药物流行病学研究方法课件

药物流行病学基本概念及研究方法石河子大学医学院第一附属医院教学目标掌握药物流行病学的基本概念和常用的药物流行病学研究方法。熟悉药物流行病学研究的程序了解药物流行病学的形成过程和发展方向二十世纪国外发生的重大药品不良事件2022/12/113药理学(Pharmacology):研究药物与人体相互作用的规律和机理。流行病学(Epidemiology):研究疾病和健康在人群中的分布及其影响因素的一门科学。临床药理学和流行病学的结合带动了一个研究在大规模人群中药物的使用及效果的新领域－－药物流行病学的发展。药物流行病学（Pharmacoepidemiology）

2022/12/115二、药物流行病学的任务药物流行病学的主要研究任务：研制药品不良反应因果关系，判断程序图或逻辑流程图在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药使药品上市后监测方法规范化和实用化研究处方者决策因素改善其处方行为、提高处方质量通过广大用药人群对常见病、多发病的用药进行重点研究，推动合理用药以社会人群为基础推广抗菌药合理应用与控制病原体耐药性的研究成果2022/12/116常用的统计学基本概念药物流行病学的研究方法2022/12/117一、发病率、患病率二、相对比、构成比三、因果关联的判断标准一、率某现象实际发生数与可能发生某现象的总数之比，用以说明某现象发生的频率或强度，又称频率指标，具有概率意义。常以百分率、千分率、万分率或十万分率表示。计算公式为：率=×K

(3-1)式中分子是实际发生某种事件的例数，分母是发生与未发生某事件的总例数，K为比例基数，如100%，1000‰,万/万，十万/十万，等。一、率某现象实际发生数与可能发生某现象的总数之比，用以说明某现象发生的频率或强度，又称频率指标，具有概率意义。常以百分率、千分率、万分率或十万分率表示。计算公式为：K为比例基数，如100%，1000‰,万/万，等。2022/12/118患病率

患病率是指某特定时间内总人口中某病新旧病例所占的比例（频率指标）。

患病率＝×K

某时点一定人群中现患某病病例总数该时点人口数(被观察人数)2022/12/1110二、比：

1.构成比(constituentratio):事物内部某一部分占事物总体中的比重．特点：(1)各部分构成比的合计数等于１或100%．(2)事物内部某一部分的构成比发生变化时，其他部分的构成比也受到影响而发生变化．2022/12/1112表2吸毒者的职业构成比（％）吸毒组（１）吸毒组（２）职业人数构成比％职业人数构成比％学生41.29学生41.18无业18359.03无业18353.82个体5417.42个体5415.88工人5317.10工人5315.59司机30.97司机339.70其他134.19其他133.82合计310100.00合计340100.00在构成比中，事物内部某一部分的构成比发生变化时，其他部分的构成比也受到影响而发生变化．例：

２.相对比(relativeratio,ratio):两个有关指标之比，说明一个指标是另一个指标的几倍或百分之几．吸毒者的职业构成比（％）职业人数构成比％学生41.29无业18359.03个体5417.42工人5317.10司机30.97其他134.19合计310100.00在吸毒人员中，无业者者是工人的3.45(倍)：三、联系无联系人为联系：机会与偏倚混杂的联系因果联系2022/12/1116因果关联的判断标准由于生物现象的复杂性，在确认因果关联时必须用流行病学判断因果关联的标准加以评判下面是较受公认的六条标准：2022/12/1117关联的时间顺序（Temporalrelationship）含义为：如果怀疑病因X引起疾病Y，则X必须发生于Y之前。未证明某因素出现在某疾病之前，就不能承认该因素是该疾病的原因。从暴露到发病之间时间间隔不足某病潜伏期或潜隐期者也不能视为因果关联。

2022/12/1118因果关联的判断标准（1）

——时间顺序因果关联的判断标准（3）

——关联的剂量反应关系暴露于低剂量时，少数高敏感者或免疫力低下者发病，随着暴露剂量的加大，发病者越来越多，直至低敏感者或免疫力较强者也发生疾病，最后进入平台期，此关系就是病因和疾病之间的剂量反应关系（Dose-responserelationship）。

暴露和效应之间的剂量-反应关系越明显两者之间存在因果关联的可能性越大2022/12/1120因果关联的判断标准（4）

——关联的一致性一致性（Consistency）也称可重复性或恒定性，是指在不同的人群和时间，以不同的方法进行的某因素与某疾病间关联的研究均能观察到相同的联系。因素与疾病之间关联的一致性越好此关联成为因果关联的可能性越大2022/12/1121因果关联的判断标准（6）

——关联的特异性特异性的也称唯一性，含义为：某疾病（结果）只与某因素（原因）的暴露有关或某因素（原因）只引起某种疾病（结果）

因素与疾病之间关联的特异性越好成为因果关联的可能性越大2022/12/1123药物流行病学的研究方法流行病学研究方法二次研究——META分析2022/12/1124一、描述性研究分类病例报告生态学研究纵向研究（ADR监测）横断面研究2022/12/1126药物上市后引起罕见的不良反应初次报道多来自医生的病例报告。

特点病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论对药物与ADR或DID（药源性疾病）的联系，在个体水平很难探测→病例报告的作用较小一、描述性研究---(1)病例报告2022/12/1127一、描述性研究---(2)生态学研究生态学研究描述某种疾病和具有某些特征者（例如服用某种药物者）在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索。

2022/12/1128一、描述性研究---(3)ADR监测常用方法自愿报告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）义务性监测（mandatoryorcompulsorymonitoring）重点医院监测（intensivehospitalmonitoring）重点药物监测（intensivemedicinesmonitoring）速报制度（expeditedreporting）药物流行病学研究方法（pharmacoepidemiology）2022/12/1130国家药品监督管理局

国家药品不良反应监测中心各省市药品监督管理局、

各报告单位

药品药品医疗预防生产企业经营部门保健机构各地区ADR监测中心(专家咨询委员会)ADR监测机构及监测网示意图2022/12/1131一、描述性研究---(4)横断面研究横断面研究在某个时间断面进行的调查研究,目的是为了解某个时点的现状。调查方法：普查、抽样调查…

结果描述：频率、平均数…药物利用研究中的应用药物利用回顾；用药调查2022/12/11322022/12/1133二、分析性研究分类病例对照研究队列研究2022/12/1134分析性研究---(1)病例对照研究以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例；以不患有该病但具有可比性的个体作为对照；搜集既往各种可能的危险因素的暴露史；测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例；统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。2022/12/1135病例病例的定义对患病部位、病理类型、诊断标准等有统一、明确的规定对病人的外部特征，如年龄、性别、职业、居住地等有明确限定病例的选择现患病例对ADR研究可能更适用随着ADR监测系统的完善，新发病例作为研究对象才能实现病例的来源医院、门诊的病案、出院记录中获得病例疾病监测资料或普查抽查的人群资料中获得2022/12/1136对照对照指不患有所研究的疾病，而且其它条件尽可能与病例组相同的人群对照选择是研究成败的关键ADR研究中对照不应当有可能使用某种怀疑的药物的疾病2022/12/1137时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象

病例对照研究示意图（Greenberg2002）研究示意图2022/12/1138分析方法及统计指标（1）（1）描述性统计1）描述研究对象的一般特征：人数及各种特征的构成，如性别、年龄、职业、出生地、居住地、疾病类型的分布等。2）均衡性检验：比较病例组和对照组某些基本特征是否相似或齐同，目的是检验病例组与对照组的可比性。2022/12/1139分析方法及统计指标（2）（2）统计性推断：比值（odds）：某事物发生的可能性与不发生的可能性之比。比值比（oddsratio,OR）：表示疾病与暴露之间联系强度的指标。OR>1，疾病的危险度因暴露而增加，暴露于疾病之间为“正”关联；OR<1，疾病的危险度因暴露而减少，暴露于疾病之间为“负”关联；2022/12/1140例1：反应停与短肢畸形的病例对照研究服用反应停病例组母亲对照组母亲有12（a）2（b）无

38（c）88（d）

50（a+c）90（b+d）

OR=a/b:c/d=13.9

2022/12/1141例2母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌1966-1969年Vincent纪念医院收治7例15-22岁女青年阴道癌患者描述性流行病学提示存在分布差异——类型异常；时间、地区分布异常集中；年龄分布异常这些分布的差异提示了线索——该地区有某种/些因素与阴道腺癌异常发病有关2022/12/1142Herbs进行了病例对照研究选病例组：8例，均经病理确诊；选对照组：每个病人配4个对照，共32个对照，选自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病例前后不超过5天的女青年。调查：设计几十种有关因素，对病例组、对照组及其她们的母亲进行了调查。2022/12/1143研究结果2022/12/1144作者认为母亲妊娠早期开始持续服用已烯雌酚显著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性。OR=28.0根据这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国FDA撤消了怀孕妇女使用已烯雌酚的批准书。

2022/12/1145分析性研究---(2)队列研究队列研究是将人群按是否暴露于某种可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。不良反应研究中，追踪观察服药组与未服药组某种疾病(即不良反应)的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联2022/12/1146N目标人群代表性样本Y是否时间顺序

服药结局YN2022/12/1147时间顺序

过去

现在

将来

历史性队列双向性队列前瞻性队列回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料研究类型2022/12/1148分析方法及统计指标（1）相对危险度（relativerisk,RR）是反映暴露与发病关联强度的指标，也叫危险比或率比，是暴露组的率与非暴露组的发病率之比。RR＝暴露组的率/非暴露组的率特异危险度（attributableRisk,AR）也叫归因危险度，或叫率差，是表明暴露组与对照组发病相差的绝对值，即危险特异地归因于暴露因素的程度。AR＝暴露组的率－非暴露组的率2022/12/1149分析方法及统计指标（2）可信区间（confidenceintervals,CI）是对总体参数极可能落入的数据范围作概率推断。当可信度（p值）确定以后，CI愈窄，即参数估计的精度愈高，可靠性愈好。2022/12/1150例：氧氟沙星、左氧氟沙星注射剂

不良反应与合理性用药的前瞻性观察研究对象研究现场选择8家北京市药品不良反应(ADR)监测信息服务网入网医院病例来源

2000年10月至2001年5月间上述医院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射剂的全部住院病人；剔除用药后由于与ADR无关的原因死亡或提前出院的病人2022/12/1151研究结果——ADR症状及其发生率2022/12/1152研究结果——ADR症状及其发生率2022/12/1153研究结果——ADR的处理与转归

两组发生ADR的病例中分别有59.1%和51.4%停药，两组间差异无显著性（P>0.05）两组发生ADR的病例中分别有22.7%和52.4%用药处理ADR，两组间差异有显著性（P<0.05）两组中ADR的转归均为治愈或好转，两组间无显著性差异（P>0.05）2022/12/1154研究结果——ADR影响因素影响氧氟沙星ADR发生的因素有：用药天数和合并用药种类数影响左氧氟沙星ADR发生的因素有：2022/12/1155研究结果——用药合理性评价2022/12/1156处理ADR的直接成本测算合理用药和不合理用药所致的ADR处理成本比较两药合理用药与ADR降低后的净成本比较ADR的经济学评价2022/12/1157

从药物经济学上讲，由于药品价格较高和临床不合理用药，致使左氧氟沙星组抗菌药物成本高于氧氟沙星组。减少部分不合理用药因素就可能减轻较大的经济负担实行药品统一招标可以在一定程度上降低药品价格，从而减轻患者和社会的经济负担2022/12/1158概念2022/12/1159三实验性研究-随机临床研究将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定措施效果。2022/12/1160用途

(1)新药、新疗法或新制剂的效果评价

(2)预防措施效果的评价

(3)验证各类病因假说，进行因果探讨

(4)医疗保健措施的评价主要类型

临床试验现场试验社区干预试验2022/12/1161临床试验的特点以病人作为研究对象研究多在医院进行多称为治疗性试验应尽可能用盲法随机分配治疗措施分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因如果研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较2022/12/1162药物流行病学新方法20世纪70年代开始，提出混合型研究设计巢式病例对照研究（nestedcase-controlstudy）病例-队列研究（case-cohortstudy）病例-病例研究（case-onlystudy）随访患病率研究（follow-upprevalencestudy）两阶段病例对照研究（two-phasecase-controlstudy）病例交叉设计（case-crossoverstudy）等设计效率高、花费少、适用范围广，便于计算机处理和分析数据2022/12/116