糖皮质激素1011周课件

肾上腺皮质激素类药物ADRENOCORTICOSTEROIDS中南大学药理学系涂江华肾上腺皮质激素主要包括盐皮质激素糖皮质激素性激素它们分别在球状带、束状带及网状带中合成。

肾上腺皮质激素分类被膜皮质髓质球状带束状带髓质

被膜网状带皮质肾上腺①调节机体的主要物质代谢②调控机体器官的发育和功能③参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡糖皮质激素是体内重要的内分泌激素，具有广泛的生理作用：糖皮质激素(glucocorticosteroids,GCS)体内GCS的合成和分泌受HPA轴的调节下丘脑--腺垂体--肾上腺皮质轴(HPA轴)下丘脑促皮质素释放激素CRH腺垂体促皮质素ACTH肾上腺皮质皮质激素－－++－下丘脑室旁核垂体柄神经纤维神经垂体视上核神经内分泌细胞垂体门脉腺垂体腺细胞静脉窦下丘脑与垂体呈脉冲式分泌，有昼夜节律性清晨8时左右450nmol/L—分泌高峰（反馈抑制）下午4时110nmol/L午夜0时前后为低谷(反馈性促进下丘脑-垂体激素分泌，继而引起GCS新的分泌高峰）GCS分泌的昼夜节律性(生理情况)了解其节律性对制订GCS的给药方案有指导意义分类按来源：天然：可的松，氢化可的松人工合成：泼尼松，泼尼松龙，地塞米松曲安西龙，倍他米松，氟轻松，等按作用时间长短：短效：可的松，氢化可的松中效：泼尼松，泼尼松龙，曲安西龙长效：地塞米松，倍他米松CH2OHoCORABCD123456789101112191314181716152021CH2OHoCOOHABCD123456789101112191314181716152021OH&OGCS的C17有羟基、C11上有酮基或羟基C11是酮基的为前体药GCS构效关系糖皮质激素类药物CH2OHoCOOOH12CH2OHoCOOHOH泼尼松(prednisone)泼尼松龙(prednisolone)12CH2OHoCORABCD123456789101112191314181716152021CH2OHoCORABCD123456789101112191314181716152021C1-2为双键，抗炎及糖代作用增强C9引入F、C6引入-CH3、C16引入-CH3或－OH，使抗炎更强，水盐代谢更弱CH2OHoCORF123456789101112191314181716152021CH3&OHCH3糖皮质激素类药物O11CH2OHoCO17OHCH2OHoCOOOH12泼尼松(prednisone)可的松(cortisone)糖皮质激素类药物CH2OHoCOOHF16OH曲安西龙(triamcinolone)9OH地塞米松(dexamethasone)CH2OHoCOOHF16OH9CH3糖皮质激素生理效应——对代谢的作用糖代谢促进糖异生减少葡萄糖分解组织利用葡萄糖减少血糖增高蛋白质代谢分解增加抑制合成造成负氮平衡糖皮质激素生理效应——对其他功能系统的作用血液造血系统骨髓造血机能增强边缘粒细胞进入血液循环淋巴细胞蛋白质合成减少红细胞粒细胞血小板增多淋巴细胞减少中枢神经系统兴奋性提高消化系统胃酸胃蛋白酶分泌增加糖皮质激素（GCS）GCS作用广泛而复杂，且随剂量不同而异生理情况下所分泌的GCS主要影响物质代谢的过程超生理剂量的GCS则有抗炎、免疫抑制、抗休克、抗毒素、血液系统作用等药理作用简称“四抗一血”糖皮质激素受体（GR）示意图ZnZn配体结合区DNA结合区Tau1区HSP90等结合区NC锌指Zn2+

Zn2+CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体；HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受体二聚体（激活）R*R*DNAGRE

转录复合体（RNA聚合酶等）pre-mRNAmRNA生物效应功能蛋白细胞浆细胞核编辑（不稳定）CBGIPIPSIPSSSSSSS糖皮质激素（GCS）基本作用模式糖皮质激素（GCS）的允许作用允许作用（permissiveaction）GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。如GCS可增强儿茶酚胺、ATⅡ的血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用。GCS增加肾上腺素受体的表达GCS药理作用——抗炎作用抗炎作用：无抗菌、抗病毒作用

非特异性，强，各种原因所致炎症反应均有效。

1)早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。

2)后期：抑制毛细血管和成纤维C增生，延缓肉芽组织的形成，减轻后遗症。

抑制炎症反应的同时，也降低机体防御功能。直接抑制成纤维细胞DNA合成后期:肉芽组织形成粘连瘢痕形成后遗症抑制转录细胞因子IL-1IL-6,8TNF-α

GCS早期:炎性细胞浸润减轻水肿渗出毛细血管扩张脂皮素PLA2炎性介质LT,PG,PAF－NOSNOGCS药理作用——抗炎作用GCS药理作用——免疫抑制作用感应期巨噬细胞识别处理抗原形成抗原-抗体复合物效应期体液免疫细胞免疫GCS增殖分化期

B细胞T细胞免疫母细胞浆细胞致敏小淋巴细胞THTS免疫母细胞-+GCS药理作用——免疫抑制作用作用于免疫过程中多个环节；小剂量抑制细胞免疫；大剂量干扰体液免疫作用特点：抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制B细胞转化为浆细胞破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外、血液中LC↓GCS药理作用——抗毒作用迅速缓和机体对内毒素的反应缓解毒血症+退热对严重感染和癌症晚期的发热具有迅速解热效果1、稳定溶酶体膜，减少内致热原释放2、降低体温调节中枢对致热原的反应3、提高机体对细菌内毒素的耐受力

GCS药理作用——抗休克作用↑心血管对儿茶酚的敏感性；加强心肌收缩力稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子(MDF)形成使痉挛血管扩张,改善微循环主要用于感染中毒性休克GCS其它药理作用血液造血系统刺激骨髓造血机能,红细胞、血红蛋白血小板、纤维蛋白原增加，淋巴细胞减少、淋巴组织萎缩◆中枢神经系统兴奋性提高,可至欣快、激动和失眠等偶诱发精神失常.大剂量可使儿童惊厥◆心血管系统允许作用增加对儿茶酚胺类、ATⅡ等的反应盐皮质激素样水钠潴留作用可致高血压,血胆固醇增高可致动脉粥样硬化◆消化系统胃酸胃蛋白酶分泌增加,大剂量诱发和加重溃疡◆GCS其它药理作用骨骼、肌肉系统抑制成骨细胞功能、增加破骨细胞功能减少钙吸收，引起骨质疏松，抑制儿童骨生长。肌肉萎缩◆生长发育GCS多方面引起儿童生长迟缓◆GCS体内过程口服、注射均可吸收氢化可的松80%与CBG结合，10%与白蛋白结合,10%为游离型.在肝分布较多羟基与葡萄糖醛酸或硫酸结合,经肾排泄吸收分布排泄生物转化肝内代谢。

C4-5双键还原失活，C3酮基由羟基取代GCS体内过程注：肝脏疾病时，不宜用可的松、泼尼松加量妊娠雌激素治疗CBG合成游离型药物甲亢肝灭活加速半衰期缩短与肝微粒体酶诱导剂合用肝灭活加速◆◆◆◆肝病CBG合成游离型药物肾病排泄减慢半衰期延长◆减量药物水盐代谢糖代谢抗炎作用作用时间(h)抗炎等效剂量(mg)氢化可的松1.01.01.08~1220.0

可的松0.80.80.88~1225.0泼尼松0.63.53.512~365.0泼尼松龙0.64.04.012~365.0甲泼尼龙0.55.05.012~364.0曲安西龙05.05.012~364.0地塞米松0.130.030.036~540.75倍他米松0.13535.036~540.60

了解各种糖皮质激素类药物的特点表1.常用糖皮质激素类药物的特点GCS临床应用替代疗法严重急性感染防止某些炎症的后遗症自身免疫性疾病器官移植排斥反应过敏性疾病休克血液病局部应用【临床应用】1.替代疗法（肾上腺皮质功能不全:适用于垂体前叶功能减退症、肾上腺皮质功能减退症(艾迪生病)、肾上腺次全切除术后等。2.严重感染：如中毒性肺炎、中毒性菌痢、暴发型流脑等等作辅助治疗。急性症状缓解后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制再停用抗生素。注意：①细菌：必须与足量、有效的抗菌素合用②病毒、肺结核：一般不用；Q&A:中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药?

用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。3.防止某些炎症的后遗症

如结核性脑膜炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎及烧伤后疤痕挛缩等。对虹膜炎，角膜炎，视网膜炎和视神经炎可消炎止痛，防止角膜混浊和粘连。4.休克：对各种休克均有一定疗效，但必须同时采用综合性治疗措施。

对感染性休克（首选）

对感染性休克（首选），在有效足量的抗生素治疗下及早大量突击使用糖皮质激素，产生效果后立即停药。过敏性休克，本药起效慢，应先采用肾上腺素，再合用糖皮质激素。5.自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移植排斥反应。自身免疫性疾病：与异常免疫有关，引起机体组织细胞的损害或生理功能紊乱。如风湿性关节炎、风湿热、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮等，糖皮质激素可缓解症状，不能根治。过敏性疾病：支哮、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、过敏性休克等用其他药物无效，加用糖皮质激素可缓解症状。器官移植排斥反应：与环孢素(免疫抑制药)合用可增效。6.血液病：能改善症状，停药后易复发。如治疗急性淋巴细胞性白血病、再障、粒细胞减少症、血小板减少症、过敏性紫癜。7.局部治疗：皮肤病：接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、肛门骚痒等。严格掌握给药剂量、方法和疗程

常用疗法全身给药

大剂量冲击疗法一般剂量长期疗法小剂量替代疗法

局部应用大剂量冲击疗法适用范围：急性、重度、危及生命的疾病的抢救，如严重感染、各种休克、急性移植排斥反应等急症常用药物：氢化可的松途径：静脉给药

剂量：每日数百以至1000mg

疗程：3~5天、治疗目的达到后立即撤药

给药方法：一般剂量长期疗法适用范围：自身免疫性疾病、淋巴细胞性白血病等慢性疾病给药方法：常用药物：泼尼松（用中效制剂，不宜用长效药物）途径：口服给药

剂量：

每次10~30mg,tid，获得临床疗效后逐渐减量；最小维持量应稍高于生理分泌量；维持量用法：1）每日晨给药法；2）隔日晨给药法

疗程：视病情而定(数月~数年)一般剂量长期疗法维持量用法：1）每日晨给药法；2）隔日晨给药法采用短效的可的松或氢化可的松，一日量一次清晨(7-8时)服用。与内源性分泌昼夜节律重合，↓对内源性分泌功能的抑制作用。减少皮质分泌功能抑制的不良反应每日晨给药法隔日晨给药法（隔日疗法）每2日的剂量隔日清晨1次给予采用中效类的泼尼松或泼尼松龙不用长效的激素，以免引起对HPA轴的抑制小剂量替代疗法适用范围：肾上腺皮质功能不全（包括肾上腺危象、阿狄森氏病），垂体功能减退及肾上腺次全切除术后。常用药物：氢化可的松途径：口服给药

发生严重应激状况时需静脉滴注氢化可的松约300~400mg/d

剂量：每日氢化可的松20~30mg（生理日分泌量范围内）

疗程：视病情而定(数月~数年，有的需终生给药）

给药方法：糖皮质激素的临床应用、用法与疗程小结临床应用用法与疗程皮质功能减退肾上腺皮质危象严重感染或炎症后遗症休克自身免疫性疾病结缔组织病、顽固性哮喘各种恶性淋巴瘤血液疾病局部炎症小剂量替代疗法应激替代疗法大剂量冲击疗法3-5天见效停药一般剂量长期疗法(隔日疗法)一般剂量,产生疗效后逐渐减量,缓慢停药数月-数年局部用药，外用或关节腔等病例

患者，女，20岁，某医院急诊科护士，在工作中与传染性非典型性肺炎患者接触密切，10天后出现寒战、发热、咳嗽就诊，胸片示右侧肺炎。给予甲泼尼龙40mg，每日两次及静脉滴注阿奇霉素治疗后，次日体温平稳。第3天体温再度升高至39度以上，全身肌肉酸疼、咳嗽、咳痰、痰中带血、肺部阴影扩大，并弥漫两肺，逐渐出现呼吸困难，呼吸频率大于30次/分，动脉血氧分压小于70mmhg。遂将甲泼尼龙加量至320mg/d,并实施正压无创机械通气，配合营养支持及对症治疗。血标本检测报告显示SARS血清IgG抗体为阳性，确诊为传染性非典型性肺炎。病程第13天后，体温趋于正常，呼吸困难等症状逐渐减轻，甲泼尼龙减至20mg/d。GCS不良反应长期大量应用引起的不良反应停药反应长期大量应用GCS引起的不良反应

医源性肾上腺皮质功能亢进表现：向心性肥胖、满月脸、水牛背、低血钾、肌肉萎缩无力、浮肿、高血压、高血脂、糖尿、易感染及骨质疏松等措施：一般不需特殊治疗，必要时加用对症性治疗措施。长期大量应用GCS引起的不良反应诱发或加重感染诱发或加重溃疡心血管系统(血压升高)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓延缓生长发育兴奋中枢神经系统，可致精神病和癫痫发作GCS禁忌症骨折、创伤修复期、胃肠吻合术后消化性溃疡糖尿病、孕妇高血压动脉粥样硬化有精神病和癫痫病史者抗菌药不能控制的感染

当适应症和禁忌症同时存在时，全面分析，权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。

反跳现象

减量过快；突然停药疾病复发或加重停药反应

医源性肾上腺皮质功能不全

肾上腺危象减量过快突然停药停药后1年内遇严重应激糖皮质激素停药反应长期用药负反馈ACTH皮质萎缩内源性外源性减量过快骤然停药皮质功能不全应激肾上腺皮质危象一般替代应激替代加大剂量恢复剂量依赖性疾病未控制长期用药原有疾病复发或恶化出现原有疾病没有症状反跳现象停药症状病例

上述患者在传染性非典型性肺炎康复后3个月出现髋关节运动受限，活动后减轻，最初未予重视。半年后经核磁共振检查提示：双侧髋关节股骨头轻度塌陷，上半部骨骺新月体形成，可见双线征，确诊为双侧股骨头缺血性坏死。

机制：股骨头内终末动脉血管细小无分支，侧枝循环少，糖皮质激素使体内脂肪代谢紊乱，髓腔内出现大量的脂肪细胞，易发生脂肪栓塞。导致股骨头缺血性坏死与强心苷和利尿药合用：注意补钾降低口服抗凝血药的抗凝效果与非甾体类抗炎药合用：消化性溃疡危险性增加

药效学相互作用GCS药物相互作用GCS药物相互作用

药动学相互作用苯巴比妥和苯妥英钠等肝药酶诱导剂：加速糖皮质激素代谢糖皮质激素类药物总结1

扩血管和增强心收力改善微循环稳定溶酶体膜MDF形成对细菌内毒素的耐受力抗休克过敏性休克感染性休克低血量休克心源性休克大剂量冲击疗法肾上腺素抗菌药补充血容量结合病因●●●●+

抑制细胞因子转录减少炎症介质产生抑制肉芽组织形成抗炎严重感染炎症后遗症大剂量冲击+抗菌药见效停药●●●作用机理药理作用临床应用用法与用量糖皮质激素总结2作用机理药理作用临床应用用法与用量

刺激骨髓造血机能粒C从边缘池进入血循环淋巴组织萎缩●●●红细胞血小板中性粒C淋巴C再障血小板减少症过敏性紫癜粒细胞减少症急淋

抑制巨噬细胞C对抗原处理淋巴细胞减少抑制B细胞转化为浆细胞●●●免疫抑制自身免疫性疾病过敏性疾病移植排斥反应预防肾上腺皮质功能不全肾上腺危象小剂量替代应激替代一般剂量长期隔日给药见效减量逐渐停药糖皮质激素总结3

类皮质综合征(柯兴综合征)生理作用不良反应禁忌症糖代谢蛋白质代谢脂肪代谢水盐代谢糖原生成增加葡萄糖利用减少皮肤、淋巴分解增加抑制合成四肢分解增加躯干合成增加高血糖倾向糖尿皮肤变薄肌无力负氮平衡生长减慢满月脸水牛背向心性肥胖血胆固醇增高水肿低血钾高血压骨质疏松糖尿病孕妇肾上腺皮质功能亢进症动脉粥样硬化高血压潴钠排钾排钙磷利尿糖皮质激素总结4生理作用不良反应禁忌症中枢神经系统消化系统抗炎免疫兴奋性增高胃酸分泌增加胃蛋白酶分泌增加机体防御功能降低精神失常消化性溃疡诱发加重感染伤口愈合迟缓精神病癫痫消化性溃疡胃肠吻合术抗菌药