肺癌加腹水陈剑课件

安维汀在肺癌治疗中的相关研究烟台毓璜顶医院陈剑安维汀精确抑制VEGF

是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物VEGFVEGF受体-2内皮细胞血管生成

主要通过VEGF和VEGF受体-2的相互作用介导血管生成VEGFVEGF受体-2血管生成

安维汀抑制细胞外VEGF，抑制血管生成，而不干扰VEGF外的其他靶点

细胞外细胞内安维汀Hicklin,Ellis.JCO2005早期效应使现存血管系统退化减少肿瘤血供，增加肿瘤治疗的有效率使存活血管正常化与化疗药物有效联合，增加化疗药物的疗效持续效应抑制新生和再生血管生长延缓疾病进展，延长生存安维汀抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应贝伐珠单抗已批准的适应症mCRC转移性结直肠癌mBC乳腺癌NSCLC肺癌mRCC肾癌OC卵巢癌GBM脑胶质瘤贝伐珠单抗在NSCLC中的疗效主要研究终点:OS其他研究终点:PFS,ORR,耐受性等Sandleretal.NEJM2006**不允许交叉未经治疗的复发性/IIIb（湿性）/IV期非鳞型NSCLC(n=878)CP*6(n=444)贝伐珠单抗(15mg/kg)每3周+CP6(n=434)PD**PD贝伐珠单抗维持15mg/kgq3w*CP:卡铂AUC=6mg/ml/min,紫杉醇200mg/m2,d1,q3wECOG4599:Avastin用于NSCLC一线化疗的首个III期临床研究：联合卡铂紫杉醇ECOG4599:首个III期临床研究E4599:OS首次超过了1年Sandler,etal.NEJM20061.00.80.60.40.20

0 6 12 18 24 30 36 42生存期(月)总生存率HR=0.79,p=0.003(95%CI:0.67–0.92)10.312.3贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇(n=417;305个事件)卡铂/紫杉醇(n=433;344个事件)

ECOG4599:首个III期临床研究在腺癌患者中得到了更大的生存获益

生存期(月)OS概率1.00.80.60.40.20

0 6 12 18 24 30 36 42 48Avastin+CP(n=300)CP(n=302)10.314.2OS长达14.2个月死亡风险下降达31%Sandler,etal.JTO2008ECOG4599:首个III期临床研究Recketal.JCO2009顺铂80mg/m2D1+吉西他滨1,250mg/m2D1D8+贝伐珠单抗或安慰剂i.v.D1(每3周一次共6周期);方案未规定交叉至贝伐珠单抗;分层因子：疾病分期、体力状态评分、地区、性别

贝伐珠单抗贝伐珠单抗PDPDPD贝伐珠单抗15mg/kg+CG贝伐珠单抗7.5mg/kg+顺铂/吉西他滨(CG)安慰剂+CG未经治疗IIIB,IV期或复发非鳞型NSCLCN=1,043随机安慰剂+CG2211主要研究终点：PFS次要研究终点:OS

缓解率

缓解期

治疗失败时间

生活质量(FACT-L)

安全性AVAiL:研究设计AVAiL:Avastin用于NSCLC一线化疗的第二个III期临床研究：联合顺铂+吉西他滨AVAiL:第二个III期临床研究AVAiL:总体人群PFS显著延长

347 178 34 12 3 0

345 214 63 18 5 0

351 200 57 12 0 0Placebo+CGBev7.5mg/kg+CGNo.atriskBev15mg/kg+CG1.00.80.60.40.20Time(months)

0 6 12 18 24 30ProbabilityofPFSManegoldetal.ESMO2008AVAiL:第二个III期临床研究*包括但不限于放疗、激光治疗和放置支架等AVAiL各组都有2/3的病人接受了各种不同的后续抗癌治疗，迄今同类试验中比例最高，可能导致AVAiL的各组OS差异难以区分在一线治疗中，PFS更干净，且OS是AVAiL试验的次要终点Reck,etal.JCO2009Leighl,etal,IASLC,2008AVAiL试验中接受了不同种类的后续治疗的病人AVAiL:

晚期NSCLC研究中最长的OS之一AVAiL:第二个III期临床研究AVAiL亚洲:基线状态*绿色数值代表全球总体人群相应的对照值一线化疗＋贝伐珠单抗7.5或15mg/kg贝伐珠单抗维持至PD未经治疗的晚期非鳞NSCLCECOG=0-2N=2,166IV期临床研究SAiL：贝伐珠单抗联合标准一线化疗SAiL:国际多中心/单组/IV期临床研究

(40个国家和地区，2006-2010)CrinoL,etal.LancetOncol,2010主要终点：安全性次要终点：疾病进展时间(TTP)、OS、六个月内发生CNS转移患者的安全性单组、大样本量研究，更接近于临床应用的真实环境ProbabilityofOS0

5

10

15

20

25

30

35中位OS,

月(95%CI)总体人群

14.6(13.8–15.3)已死亡的患者,%57.9截尾患者比例,%42.1生存时间(月)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1014.6CrinoL,etal.LancetOncol,2010SAiL:总体人群的OS安维汀一线疗效：明确的一致性、重复性SandlerAB,etal.NEJM,2006;ReckM,etal.JCO,2009;CrinoL,etal.LancetOncol,2010中位PFS(月)10506.26.56.7AVAiL2(7.5mg/kg)E45991AVAiL2

(15mg/kg)中位OS(月)15105012.313.413.614.6SAiL4AVAiL3

(7.5mg/kg)E45991AVAiL3

(15mg/kg)PFSOS7.8SAiL4E4599、AVAiL、SAiL等多个大型III、IV期临床反复证实了贝伐珠单抗联合标准化疗治疗晚期非鳞型NSCLC的提供最长生存获益>6.2月>12.3月贝伐珠单抗生存获益总结12.318.514.228.2ECOG4599E4599

腺癌SAiL中国AVAiL亚洲最长生存获益15.3SAiL全球贝伐在胸腹水中的疗效首次发现血管渗透因子（VPF)Pituitaryfollicularcellssecreteanovelheparin-bindinggrowthfactorspecificforvascularendothelialcellsNapoleoneFerrara,WilliamJ.HenzelVPF=VEGF首次确立了VEGF在血管生成中的地位VEGF的功能：刺激血管生成VEGF通过激活VEGFR-2促使浆膜腔积液生成VEGF在许多肿瘤引起的浆膜腔积液和患者血清中均呈高表达采用抗VEGF抗体治疗小鼠恶性浆膜腔积液有效恶性肿瘤细胞分泌的VEGF不仅参与了血性胸腔积液的生产，也参与了积液的积累过程恶性胸腹水中VEGF水平较炎性胸腹水显著升高KoboldSetal.TheOncologist2009;14:1242-1251日本1例贝伐用于恶性胸水的案例63岁男性，肺腺癌（cTXN2M1a）IV期，右侧胸膜腔积液治疗方法：化疗（顺铂+多西他赛）3cycle积液增多，PD化疗（卡铂+紫杉醇+贝伐）2cycle胸膜腔积液显著减少HamaM,et.al.GanToKagakuRyoho.2011Nov;