临床药理学课件

第1章绪论第1章绪论1“武大的蔡元培”式校长刘道玉的话：“你们虽然不能改变保守的教育制度，但是你们可以改变自己的命运。每个人都是自己人生的设计者和实践者，路要靠自己走。”“武大的蔡元培”式校长刘道玉的话：“你们虽然不能改变保守的教2

临床药理学(clinicalpharmacology)

概念：是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药物代谢动力学(简称药代动力学或药动学)、药物效应动力学(简称药效学)、毒副反应的性质和机制及药物相互作用的规律等。

临床药理学(clinicalpharmacology)3主要任务对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物；监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全；通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗。主要任务对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度4药物机体药物效应动力学（药效学，药效动力学）药物代谢动力学（药动学，药代动力学）作用、作用机理吸收、分布、代谢、排泄药物机体药物效应动力学药物代谢动力学作用、吸收、分布、5药效学研究药动学与生物利用度研究毒理学研究临床试验药物相互作用研究临床药理学研究的内容药效学研究临床药理学研究的内容6Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体7

Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；

Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，85、药物相互作用(druginteraction)研究

定义：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。5、药物相互作用(druginteraction)研究定9临床药理学的职能新药的临床研究与评价上市后药物的再评价药物不良反应监察承担临床药理教学与培训工作开展临床药理服务临床药理学的职能10临床试验中影响试验结果三种因素：①疾病本身的变异性；②同时患有其他疾病或应用其他药物；③病人和研究者的偏因，即主观性。

临床药理学试验中也必须遵循

“重复、随机、对照”三项基本原则。临床试验方法学临床试验中影响试验结果三种因素：临床试验方法学11第三章治疗药物监测（TDM）与给药方案

第三章治疗药物监测（TDM）与给药方案12一、概述治疗药物监测therapeuticdrugmornitoring，TDM又称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。第一节治疗药物监测一、概述第一节治疗药物监测13TDM的定义在药代动力学理论指导下，应用灵敏快速的分析技术，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，研究药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。TDM－－临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，保证药物治疗的有效性和安全性。TDM的定义在药代动力学理论指导下，应用灵敏快速的分析技14TDM的临床意义1.使给药方案个体化2.诊断和处理药物过量中毒3.进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案4.节省患者治疗时间，提高治疗成功率5.降低治疗费用6.避免法律纠纷TDM的临床意义1.使给药方案个体化15①个体差异。②药物剂型给药途径及生物利用度。③疾病状况。④合并用药引起的药物相互作用等。

平均剂量给药：不同的患者对剂量的需求是不同的。引起这种不同的原因是：

只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。①个体差异。平均剂量给药：不同的患者对剂量的需求是不同的16二、血药浓度与药理效应对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。二、血药浓度与药理效应对大多药物而言，药理作用的强弱和持续17三、TDM的临床指征⑴药物的有效血浓度范围狭窄。⑵同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药；⑶具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；三、TDM的临床指征⑴药物的有效血浓度范围狭窄。18⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；⑸长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化；⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）19⑹怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。⑺合并用药产生相互作用而影响疗效的；⑹怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类20需进行TDM的药物

分类药

品强心甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、乙琥胺丙戊酸钠抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等β受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药氨茶碱抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素A抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等需进行TDM的药物分类21一般性原则：

决定进行TDM前必须回答的6个问题a.病人是否使用了适用其病症的最佳药物？b.药效是否不易判断？c.血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？d.药物对于此类病症的有效范围是否很窄？一般性原则：

决定进行TDM前必须回答的6个问题a.病人是22e.药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？f.疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g.血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。e.药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测23第二节给药方案设计及调整

临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。

第二节给药方案设计及调整临床给药方案，在根据病24设计或调整给药方案，首先必须明确两点：

(1)目标血药浓度范围

(2)药代动力学参数的确定设计或调整给药方案，首先必须明确两点：25一、给药方案的设计（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（DM

）（二）给药方案1.半衰期短的药物：iv2.半衰期中等的药物：给药间隔＝t1/23.半衰期长的药物：给药间隔＜t1/2初始量＞维持量的2倍一、给药方案的设计（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（DM26二、利用血药浓度调整给药方案

(一)稳态一点法多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。

D’=D×(C’/C)

D原剂量C’目标浓度D’校正剂量C测得浓度二、利用血药浓度调整给药方案(一)稳态一点法27(二)重复一点法

对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。

Ritschel在70年代末提出了简便的方法，重复一点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数(K)和表观分布容积(V)。(二)重复一点法对于一些药代动力学参数偏离正28（三）bayesian

反馈法

1.根据大量病人血药浓度建立数据库（有代表性）

2.使用群体药动学计算机程序估算相应药代动力学参数

3.取1~2个反馈血药浓度点将相应血药浓度和时间输入Bayesian反馈程序，得该患者的药动学参数

4.应用该药动学参数调整给药方案

（三）bayesian反馈法1.根据大量病人血药浓度29三、肾衰时的用药方案

对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数K及消除半衰期t1/2显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。三、肾衰时的用药方案对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛30第四章临床用药中的

药效学问题

第四章临床用药中的

药效学问题31药效学

研究药物对机体作用的性质、作用机制以及药物作用的“量”的规律的科学。药物作用的性质可分为：特异性作用和非特异性作用。

药效学研究药物对机体作用的性质、作用机制以及药32

药物作用的“量”的概念:①作用强度：作用有强弱，其幅度有宽窄；②作用时间：起效时间有快慢，维持时间有长短药物作用的“量”的概念:①作用强度：作用有强弱，其幅度有宽33合理用药1.医生要充分熟悉药物的药效学知识2.结合药物代谢动力学知识和病人的实际情况，采用适当的用药方案来调控药物作用的性质、强度和时间。3.尽量符合所治病人的特定需要，以增强其治疗作用，防止或减轻其副作用和毒性。合理用药1.医生要充分熟悉药物的药效学知识34任何量效曲线都能提供以下四种信息：最大作用强度(maxinumefficacy)效价强度(potency)曲线的斜率曲线数值变异程度任何量效曲线都能提供以下四种信息：最大作用强度(maxinu35二、药物的安全性药物LD50／ED50之比值叫作该药的治疗指数(therapeuticindex,TI)。通常以TI的大小来衡量药物的安全性。二、药物的安全性药物LD50／ED50之比值叫作该药的治36考虑到表达治疗作用的量效曲线和表达致死作用的量效曲线两者的位置关系。

TI数值较大并不总能反映其安全性较大。必须参考LD1/ED99的比值或LD5和ED95之间的距离来综合考虑。考虑到表达治疗作用的量效曲线和表达致死作用的量效曲线两者37100500ED50LD50效应曲线毒性曲线100500ED50LD50A药B药ED95LD5ED95LD5A药与B药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？安全范围安全范围100500ED50LD50效应曲线毒性曲线100500ED38三、时效关系与时效曲线

用药之后随着时间的推移，药物作用有一动态变化的过程。一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图，即得到时效曲线。三、时效关系与时效曲线用药之后随着时间的推移，药物作用有39

在治疗有效的效应强度处以及在出现毒性反应的效应强度处分别各作一条与横轴平行的横线(可称为有效效应线和中毒效应线)，则在时效曲线图上可以得到下列信息：

1.起效时间

2.最大效应时间

3.疗效维持时间

4.作用残留时间在治疗有效的效应强度处以及在出现毒性反应的效应强度处分别40四、时效曲线与血药浓度曲线的关系在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化。但有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才起作用，或者是通过其它中间步骤以间接方式起作用。这些过程都需要时间，故血药浓度曲线和时效曲线的变化在时间上就可能不一致。四、时效曲线与血药浓度曲线的关系在多数情况下血药浓度曲线41五、药物蓄积、作用蓄积和中毒在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药，就会产生药物蓄积。在前次给药的“作用残留时间”内即作第二次给药则可产生药物作用蓄积。蓄积过多可产生蓄积中毒。五、药物蓄积、作用蓄积和中毒在前次给药的药物尚未完全消除42第二节药物特异作用的机制

——受体学说

早在1878年Langley即提出有关受体的假说，用以解释药物作用的特异性质及其机制。受体学说已被公认是阐明生命现象和药物作用机制的基本理论，对指导合理用药和发展新药都有实际意义。第二节药物特异作用的机制

——受体学说早在1878年43配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力叫做内在活性(intrinsicactivity)。

①有内在活性的配体叫做受体激动药(agonist)。如乙酰胆碱受体、多巴胺受体等。

②没有内在活性的配体与受体结合后不能激发生理效应，反会妨碍受体激动药的作用，这类配体叫做受体拮抗药(antiagonist)。配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力叫做内在活性44③有些配体的内在活性很小，与受体结合可激发弱的生理效应，起激动药作用；但在有别的强激动药存在时，这种配体与受体的结合妨碍了强激动药的作用，因而起了受体拮抗药的作用，这类配体叫做部分激动药(partialagonist)。④配体与受体结合之后可引起受体的构型向不能与其原来激动药结合而发生生理效应的非激活状态方向转变因而激起与原来激动药相反的生理效应。这类配体则叫做反向激动药(inverseagonist)。③有些配体的内在活性很小，与受体结合可激发弱的生理效应，起激45两个方面的因素：①药物与受体结合的“量”的大小②药物的内在活性的大小药物作用的强弱两个方面的因素：药物作用的强弱46二、受体激动药激活受体的基本过程

①影响细胞膜上的离子通道，使胞内相应离子的浓度发生改变；

②通过与G蛋白偶联而激活膜上的某些酶(如腺苷酸环化酶、磷脂酶C等)，由此生成或释出新的活性物质(即第二信使、第三信使)，进而影响胞内多种活性蛋白质(如蛋白激酶)的活性，继续传导信息；

③

受体本身包含某种酶，受体激动后可直接激活这些酶而转导信息；

④通过调节基因转录，影响特异活性蛋白质的生成；等等。二、受体激动药激活受体的基本过程①影响细胞膜上的离子47

1.受体拮抗药

可根据其作用方式不同而分为两类：

(1)竞争性拮抗药

(2)非竞争性拮抗药三、受体拮抗药和部分激动药1.受体拮抗药三、受体拮抗药和部分激动药48激动药占领的受体数必须达到阈值之后，才开始出现效应(作用)，也只有达到阈值之后被占领的受体数目增多时激动药效应(作用)随之增强的现象才能成立。

沉默受体(silentreceptor)：阈值以下的被占领受体。上述资料使药物的量效关系等“量”的规律更为复杂。激动药占领的受体数必须达到阈值之后，才开始出现效应(作用49

受体学说不仅理论性强，在临床用药中也有重要实用价值。临床应用时要注意：

1.受体的调节变化对药效学的影响

2.内源性配体对药效学的影响

3.协同和拮抗的新概念

4.病人整体功能状态的重要性受体学说与临床用药受体学说不仅理论性强，在临床用药中也有重要实用价值。50第三节影响药物作用的因素有很多因素可影响药物的作用。剂量、剂型、制药工艺、复方制剂等。机体方面生理因素（年龄、性别、营养、精神状态、遗传等）和病理因素等。环境因素给药途径、时间、连续用药、联合用药、烟、酒、环境污染等。药物方面第三节影响药物作用的因素有很多因素可影响药物的作用。剂量51第4节合理用药的原则

合理用药应考虑如下几点：

1.确定诊断，明确用药目的

2.制订详细的用药方案

3.及时完善用药方案

4.少而精和个体化第4节合理用药的原则合理用药应考虑如下几点：52第5章新药的临床研究

与设计

第5章新药的临床研究

与设计53新药临床研究的概念和意义

1、目的确定试验用新药的有效性和安全性

2、内容

临床试验（clinictrial）生物等效性试验（bioequivalenttest）新药临床研究的概念和意义2、内容543、应遵循的原则科学原则伦理学原则

GCP（GoodClinicPractice）和相关法规专业和统计学原则3、应遵循的原则科学原则55第七章妊娠期和哺乳期妇女用药

第七章妊娠期和哺乳期妇女用药5657药物对妊娠的影响受精后1-2周受精后3-8周受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)孕16周以后2022/12/11“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。药物57药物对妊娠的影响受精后1-2周受精后3-8周受精8周(孕57临床药理学课件58第二节药物对胎儿的影响在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。第二节药物对胎儿的影响在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿59临床药理学课件60胎儿体重增长96%是在妊娠20周后，妊娠16周后宫内发育不良约3~8%，出生时并发症及死亡率高。某些药物小剂量会导致胎儿发育迟缓，如苯妥英钠、乙醇、抗癌药等。三、药物对胎儿的损害（一）药物致胎儿生长发育迟缓胎儿体重增长96%是在妊娠20周后，妊娠16周后宫内发育不良61药物对胎儿危害的分类标准

美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。药物对胎儿危害的分类标准美国FDA于1979年，根62哺乳期妇女用药注意事项1.严格掌握用药适应症，尽量避免因哺乳用药而对乳儿造成危害；2.选用进入乳汁最少，对婴幼儿影响最小的药物；3.注意用药和哺乳的时间间隔（T1/2）；4.必要时监测乳儿血药浓度；5.不能确定药物是否安全时，应暂停哺乳。哺乳期妇女用药注意事项1.严格掌握用药适应症，尽量避免因哺63新生儿的临床用药新生儿对药物反应的特点

新生儿药代动力学的特点

新生儿药物监测的重要性及常用药物

母乳哺养的新生儿用药

新生儿用药的特有反应新生儿常见疾病的合理用药新生儿的临床用药新生儿对药物反应的特点64第九章老年人的用药问题老年人的药代动力学特点老年人的药效学特点老年人的用药原则第九章老年人的用药问题老年人的药代动力学特点65第十二章药物不良反应与药物警戒药物不良反应的分类及特点药物不良反应和药源性疾病的治疗原则第十二章药物不良反应与药物警戒66第十三章

药物相互作用第十三章

药物相互作用67药物相互作用的定义DRUG-DRUGINTERACTION

同时或间隔一定时间先后使用两种或两种以上的药物时，所产生的复合效应。由于药物之间或药物-机体-药物之间的反应，改变了药物原来的体内过程、组织对药物的感受性或药物的理化性质，而产生单种药物所没有的药理作用或不良反应。药物相互作用的定义DRUG-DRUGINTERACTIO68药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化。

20%磺胺嘧啶钠（pH9.5~11）

10%葡萄糖注射液（pH3.5~5.5）第1节体外药物相互作用1.直接理化性质相互作用混合后pH＜9结晶析出氢化可的松注射剂是50%乙醇溶液，如与其它注射液混合则发生沉淀。药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化。

69吸收转化分布排泄第2节药动学方面药物相互作用吸收转化分布排泄第2节药动学方面药物相互作用701药物吸收的相互影响胃肠道pH值的影响螯合作用离子交换树脂的影响吸附作用药物间的化学反应胃肠运动的影响改变肠粘膜转运功能食物对药物吸收和影响

1药物吸收的相互影响712药物分布的相互影响竞争蛋白结合部位改变肝组织血流量3药物代谢的相互作用首过作用酶促作用酶抑作用

P-gp（P-糖蛋白）对药物代谢的影响2药物分布的相互影响724药物排泄的相互影响尿液pH值的改变肾小管主动分泌的改变肾血流改变4药物排泄的相互影响73通过影响药物与受体的作用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对药物的药动学指标无明显影响。基本规律药效动力学第3节药效学的相互作用通过影响药物与受体的作用，一种药物改变了另一种药74基本形式竞争受体敏感化现象神经递质的影响药理效应的协同、拮抗基本形式竞争受体75第4节药物相互作用引起的

常见不良反应高血压危象严重低血压心律失常出血呼吸麻痹低血糖反应严重骨髓抑制听力下降第4节药物相互作用引起的

常见不良反应高血压危象76中西药合用的禁忌

中西药结合的发展使中西药合用越来越普遍。合理的配伍，有益于疾病的治疗而不合理的配伍，则会带来许多配伍禁忌，这应该引起医务工作者和患者的注意。中西药合用的禁忌中西药结合的发展使中西药合用越来越普遍。77第十四章药物滥用与药物依赖性药物滥用与药物依赖性的定义第十四章药物滥用与药物依赖性药物滥用与药物依赖性的定义78第十八章心血管系统疾病的临床用药第十八章心血管系统79抗高血压药的分类及治疗目标（一）抗高血压药分类

1.血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利、雷米普利2．血管紧张素Ⅱ受体阻断药：洛沙坦、缬沙坦3.钙通道阻滞药：硝苯地平、氨氯地平4.交感神经抑制药（1）中枢性降压药：可乐定、α-甲基多巴（2）神经节阻滞药：美加明、咪噻芬（3）交感神经末梢抑制药：利血平、胍乙啶抗高血压药的分类及治疗目标（一）抗高血压药分类80（4）α1受体阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪（5）β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔（6）α、β受体阻断药：拉贝洛尔、卡维地洛5.血管扩张药（1）直接舒张血管药：肼屈嗪、硝普钠（2）钾通道开放药：二氮嗪、吡那地尔、米诺地尔（3）其他：乌拉地尔6.利尿药（1）噻嗪类和相关药物：氢氯噻嗪、氯噻酮（2）袢利尿药：呋塞米、依他尼酸（3）潴钾利尿药：螺内酯、氨苯喋啶（4）α1受体阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪81

类别Na+血容量肾素体位性低血压交感神经活性利尿剂↓↓↑——中枢性降压药↑↑↓+↓神经元阻断剂↑↑↑—+α-受体阻断药↑↑—+—β-受体阻断药↑——↓—血管扩张剂↑↑↑+↑钙通道阻滞剂↑↑↑

—↑ACE抑制剂—————

↑：增加；—：不变；↓：降低

各类抗高血压药主要不良反应

82抗高血压药物对代谢的影响————————————————————药物胰岛素抗性血脂血钾————————————————————利尿剂↑↑↓β受体阻断剂↑↑—钙阻滞剂———转化酶抑制剂↓—↑α受体阻断剂↓↓—━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━↑：增加；—：不变；↓：降低抗高血压药物对代谢的影响83联合用药的目的：

增效减毒保护靶器官比较合理的配伍：ACE抑制剂或AT1受体阻断剂+利尿剂钙拮抗剂+β-受体阻断剂ACE抑制剂+钙拮抗剂利尿剂+β-受体阻断剂α1受体阻断剂+β-受体阻断剂联合用药的目的：

增效减毒保护靶器官比较合理的配伍：84

心绞痛的临床用药心绞痛的临床用药85心肌缺血（心率、张力均↑）心肌缺血（心率、张力均↑）861.增加供氧：舒张冠状动脉，解除

痉挛，促进侧支循环形成。

2.降低耗氧：舒张动、静脉，↓心脏

负荷，↓室壁张力;↓心率;

↓心收缩力。

3.抗血小板，抗血栓形成。抗心绞痛药的基本作用1.增加供氧：舒张冠状动脉，解除

痉挛，促87硝酸酯类常用的药物有：硝酸甘油、硝酸异山梨酯等。β受体阻断药常用的药物有：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。钙拮抗药常用的药物有：维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平等。抗心绞痛药物分类硝酸酯类常用的药物有：硝酸甘油、硝酸异山梨酯等。抗心88氧供需决定因素硝酸酯类β受体阻断药钙拮抗剂室壁张力↓±↓心室容量↓↑±心室压力↓↑↓心脏体积↓↑±心率↑↓±收缩性↑↓±心内外膜血流比率↑↑↑侧支血流量↑↑↑三类药物对心肌氧供需诸因素的影响氧供需决定因素硝酸酯类β受体阻断药89降低自律性阻断β受体，降低窦房结自律性促K+外流，降低自律性阻断Ca++通道阻断Na+通道减少后除极及触发活动改善传导消除折返相对、绝对延长ERP消除折返抗心律失常药物的作用环节降低自律性抗心律失常药物的作用环节90抗心律失常药物的分类

第I类钠通道阻滞药：1.Ⅰa类—适度抑制钠通道以奎尼丁和普鲁卡因胺为代表，用于治疗室上性及室性心律失常，属广谱抗心律失常药。2.Ⅰb类—轻度抑制钠通道代表药有利多卡因和苯妥英钠，适用于治疗室性心律失常。3.Ⅰc类—明显阻滞钠通道以普罗帕酮、氟卡尼为代表。适用于治疗室上性及室性心律失常。抗心律失常药物的分类第I类钠通道阻滞药：91第Ⅱ类β受体阻断药：代表药有普奈洛尔、醋丁洛尔，适用于室上性及室性心律失常。第Ⅲ类复极抑制药：代表药有胺碘酮、索他洛尔，适用于治疗室上性和室性心律失常。第Ⅳ类钙通道阻滞药：代表药有维拉帕米和地尔硫卓。适用于治疗室上性心律失常。第Ⅱ类β受体阻断药：92先单用药，后联合用药。消除心律失常的促发因素。明确诊断，合理选药。掌握患者情况，实施个体化治疗方案。注意用药禁忌，减少危险因素。药物应用原则先单用药，后联合用药。药物应用原则93

1.窦速：β阻断剂或维拉帕米

2.房早：β阻断剂或钙拮抗剂

3.房扑、房颤：先电转律维持：奎尼丁、胺碘酮减慢心室率：强心苷、或加用β-R阻断剂或维拉帕米。合理选药1.窦速：β阻断剂或维拉帕米合理选药944.阵发性室上速：急性发作首选维拉帕米、强心苷、β阻断药、腺苷。慢性或预防发作选强心苷、奎尼丁。

5.室早：美西律、胺碘酮心梗急性期静滴利多卡因强心苷中毒用苯妥英钠6.阵发性室速：转律用利多卡因、美西律、胺碘酮。维持用药同室早。

7.心室纤颤：转律用利多卡因、胺碘酮。4.阵发性室上速：急性发作首选维拉帕米、强心苷、β阻断药、腺95心力衰竭的临床用药心力衰竭的临床用药96心肌损害后神经激素激活心肌受损刺激交感中枢性NE释放血管收缩水潴留前负荷血管充血刺激血管加压素血浆血管加压素AdoptedfromGoldmithSR,KuboSH,inDrugTreatmentofHeartFailure,1988;50后负荷心肌功能刺激肾素血浆血管紧张素-II醛固酮钠潴留心肌损害后神经激素激活心肌受损刺激交感中枢性NE释放血管收97药物分类1.RAS系统抑制药：①血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利、依那普利②血管紧张素II受体阻断药：氯沙坦等③

醛固酮受体拮抗药：依普利酮2.利尿药：噻嗪类3.β受体阻断剂：普萘洛尔、美托洛尔4.正性肌力作用药：①强心苷：地高辛②非强心苷类：米力农5.血管扩张药：①硝酸甘油、硝普钠②钙通道阻滞药：氨氯地平药物分类1.RAS系统抑制药：981.正性肌力作用(positiveinotropiceffect)：增强心力衰竭患者心肌收缩性能。

2．对交感神经功能的影响：

主要是增敏窦压力感受器。3．降低衰竭心脏心肌的氧耗：4.心脏电生理作用：取决于其对心肌电活动的直接作用及通过植物神经系统的间接影响。药理作用强心苷类药理作用强心苷类99心收缩力↓↑心输出量↓↑心排空能力↓↑左心瘀血↑↓肺循环瘀血↑↓回心血量↓↑静脉压↑↓肾血流量↓↑→尿量↓↑醛固酮分泌↑↓水钠潴留↑↓水钠潴留↑↓（咳嗽、咳血、呼吸困难）右心瘀血↑↓体循环瘀血↑↓（静脉怒张、肝脾肿大、下肢水肿、腹水）心衰（强心苷）心收缩力↓↑心输出量↓↑心排空能力↓↑左心瘀血↑↓肺循环瘀1001.抗心律失常药：奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、普罗帕酮与地高辛合用，使其肾清除率下降、表观分布容积降低，血浆地高辛浓度增高50%以上。2.抗生素：抑制肠腔菌群，减少地高辛降解，血浆地高辛浓度浓度增高40%以上。3.利尿剂：由于使用不当，可导致低钾血症，出现强心苷中毒性心律失常。药物相互作用1.抗心律失常药：奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、普罗帕酮与地101①心脏毒性：不同类型心律失常（增强心肌自律性；引发迟后除极；缩短动作电位时程和不应期；抑制希-蒲氏纤维和心室肌传导功能）。②胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐等。③神经系统症状：头痛、头晕、疲劳、嗜睡、视觉障碍（复视等）、色觉障碍。不良反应①心脏毒性：不同类型心律失常（增强心肌自律性；引发迟后除极；102抗动脉粥样硬化的药物调节脂蛋白的药物抗氧化药多烯脂肪酸类保护动脉内皮药抗血小板药扩张血管药主要降低VLDL及TG主要降低LDL和TC促进LDL清除(抗氧化剂)抗动脉粥样硬化的药物调节脂蛋白的药物主要降低VLDL及TG103

治疗原则2概述1第二十章糖尿病的药物治疗评价常用药物的治疗特点3治疗方案评价5药物相互作用4治疗原则2概述1第二十章糖尿病的药物治疗评价常104

胰岛素不足胰岛素抵抗胰岛素拮抗激素增多

葡萄糖利用降低、蛋白质脂肪合成减少、分解旺盛

血糖升高消瘦、乏力、生长迟缓

大量葡萄糖尿中排出

渗透性利尿多食、易饥

多尿渗透压升高

口渴、多饮

胰岛素不足胰岛素抵抗胰岛素拮抗激素增多

105治疗原则原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化国际糖尿病联盟（IDF）提出糖尿病现代治疗的5个要点：糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、血糖监测、药物治疗治疗目标：纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，防止或延缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活质量。治疗原则原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个106治疗药物的相互作用普萘洛尔能阻断糖原分解，延长胰岛素作用阿司匹林抑制糖异生，增强胰岛素作用促胰岛素分泌剂与胰岛素合用，增强降糖作用双胍类与胰岛素合用，可使IDDM不稳定的血糖平稳糖皮质激素、生长激素、肾上腺素、甲状腺素、雌激素等可拮抗胰岛素作用胰岛素的药物相互作用治疗药物的相互作用普萘洛尔能阻断糖原分解，延长胰岛素作用胰岛107与抗凝药合用，可增强其抗凝血作用，导致出血倾向西咪替丁可增加双胍类药物的生物利用度，减少肾清除率与胰岛素合用，降血糖作用加强治疗药物的相互作用双胍类的药物相互作用与抗凝药合用，可增强其抗凝血作用，导致出血倾向治疗药物的相互108水杨酸类、磺胺类、保泰松、氯霉素、利血平、β受体阻滞剂等可以增强其降血糖效应。机制：减少葡萄糖异生，降低磺脲类药物与血浆蛋白结合，降低药物在肝脏代谢和肾排泄等。噻嗪类利尿药、呋塞米、依他尼酸、糖皮质激素等可以降低SUs的降血糖效应。机制：抑制胰岛素释放、或拮抗胰岛素作用、或促进SUs在肝脏降解等。治疗药物的相互作用SUs的药物相互作用水杨酸类、磺胺类、保泰松、氯霉素、利血平、β受体阻滞剂等可以109治疗药物的相互作用与葡萄甘露聚糖合用加强降血糖作用与桉树属植物、葫芦巴、人参、车前草、苦瓜等合用可导致降血糖与阔叶灌木丛类、聚合草、石蚕属植物、薄荷合用可导致血清氨基转移酶水平升高噻唑烷二酮类的药物相互作用治疗药物的相互作用与葡萄甘露聚糖合用加强降血糖作用噻唑烷二酮110治疗药物的相互作用与磺酰脲类、双胍类、胰岛素合用可出现低血糖，应减少药物剂量避免同时服用抗酸剂、考来烯胺、肠道吸附剂，消化酶类制剂，以免影响疗效服用新霉素可使餐后血糖降低更为明显α-糖苷酶抑制的药物相互作用治疗药物的相互作用与磺酰脲类、双胍类、胰岛素合用可出现低血糖111

I类：繁殖期或速效杀菌剂，如青霉素类、

β-内酰胺类。Ⅱ类：静止期或慢效杀菌剂，如氨基糖苷类Ⅲ类：速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、氯霉素等Ⅳ类：慢效抑菌剂，如磺胺类。抗菌药物分类抗菌药物分类112▲Ⅰ＋Ⅱ→协同作用（青＋庆）

Ⅰ类引起细胞壁缺损，有利于Ⅱ类药物进入细菌细胞内作用于靶位。▲Ⅰ＋Ⅲ→拮抗作用（青＋红或青+氯）

Ⅲ类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成，使细菌处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的Ⅰ类药物杀菌作用减弱，而出现拮抗作用。如流行性脑膜炎单用青霉素疗效不佳时,加用氯霉素则可收到理想的治疗效果。

▲Ⅰ＋Ⅱ→协同作用（青＋庆）113▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）如先给繁殖期杀菌剂,再给静止期抑菌剂,则二者联合用药为无关。但顺序反之,则可明显降低繁殖期杀菌剂的疗效。▲Ⅱ＋Ⅲ→相加或增强作用（庆＋红）该种联合则应先用繁殖期抑菌剂（Ⅲ），再用静止期杀菌剂,方可收到二药相加或协同的疗效,否则只能起单一静止期杀菌剂作用。

▲Ⅱ＋Ⅳ→毒性增加（庆＋磺胺）▲Ⅲ＋Ⅳ→相加作用（氯＋SD）

注：A.抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用，如氨基糖苷类药物之间。

B.作用机制（靶点）相似的药物不能合用，如氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗（50S亚基）▲Ⅰ＋Ⅳ→相加作用（青＋磺胺）如先给繁殖期杀菌剂,再给静止114（3）联合用药技巧：

磷霉素的联用（广谱，敏感菌，作用弱）β-内酰胺类+氨基糖苷类，1+1≥2

快效杀菌剂与快效抑菌剂，拮抗前者大剂量，后者小剂量；前者先用，后者后用。（3）联合用药技巧：115抗菌的作用机制一、抗叶酸代谢二、抑制细胞壁的合成P-G与头孢菌素类磺胺类和甲氧苄氨嘧啶三、影响胞浆膜的通透性多粘菌素类、制霉菌素类及两性霉素B四、抑制蛋白质合成氨基甙类、四环素类、氯霉素、红霉素等五、抑制核酸代谢喹诺酮类、利福平抗菌的作用机制一、抗叶酸代谢二、抑制细胞壁的合成P-G与头孢116（4）错误联合两者有相同毒性，两者抗菌谱等同，两者作用于细菌同一靶位。（4）错误联合两者有相同毒性，117第1章绪论第1章绪论118“武大的蔡元培”式校长刘道玉的话：“你们虽然不能改变保守的教育制度，但是你们可以改变自己的命运。每个人都是自己人生的设计者和实践者，路要靠自己走。”“武大的蔡元培”式校长刘道玉的话：“你们虽然不能改变保守的教119

临床药理学(clinicalpharmacology)

概念：是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药物代谢动力学(简称药代动力学或药动学)、药物效应动力学(简称药效学)、毒副反应的性质和机制及药物相互作用的规律等。

临床药理学(clinicalpharmacology)120主要任务对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物；监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全；通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗。主要任务对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度121药物机体药物效应动力学（药效学，药效动力学）药物代谢动力学（药动学，药代动力学）作用、作用机理吸收、分布、代谢、排泄药物机体药物效应动力学药物代谢动力学作用、吸收、分布、122药效学研究药动学与生物利用度研究毒理学研究临床试验药物相互作用研究临床药理学研究的内容药效学研究临床药理学研究的内容123Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体124

Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；

Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，1255、药物相互作用(druginteraction)研究

定义：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。5、药物相互作用(druginteraction)研究定126临床药理学的职能新药的临床研究与评价上市后药物的再评价药物不良反应监察承担临床药理教学与培训工作开展临床药理服务临床药理学的职能127临床试验中影响试验结果三种因素：①疾病本身的变异性；②同时患有其他疾病或应用其他药物；③病人和研究者的偏因，即主观性。

临床药理学试验中也必须遵循

“重复、随机、对照”三项基本原则。临床试验方法学临床试验中影响试验结果三种因素：临床试验方法学128第三章治疗药物监测（TDM）与给药方案

第三章治疗药物监测（TDM）与给药方案129一、概述治疗药物监测therapeuticdrugmornitoring，TDM又称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。第一节治疗药物监测一、概述第一节治疗药物监测130TDM的定义在药代动力学理论指导下，应用灵敏快速的分析技术，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，研究药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。TDM－－临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，保证药物治疗的有效性和安全性。TDM的定义在药代动力学理论指导下，应用灵敏快速的分析技131TDM的临床意义1.使给药方案个体化2.诊断和处理药物过量中毒3.进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案4.节省患者治疗时间，提高治疗成功率5.降低治疗费用6.避免法律纠纷TDM的临床意义1.使给药方案个体化132①个体差异。②药物剂型给药途径及生物利用度。③疾病状况。④合并用药引起的药物相互作用等。

平均剂量给药：不同的患者对剂量的需求是不同的。引起这种不同的原因是：

只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案(个体化给药方案)，才可能使药物治疗安全有效。①个体差异。平均剂量给药：不同的患者对剂量的需求是不同的133二、血药浓度与药理效应对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。二、血药浓度与药理效应对大多药物而言，药理作用的强弱和持续134三、TDM的临床指征⑴药物的有效血浓度范围狭窄。⑵同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药；⑶具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；三、TDM的临床指征⑴药物的有效血浓度范围狭窄。135⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；⑸长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化；⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）136⑹怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。⑺合并用药产生相互作用而影响疗效的；⑹怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类137需进行TDM的药物

分类药

品强心甙地高辛、洋地黄毒甙抗癫痫药苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、乙琥胺丙戊酸钠抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁等β受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药氨茶碱抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素A抗生素氨基甙类、万古霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等需进行TDM的药物分类138一般性原则：

决定进行TDM前必须回答的6个问题a.病人是否使用了适用其病症的最佳药物？b.药效是否不易判断？c.血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？d.药物对于此类病症的有效范围是否很窄？一般性原则：

决定进行TDM前必须回答的6个问题a.病人是139e.药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？f.疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？g.血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。e.药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测140第二节给药方案设计及调整

临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。

第二节给药方案设计及调整临床给药方案，在根据病141设计或调整给药方案，首先必须明确两点：

(1)目标血药浓度范围

(2)药代动力学参数的确定设计或调整给药方案，首先必须明确两点：142一、给药方案的设计（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（DM

）（二）给药方案1.半衰期短的药物：iv2.半衰期中等的药物：给药间隔＝t1/23.半衰期长的药物：给药间隔＜t1/2初始量＞维持量的2倍一、给药方案的设计（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（DM143二、利用血药浓度调整给药方案

(一)稳态一点法多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。

D’=D×(C’/C)

D原剂量C’目标浓度D’校正剂量C测得浓度二、利用血药浓度调整给药方案(一)稳态一点法144(二)重复一点法

对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案。

Ritschel在70年代末提出了简便的方法，重复一点法。利用此方法只需采血两次，即可求算出与给药方案相关的两个重要参数，消除速率常数(K)和表观分布容积(V)。(二)重复一点法对于一些药代动力学参数偏离正145（三）bayesian

反馈法

1.根据大量病人血药浓度建立数据库（有代表性）

2.使用群体药动学计算机程序估算相应药代动力学参数

3.取1~2个反馈血药浓度点将相应血药浓度和时间输入Bayesian反馈程序，得该患者的药动学参数

4.应用该药动学参数调整给药方案

（三）bayesian反馈法1.根据大量病人血药浓度146三、肾衰时的用药方案

对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数K及消除半衰期t1/2显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。三、肾衰时的用药方案对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛147第四章临床用药中的

药效学问题

第四章临床用药中的

药效学问题148药效学

研究药物对机体作用的性质、作用机制以及药物作用的“量”的规律的科学。药物作用的性质可分为：特异性作用和非特异性作用。

药效学研究药物对机体作用的性质、作用机制以及药149

药物作用的“量”的概念:①作用强度：作用有强弱，其幅度有宽窄；②作用时间：起效时间有快慢，维持时间有长短药物作用的“量”的概念:①作用强度：作用有强弱，其幅度有宽150合理用药1.医生要充分熟悉药物的药效学知识2.结合药物代谢动力学知识和病人的实际情况，采用适当的用药方案来调控药物作用的性质、强度和时间。3.尽量符合所治病人的特定需要，以增强其治疗作用，防止或减轻其副作用和毒性。合理用药1.医生要充分熟悉药物的药效学知识151任何量效曲线都能提供以下四种信息：最大作用强度(maxinumefficacy)效价强度(potency)曲线的斜率曲线数值变异程度任何量效曲线都能提供以下四种信息：最大作用强度(maxinu152二、药物的安全性药物LD50／ED50之比值叫作该药的治疗指数(therapeuticindex,TI)。通常以TI的大小来衡量药物的安全性。二、药物的安全性药物LD50／ED50之比值叫作该药的治153考虑到表达治疗作用的量效曲线和表达致死作用的量效曲线两者的位置关系。

TI数值较大并不总能反映其安全性较大。必须参考LD1/ED99的比值或LD5和ED95之间的距离来综合考虑。考虑到表达治疗作用的量效曲线和表达致死作用的量效曲线两者154100500ED50LD50效应曲线毒性曲线100500ED50LD50A药B药ED95LD5ED95LD5A药与B药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？安全范围安全范围100500ED50LD50效应曲线毒性曲线100500ED155三、时效关系与时效曲线

用药之后随着时间的推移，药物作用有一动态变化的过程。一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图，即得到时效曲线。三、时效关系与时效曲线用药之后随着时间的推移，药物作用有156

在治疗有效的效应强度处以及在出现毒性反应的效应强度处分别各作一条与横轴平行的横线(可称为有效效应线和中毒效应线)，则在时效曲线图上可以得到下列信息：

1.起效时间

2.最大效应时间

3.疗效维持时间

4.作用残留时间在治疗有效的效应强度处以及在出现毒性反应的效应强度处分别157四、时效曲线与血药浓度曲线的关系在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化。但有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才起作用，或者是通过其它中间步骤以间接方式起作用。这些过程都需要时间，故血药浓度曲线和时效曲线的变化在时间上就可能不一致。四、时效曲线与血药浓度曲线的关系在多数情况下血药浓度曲线158五、药物蓄积、作用蓄积和中毒在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药，就会产生药物蓄积。在前次给药的“作用残留时间”内即作第二次给药则可产生药物作用蓄积。蓄积过多可产生蓄积中毒。五、药物蓄积、作用蓄积和中毒在前次给药的药物尚未完全消除159第二节药物特异作用的机制

——受体学说

早在1878年Langley即提出有关受体的假说，用以解释药物作用的特异性质及其机制。受体学说已被公认是阐明生命现象和药物作用机制的基本理论，对指导合理用药和发展新药都有实际意义。第二节药物特异作用的机制

——受体学说早在1878年160配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力叫做内在活性(intrinsicactivity)。

①有内在活性的配体叫做受体激动药(agonist)。如乙酰胆碱受体、多巴胺受体等。

②没有内在活性的配体与受体结合后不能激发生理效应，反会妨碍受体激动药的作用，这类配体叫做受体拮抗药(antiagonist)。配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力叫做内在活性161③有些配体的内在活性很小，与受体结合可激发弱的生理效应，起激动药作用；但在有别的强激动药存在时，这种配体与受体的结合妨碍了强激动药的作用，因而起了受体拮抗药的作用，这类配体叫做部分激动药(partialagonist)。④配体与受体结合之后可引起受体的构型向不能与其原来激动药结合而发生生理效应的非激活状态方向转变因而激起与原来激动药相反的生理效应。这类配体则叫做反向激动药(inverseagonist)。③有些配体的内在活性很小，与受体结合可激发弱的生理效应，起激162两个方面的因素：①药物与受体结合的“量”的大小②药物的内在活性的大小药物作用的强弱两个方面的因素：药物作用的强弱163二、受体激动药激活受体的基本过程

①影响细胞膜上的离子通道，使胞内相应离子的浓度发生改变；

②通过与G蛋白偶联而激活膜上的某些酶(如腺苷酸环化酶、磷脂酶C等)，由此生成或释出新的活性物质(即第二信使、第三信使)，进而影响胞内多种活性蛋白质(如蛋白激酶)的活性，继续传导信息；

③

受体本身包含某种酶，受体激动后可直接激活这些酶而转导信息；

④通过调节基因转录，影响特异活性蛋白质的生成；等等。二、受体激动药激活受体的基本过程①影响细胞膜上的离子164

1.受体拮抗药

可根据其作用方式不同而分为两类：

(1)竞争性拮抗药

(2)非竞争性拮抗药三、受体拮抗药和部分激动药1.受体拮抗药三、受体拮抗药和部分激动药165激动药占领的受体数必须达到阈值之后，才开始出现效应(作用)，也只有达到阈值之后被占领的受体数目增多时激动药效应(作用)随之增强的现象才能成立。

沉默受体(silentreceptor)：阈值以下的被占领受体。上述资料使药物的量效关系等“量”的规律更为复杂。激动药占领的受体数必须达到阈值之后，才开始出现效应(作用166

受体学说不仅理论性强，在临床用药中也有重要实用价值。临床应用时要注意：

1.受体的调节变化对药效学的影响

2.内源性配体对药效学的影响

3.协同和拮抗的新概念

4.病人整体功能状态的重要性受体学说与临床用药受体学说不仅理论性强，在临床用药中也有重要实用价值。167第三节影响药物作用的因素有很多因素可影响药物的作用。剂量、剂型、制药工艺、复方制剂等。机体方面生理因素（年龄、性别、营养、精神状态、遗传等）和病理因素等。环境因素给药途径、时间、连续用药、联合用药、烟、酒、环境污染等。药物方面第三节影响药物作用的因素有很多因素可影响药物的作用。剂量168第4节合理用药的原则

合理用药应考虑如下几点：

1.确定诊断，明确用药目的

2.制订详细的用药方案

3.及时完善用药方案

4.少而精和个体化第4节合理用药的原则合理用药应考虑如下几点：169第5章新药的临床研究

与设计

第5章新药的临床研究

与设计170新药临床研究的概念和意义

1、目的确定试验用新药的有效性和安全性

2、内容

临床试验（clinictrial）生物等效性试验（bioequivalenttest）新药临床研究的概念和意义2、内容1713、应遵循的原则科学原则伦理学原则

GCP（GoodClinicPractice）和相关法规专业和统计学原则3、应遵循的原则科学原则172第七章妊娠期和哺乳期妇女用药

第七章妊娠期和哺乳期妇女用药173174药物对妊娠的影响受精后1-2周受精后3-8周受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)孕16周以后2022/12/11“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。药物57药物对妊娠的影响受精后1-2周受精后3-8周受精8周(孕174临床药理学课件175第二节药物对胎儿的影响在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。第二节药物对胎儿的影响在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿176临床药理学课件177胎儿体重增长96%是在妊娠20周后，妊娠16周后宫内发育不良约3~8%，出生时并发症及死亡率高。某些药物小剂量会导致胎儿发育迟缓，如苯妥英钠、乙醇、抗癌药等。三、药物对胎儿的损害（一）药物致胎儿生长发育迟缓胎儿体重增长96%是在妊娠20周后，妊娠16周后宫内发育不良178药物对胎儿危害的分类标准

美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。药物对胎儿危害的分类标准美国FDA于1979年，根179哺乳期妇女用药注意事项1.严格掌握用药适应症，尽量避免因哺乳用药而对乳儿造成危害；2.选用进入乳汁最少，对婴幼儿影响最小的药物；3.注意用药和哺乳的时间间隔（T1/2）；4.必要时监测乳儿血药浓度；5.不能确定药物是否安全时，应暂停哺乳。哺乳期妇女用药注意事项1.严格掌握用药适应症，尽量避免因哺180新生儿的临床用药新生儿对药物反应的特点

新生儿药代动力学的特点

新生儿药物监测的重要性及常用药物

母乳哺养的新生儿用药

新生儿用药的特有反应新生儿常见疾病的合理用药新生儿的临床用药新生儿对药物反应的特点181第九章老年人的用药问题老年人的药代动力学特点老年人的药效学特点老年人的用药原则第九章老年人的用药问题老年人的药代动力学特点182第十二章药物不良反应与药物警戒药物不良反应的分类及特点药物不良反应和药源性疾病的治疗原则第十二章药物不良反应与药物警戒183第十三章

药物相互作用第十三章

药物相互作用184药物相互作用的定义DRUG-DRUGINTERACTION

同时或间隔一定时间先后使用两种或两种以上的药物时，所产生的复合效应。由于药物之间或药物-机体-药物之间的反应，改变了药物原来的体内过程、组织对药物的感受性或药物的理化性质，而产生单种药物所没有的药理作用或不良反应。药物相互作用的定义DRUG-DRUGINTERACTIO185药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化。

20%磺胺嘧啶钠（pH9.5~11）

10%葡萄糖注射液（pH3.5~5.5）第1节体外药物相互作用1.直接理化性质相互作用混合后pH＜9结晶析出氢化可的松注射剂是50%乙醇溶液，如与其它注射液混合则发生沉淀。药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化。

186吸收转化分布排泄第2节药动学方面药物相互作用吸收转化分布排泄第2节药动学方面药物相互作用1871药物吸收的相互影响胃肠道pH值的影响螯合作用离子交换树脂的影响吸附作用药物间的化学反应胃肠运动的影响改变肠粘膜转运功能食物对药物吸收和影响

1药物吸收的相互影响1882药物分布的相互影响竞争蛋白结合部位改变肝组织血流量3药物代谢的相互作用首过作用酶促作用酶抑作用

P-gp（P-糖蛋白）对药物代谢的影响2药物分布的相互影响1894药物排泄的相互影响尿液pH值的改变肾小管主动分泌的改变肾血流改变4药物排泄的相互影响190