生物药剂学分类系统课件

生物药剂学分类系统

(BiopharmaceuticsClassificationSystem,BCS)主要内容BCS相关概念介绍BCS应用范围BCS决策树及应用实例BCS概念的提出

Amidon等在1995年提出根据药物的溶解性和渗透性将药物分为4个群组Fig.1TheBiopharmaceuticsClassificationSystemasdefinedbyAmidonetal.基本药物的BCS分类情况世界卫生组织列举的130种可供口服给药的基本药物中，已有61种进行了相应的BCS分类。ClassQuantityⅠ21Ⅱ10Ⅲ24Ⅳ6Tab.1Thedistributionof61drugsBCS分类依据溶解性高溶解性的药物是指在37℃下，pH在1~7.5范围内，剂量/溶解度比值（D:Sratio）小于250ml的药物。渗透性高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90%以上的药物被吸收。如何定义高渗透性人体肠道灌流试验

原位动物模型Caco-2细胞渗透性试验

高于美托洛尔

人体药物动力学试验绝对生物利用度>85%（若存在肝脏首过效应，尿中回收药量>85%)

通常，可以通过油水分配系数来大概估计药物的渗透性（logP>1.72为高渗透性药物），但忽略了主动转运和主动外排的过程。在研项目药物的BCS分类例1：盐酸****Solubility：水：5.59×10-05mg/ml，Dv=536672.6mlpH3~5:1.6mg/ml，Dv=18.75mlpH1:0.1mg/ml，Dv=300mlLogP：5.57Bioavailability:25%Urine:80%recoveredBCSclass：4(FDA)or2例3：醋酸****Solubility：不溶于水LogP：无相应数据；易溶于氯仿，溶于甲醇、乙腈和乙醇Bioavailability:80%(rat)113%(monkey)BCSClass2吸收数（AbsorptionNumber，An）吸收数是预测口服药物吸收的基本变量，是反映药物在胃肠道渗透性高低的函数。

An=Peff/R×

Tsi=Tsi/Tabs

Peff：有效渗透率R：肠道半径Tsi：药物在肠道中的滞留时间Tabs：药物的吸收时间剂量数（DoseNumber,Do）剂量数是反映药物溶解性与口服吸收关系的参数M：药物的剂量V0:溶解药物所需的体液体积，通常设为胃的初始容量（250ml）Cs：药物溶解度溶出数（DissolutionNumber,Dn）溶出数是反映药物从制剂中释放速度的函数D：扩散系数r：初始药物粒子半径Cs：药物的溶解度Tsi：药物在肠道中滞留时间Tdiss：药物溶出时间BCS与上述三个参数的关系ClassDoDnAnⅠLowHighHighⅡLow/HighLowHighⅢLowHighLowⅣLow/HighLowLowDn在剂型策略选择中的应用●地高辛●灰黄霉素药品管理机构中的应用

生物学实验豁免

1.速释型口服固体制剂（按USP溶出方法在0.1mol/LHCl、pH4.5和6.8缓冲液中，30min释放大于85%）

2.制剂中主药在pH1~7.5范围内具有高溶解性（D:S<250ml）

3.高通透性（F>90%）

4.辅料中种类和用量符合FDA的规定，不影响主药的吸收速度和程度

5.具有较宽的治疗窗

6.口腔内吸收的制剂不适用于生物学实验豁免原则药品管理机构中的应用Ⅱ型药物若已有明确的体内外溶出相关性，可考虑免除生物等效性研究Ⅲ型药物若药物在所有生理pH条件下都能快速溶出，也可获得生物豁免，但要充分考虑赋形剂对转运体的影响

候选药物的筛选

通透性和（或）溶解性过低的药物在应用时极易出现口服生物利用度低且个体差异大等情况；在药物发现的早期，制定溶解度和通透性的可接受标准可以有效降低新药开发的风险FDA对BCS分类加速仿制药研发的建议ClassSolubilityPermeabilityBiopharmRiskFDARequirementⅠHighHighLowRiskIn-vitrodataⅡLowHighModerateRiskIVIVCCorrelationⅢHighLowHighRiskHumanDataⅣLowLowHighRiskHumanDataⅡ型药物药物溶出是吸收的限速过程，体内与体外溶出基本相似影响Ⅱ型药物吸收的因素

溶解度晶型溶媒化物粒子大小

晶型无定形的新生霉素在酸性条件下能够迅速溶解，而其结晶型溶解很慢，两者溶出速度不同，口服结晶型新生霉素无效，而无定型有显著的活性。实验证明，无定型新生霉素的溶解度比结晶型大10倍，溶解速度也快10倍。粒径大小通常采用粉碎或微粉化技术来减小药物粒径增大比表面积，提高药物与胃肠液之间的接触面积来增加难溶性药物的口服吸收。螺内酯由原来的粗晶片粉碎成5μm的微粉，剂量可降为原来的1/5。

Ⅲ型药物Ⅲ型药物的跨膜转运是吸收的限速过程，同时可能存在主动转运和特殊转运过程。影响Ⅲ型药物吸收的因素

分子量脂溶性P-糖蛋白CYP3A酶

促进吸收的方法加入透膜吸收促进剂改善药物的脂溶性（制成前体药）抑制药物肠壁代谢及外排转运微粒给药体系（脂质体、纳米粒、微乳、自微乳）增加药物在胃肠道的滞留时间（生物粘附制剂、胃内漂浮片）

Ⅳ型药物溶解度、渗透性均较低，通常考虑采用静脉给药。剂型选择的策略Ⅰ型：按照药物性质进行设计Ⅱ型：着重改善剂型Ⅲ型：考虑制备成前药Ⅳ型：寻找新化学实体或其他化合物，若该类药物治疗窗窄，较难仿制BCS指导处方选择ClassSolutbilityPermeabilityFormulationStrategyⅠHighHighConventionalcapsuleortabletⅡLowHighMicronizedAPI&surfactant

Nanoparticletechnology

Soliddipersion

Meltgranulation/extrusion

Liquidorsemisolidfilledcapsule

CoatingtechnologyⅢHighLowConventionalcapsuleortablet

AbsorptionenhancersⅣLowLowCombinationofBCS2and

absorptionenhancersBCS在体内外相关性的应用BCS理论提出体外溶出度试验仅仅反映了活性成分从制剂中溶解和释放的情况，只有当这些过程是吸收中的限速步骤时，才可能达到预期的体内外相关性。Ⅰ型在胃中易于溶出，胃排空成为已溶出药物吸收的限速步骤。当药物胃排空比溶出快时，存在体内外相关性。Ⅱ型溶解度低，溶出是吸收限速过程。通过设计合理的体外溶出试验一般可建立良好的IVIVC若相关性与预测偏差较远，则可能：利用制剂学方法改善了药物的溶解度和溶出速度，使Ⅱ型药物能快速而完全地溶出。

药物在胃肠道中的溶解度接近饱和溶解度，由于标准的体外溶出试验是在“漏槽条件”下进行，难以预测IVIVC。Ⅲ&Ⅳ型

Ⅲ型

存在主动转运和特殊载体转运过程，较难预测。Ⅳ型溶解度和渗透性均较低，体内影响药物吸收因素更加复杂，一般不能预测。BCS决策树及应用实例(WyethLegacy,Pfizer)BCSClass1药物处方决策树BCSⅠDose>40mgFlowableAPIDV<250mlDryPowderBlendDryBlendwithSurfactantDryGranulationnoyesyesnonoyesDV(DoseVolume)=Dose/SolubilitySolubilityatpH6forbaseatpH5foracidWatersolubilityfornonionizablecompoundandsaltformBCSClass2药物处方决策树BCSⅡIonizableDV>250mlDV<5000mlSolution/SemisolidFilledCapsuleMeltGranulationMeltExtrusionAmorphousSolidSolidDispersionNanocrystalWet/WaxGranulationw/Surfactant/PolyolnoyesyesnoyesyesSvehicle>DoseSolutionStableFollowBCSClass1yesyesnonoSvehicle：SolubilityinpharmaceuticalvehiclesuchasPEG400,Tween,Miglyol,Cornoil,Gelucire,Cremophor,Poloxamer,ect.noBCSClass3药物处方决策树BCSⅢPeff<50%MTPeff<5%MTSvehicle>DoseSolution/SemisolidCapsulewithPermeationEnhancerSuspensionwithPermeationEnhancernoyesyesnonoSolutionStableAlternativeRouteofAdministrationnoyesyesFollowBCSClass1noPeff:EffectivepermeabilityfromCaco-2orRatPerfusionstudyMT:metoprolol,FDAhighpermeabilitycalibrationcompoundBCSClass4药物处方决策树BCSⅣPeff<50%MTPeff<5%MTSvehicle>DoseSolution/SemisolidCap