴定治疗方式相同，使用MECT的目的是为了尽快控制患者的严重兴奋、躁动等症状，以避免由此造成的不良后果。《中国双相障碍防治指南》解读二双相抑郁发作的规范化治疗双相抑郁发作的规范化治疗——《中国双相障碍防治指南》解读二《指南》强调了双相抑郁治疗的基本原则和治疗策略《指南》规范了双相抑郁治疗的五大步骤《指南》明确了非典型抗精神病药物具有心境稳定作用《指南》肯定了改良电休克的强化治疗作用一二三四强调了双相抑郁治疗的基本原则和治疗原则——《中国双相障碍防治指南》解读二《指南》中明确了双相抑郁的药物治疗原则：首先应避免使用抗抑郁剂，在心境稳定剂治疗无明显疗效而联用抗抑郁剂时，应防治转躁。我们知道在BP的治疗中，应用抗抑郁剂可能诱发躁狂或轻躁狂发作，故双相抑郁发作时应谨慎使用。若抑郁症状十分严重、持续时间超过4周以上，既往发作以抑郁为主要临床相，则可以在充分使用心境稳定剂的基础上联合应用抗抑郁剂。一般可首选极少有转躁作用的安非他酮，其次选择使用SSRIs和SNRIS,避免使用TCAs。《指南》对文拉法辛和米氮平的转躁狂作用并为详述，但是有研究提示，文拉法辛会显著增加转躁风险，应当对此提高警惕。规范了双相抑郁治疗的五大步骤——《中国双相障碍防治指南》解读二第一步：避免使用抗抑郁剂；丙戊酸钠和卡马西平不能预防抑郁发作，应该用锂盐；锂盐单药治疗双相抑郁有效率50%；SSRIs联用锂盐可以提高疗效降低转躁率；特别指出加用拉莫三嗪的有效性，对双相抑郁有效而不转躁；对单相抑郁无效。第二步：第一步治疗未达明显效果，即加用抗抑郁剂，但选择转躁率最低的药物为原则第三步：前面治疗效果