临床药理学 第九章心境障碍的药物治疗

心境障碍的药物治疗

温州医学院药理教研室周红宇心境障碍(mooddisorder)又称情感障碍（affectivedisorders）.是以显著而持久的情感或心境改变为主要特征的一组精神障碍。临床上主要表现为情感高涨或低落，伴有相应的认知行为改变及躯体症状。高涨→→→躁狂低落→→→抑郁一、类型和临床表现例，女，33岁，母有躁狂症。二年前有过失眠.抑郁.浑身无力.甚至悲观消极数月。近2周出现躁狂发作、言语增多、内容夸大，自称：“我现在讲话象黄河之水，汹涌澎湃，一泻千里”。“讲话讲得快，心理充满乐观”。“我现在记忆力特别好，比以前聪明”。医生问她几岁，答道：“三十三，三月初三生，三月桃花开，开花结果给猴吃，我正好是属猴的”。睡眠需要减少，认为一天二三小时睡眠已足，在病房爱管闲事，唱歌跳舞，稍不如意，则大发脾气。“三高”:情感高涨思维奔逸活动增多躁狂症情感低落思维迟缓意志活动减退抑郁症讨厌自己，瞧不起自己,不喜欢到人多的地方去。与人交往时头脑中不自主会冒出：“人家瞧不起怎么办！”头晕、乏力、无食欲。上班打不起精神，注意力不集中.压抑，没有自信心.有自杀的念头,死了算了.根据WHO统计，全世界有3%的人口患有忧郁症。约15%的抑郁症病人最终死于自杀。按WHO估计，全球每秒钟就有1个人自杀，而每20秒则有1个人自杀成功。而我国的相关统计资料显示我国每两分钟有9人自杀，其中1人成功。国内自杀的人群中抑郁症占到60％左右。“在我眼里，到处都是我自我毁灭的工具。可以用房顶或房外的枫树上吊，可在汽车间吸入一氧化碳，可以用浴盆接被我割开动脉后的血液。……我还想着其它的死亡方式，心脏病突发死亡来得突然，可以免除我自杀的罪名。我还幻想穿短袖衬衣长时间的在树林里散步，使自己因长时间受冷而得肺炎……这些可怕的幻想，让正常人恐惧，而对心情极度沮丧的我则是极具诱惑力的梦想。”

1．躁狂发作（manicepisode）2．抑郁发作3．双相障碍①混合性发作②快速循环发作4．环性心境障碍(cyclothymia)5．恶劣心境(dysthymicdisorder)轻躁狂抑郁正常遗传因素、社会心理因素、神经生化改变、神经内分泌功能异常等。1.遗传因素：家系调查表明亲属的患病率高于一般人群，有早期遗传现象。双生子研究表明同卵双生的同病率高于异卵双生。寄养子研究表明亲生父母的患病率高于养父母。2.社会心理因素：负性生活事件（丧偶）。3.神经生化改变：5-HT，去甲肾上腺素(NE)，多巴胺(DA)，γ-氨基丁酸(GABA)缺乏。4.神经内分泌功能异常：下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-生长素轴的功能异常。

二、病理机制神经递质异常受体功能改变神经内分泌紊乱5-HT、NE、GABA、DA、ACH水平低下---抑郁5-HT低下、NE亢进----躁狂5-HT1A低下，5-HT2A、5-HT2C亢进；NEα1受体低下，α2、β受体超敏---抑郁HPA轴亢进，CRH分泌增加，负反馈减弱-谷氨酸-海马细胞凋亡。生理功功能:痛觉传传递、、焦虑虑、认认知、、药物物依赖赖、情情感、、精神神运动动、觉觉醒-睡眠周周期、、神经经内分分泌调调节、、视觉觉、学学习记记忆、、心血血管运运动等等。①耗竭5-HT:利血平平、对对氯苯苯丙酸酸②提高突突触间间隙的的5-HT浓度：：促进合合成：：色氨氨酸、、5-羟色氨氨酸抑制再再摄取取：TCAs、SSRIs抑制降降解：：MAOI5-HT假说色氨酸酸色氨酸酸羟化化酶5-羟色氨氨酸脱羧酶酶5-羟色胺胺促发抑抑郁抗抑郁郁5-HT功能活活动降降低所所致①抑郁症症患者者尿中中NE代谢产产物MHPG低于正正常值值，而而躁狂狂发作作时升升高；；②α-甲基酪酪氨酸酸，抑抑制NE的合成成可以以控制制躁狂狂症，，而使使抑郁郁症患患者症症状加加重；；③TCAs抑制NE的回收收，可可以治治疗抑抑郁症症。NE假说NE的不足足导致致精神神运动动迟滞滞。①提高多多巴胺胺功能能的药药物：：左旋旋多巴巴、溴溴隐亭亭可以以缓解解抑郁郁症状状；使使部分分双相相障碍碍的抑抑郁发发作转转为躁躁狂；；②降低DA水平的的药物物(利血平平)、疾病病(帕金森森病)可导致致抑郁郁；③抑郁发发作时时脑脊脊液及及尿中中多巴巴胺的的主要要降解解产物物HVA水平降降低。。DA假说脑内DA功能降降低可可能导导致抑抑郁，，DA功能增高高可导致致躁狂症症。①抗癫痫药药卡马西西平、丙丙戊酸钠钠可加强强GABA功能，具具有抗心心境障碍碍的作用用；②抑郁症患患者血浆浆和脑脊脊液中GABA水平下降降。GABA假说GABA功能下降降所致。。躁狂症：：在5-HT↓的基础上上，NA↑。抑郁症：：在5-HT↓的基础上上，NA↓。脑内单胺胺类功能能失衡三、治疗疗药物（一）抗抗躁狂药药物(antimanicdrugs)——心境稳定定剂(moodstabilizers)碳酸锂、丙戊酸酸盐、卡卡马西平平。拉莫三嗪嗪、氯氮氮平、奥奥氮平与与喹硫平平。①躁狂症：：治疗躁躁狂发作作的首选药物，急性、、轻度疗效显显著，80%。预防躁狂发发作有效。②双相障碍的躁躁狂或抑郁发发作。对抑郁郁有效，不如如躁狂明显。。③分裂情感性精精神病、精神神分裂症伴情情绪障碍或兴兴奋躁动。轻症、典型躁躁狂症疗效较较好。碳酸锂(1ithiumcarbonate)1、药代动力学学：主要的药动学学参数：生物利用度100%；达峰时间２-４h；半衰期(t1/2)22±8h；95±15%经尿排泄。甲状腺、肾浓浓度高；脑脊脊液浓度为血血药浓度1/2。锂虽然吸收快快而完全，但但显效较慢（1周左右起效，，6-8周完全缓解））：半衰期(t1/2)＝22±8h，常规用药２２-９天达稳态浓浓度通过血脑屏障障进出脑组织织和神经细胞胞缓慢中毒剂量与治治疗剂量接近近：有效血清锂浓浓度0.6-1.2mmol/L；中毒血清锂浓浓度>1.4mmol/L浓度＞1.2mmol/L时就需要监测测和护理。评价疗效、毒毒性重视临床判断：胞浆／血浆比比值高，细胞胞内蓄积。在细胞内起作作用。进出细胞缓慢慢，疗效、毒毒性相对于血血药浓度变化化滞后。95%肾脏排泄急慢性肾炎、、肾功能不全全禁用在近曲小管与与Na+竞争重吸收，，缺钠或低盐盐饮食者禁用用任何引起钠盐盐丢失的因素素与药物都会会导致锂潴留留：腹泻、呕吐、、大量出汗噻嗪类利尿药药非甾体抗炎药药（阿司匹林林、扑热息痛痛、舒林酸除除外）红霉素、甲硝硝唑、四环素素等抗生素中毒时，静脉脉补充含盐溶溶液2.作用机制Ｌi+→Na+、K+、Ca2+、Mg２+。影响离子分布布:影响细胞功能能（置换细胞胞内钠引起细细胞兴奋性降降低）。取代Ca2+、Mg２+等多种离子的的生理功能：：影响递质释释放／调节第第二信使系统统。转运系统（Na+-K+）Ｌi离子通道①环磷酸腺苷(cAMP)和磷脂酰肌醇醇(PI)：第二信使cAMP系统和PI系统不平衡cAMP系统↑，PI系统↓→躁狂cAMP系统↓，PI系统↑→抑郁锂抑制AC，减少cAMP生成，抗躁狂狂作用。锂抑制肌醇-1-磷酸酶，减少少4,5-二磷酸磷脂酰酰肌醇(PIP2)生成，防治抑抑郁症。②神经递质：调调节单胺类递递质平衡。单胺类递质不不平衡5-HT↓NA↑躁狂5-HT↓↓NA↓抑郁锂抑制Ca2+内流，减少Ca依赖的NE和DA释放，增加突突触间隙CA摄取和灭活。。但不影响或或促进5-HT释放。3.不良反应及注注意事项（1）胃肠道反应应：早期。恶恶心、腹泻、、呕吐、大便便失禁。（2）甲状腺功能能减退：5%-10%。早期多尿、、烦渴、过量量饮水，后期期可出现甲状状腺肿大和黏黏液性水肿。。指标；TSH升高。呋噻米米、卡马西平平。（3）手细震颤、、可逆的心电电图改变、神神经肌肉阻滞滞、影响性功功能、致畸。。（4）神经系统毒毒性：中毒。。粗震颤、眩眩晕、构音不不清、舞蹈样样动作、共济济失调、肌阵阵挛、惊厥、、淡漠、意识识障碍、昏迷迷。（5）锂中毒及其处处理中毒症状：胃胃肠道症状、、小脑运动异异常、大脑功功能障碍。措施：立即停停用锂盐，大大量给予生理理盐水或高渗渗钠盐加速锂锂的排泄，或或进行血液透透析。苯乙肼、超苯苯环丙胺：不不可逆性，非非选择性的，疗效差，起起效慢，有有严重的肝脏脏、心血管系系统的不良反反应，现已已不用或少用用。苯乙肼用用于恐惧症。。吗氯贝胺：可可逆性MAOIs，，选择性（ＭＡＯ－－Ａ）起效效快、不良反反应较少，对对多种抑郁有有效。作为二线药物主要用于于三环类或其其他药物治疗疗无效的抑郁郁症。对伴睡睡眠过多、食食欲和体重增增加的非典型型抑郁或轻性性抑郁或焦虑虑抑郁混合状状态效果较好好。服用吗氯氯贝胺时不宜宜大量进食含含酪胺食物。。1.单胺氧化酶抑抑制剂MAOIs（二）抗抑郁郁药2.三环类抗抑郁郁药（TCAs)：：米帕明(imipramine，，丙米嗪)、氯米帕明(clompramine，氯丙米嗪)、多塞平(doxepin，多虑平)、曲米帕明(trimipramine，三甲丙米嗪)。第一代单胺摄取抑制制药，非选择性，抑制NE和5-HT的再摄取，从从而增加突触触间隙这两种种递质的浓度度。正常人服用米米帕明后出现现安静、嗜睡睡，但抑郁症病人连续服药后后，出现精神神振奋现象。疗效明显优于于ＭＡＯＩ。起效慢，一般般１～２周后后始起效，２２～３周疗效效最佳。不良反应较多，M受体阻断，抗胆碱作用，口干、、便秘、排尿尿困难等。αl、Hl受体阻断：过度镇静。心脏毒性（体位低血压压、心律失常常、房室传导导沮滞等）。一线药:疗效确切,价价格低廉;不良反应和禁禁忌症较多.米帕明明：抗抑郁郁作用用强，，镇静静作用用弱，适用于于行为为思维维均较较迟钝钝的抑抑郁症症患者者；有明显显阻断断M胆碱受受体的的作用用，对对心肌肌有奎奎尼丁丁样直直接抑抑制效效应。阿米替替林：有较强强的镇镇静催催眠作作用，，兼有抗抗焦虑虑，改善睡睡眠，，适适用于于伴有有焦虑虑的抑抑郁患患者；不良反反应比比米帕帕明严严重，，偶有有加重重糖尿尿病症症状。易转躁躁狂。。氯米帕帕明：对5-HT再摄取取有较较强的的抑制制作用用，而而其活活性代代谢物物去甲甲氯丙丙米嗪嗪则对对NE再摄取取有相相对强强的抑抑制作作用。。抗抑郁郁作用用强，，镇静静作用用弱适适用于于行为为思维维均较较迟钝钝的抑抑郁症症患者者。多塞平：作用比阿米替林缓和，抗焦虑、镇静作用明显，对伴有焦焦虑症状的的抑郁症疗疗效最佳。曲米帕明：镇静作用和和抗胆碱作作用比米帕帕明更强，，所以口干干、便秘、、视力模糊糊、嗜睡、、眩晕等更更为多见。。（3）选择性5-HT再摄取抑制制剂选择性高:抑制突触前前膜对5-HT的回收。药动学特性性好:口服生物利利用度高/半衰期都较较长（18-26小小时）疗效好:优于ＴＣＡＡ,适用于各种种类型抑郁郁症。不良反应较较少而轻微微，抗胆碱碱及心脏副副作用少，，注意:应避免与MAOIs等合用，，否则易易致5-HT过多的综综合征。。目前为治治疗抑郁郁症的一一线药物物：氟西汀、、帕罗西西汀、舍舍曲林、、氟伏沙明明和西酞酞普兰。。氟西汀百优解，优克，fluxetine，，prozac抑郁症，8岁以上儿童及及青少年推荐荐使用；躯体疾病伴发发的抑郁症状状（脑卒中））；强迫症。“Areyouprozactoday？”礼来１.T1/2长：短期给药药约１-3天天，长期４-６天，其活性性代谢产物去去甲氟西汀的的半衰期可达达7～9天。。----q.d２.嗜睡作用轻，，有一定的振振奋作用：能能显著改善抑抑郁症的精神神运动性抑制制和无力，疲疲乏，但可能能导致某些患患者的焦虑、、激动和失眠眠。----不要当安眠药药用特点1-2３.激动5-HT系统：食欲减减退，能有效效治疗神经性性贪食和暴食食发作，治疗疗贪食症及肥肥胖。---有些病人体重重增加。4.氟西汀和去甲甲氟西汀均抑抑制肝CYP2D6酶：影响阿普普唑仑、普罗罗帕酮、地高高辛、环孢素素、苯妥英（（YP2C9）等药物的代代谢。特点3-4氟西汀诱发洋洋地黄中毒：：一名93岁妇妇女于养老院院中使用卡托托普利50mg·d-1,呋塞米40mg·d-1,雷尼尼替丁300mg·d-1和地高辛辛0125mg·d-1等药物,维持治疗至至少2个月。。因出现抑郁郁症状,加用用氟西汀10mg·d-1。1周后后出现恶心呕呕吐,地高辛辛血清浓度已已从10～～14nmol·L-1升高至42nmol·L-1。停用地高高辛和氟西汀汀后,至地高高辛血清浓度度恢复正常范范围;重新使使用地高辛0125mg·d-1,其后3周周地高辛血清清浓度在09～14nmol··L-1。因因抑郁症状仍仍存在,故重重新使用氟西西汀,地高辛辛血清浓度又又升高。病例适宜于各种抑抑郁症（自杀杀企图明显的的病人）、强强迫症（SSRI中最好）、社社交焦虑症、、惊恐性障碍碍、身体变形形障碍。氟伏沙明fluvoxamine，氟伏草胺，兰兰释特点T1/2约15小时，，10天左右右内达到稳态态浓度。调节α-受体，对焦虑虑、激动、失失眠和精神症症状有改善。。抗胆碱效应及及神经内分泌泌、心血管系系统不良反应应小，可用于于伴有青光眼眼前列腺肥大大的病人。偶偶有肝酶升高高和心动过缓缓、低血压等等不良反应。。氟伏沙明对肝肝脏CYPlA2酶抑制作用最强，也能抑制CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4。。代谢物M2是很强的CYP2D6抑制剂药物。。苯妥英、美西律、华法法林、咖啡因因、茶碱、氯氯氮平、环孢孢素、氟哌啶啶醇、阿米替替林、丙米嗪嗪、氯丙米嗪嗪。氟伏沙明与西西沙必利、特特非那定和阿阿司咪唑合用用,可出现QT间期延长长和节律位点点改变等,诱诱发尖端扭转转型室性心律律失常的危险险,临床上禁禁止合用。氟伏沙明也是是最容易导致致5HT综综合征的药物物。药物相互作用用帕罗西汀paroxetine，，seroxat，赛乐特葛兰素史克公公司1991年各型抑郁症:老年性\重型\伴焦虑惊恐发作、社社交焦虑症、、强迫症等。。T1/2约为24小时时，肝脏代谢谢后从肾脏排排出,代谢产物无活活性.血药浓度变异异较大。对CYP2D6等肝药酶抑制制较轻.改善焦虑和失失眠。----失眠/嗜睡停药综合症发发生率较高:困倦、恶心、、失眠、头痛痛、恶梦、神神经过敏、无无力、腹泻.引起性功能障障碍较多。特点抑郁症、强迫迫症T1/2约为26小时时,血药浓度与用用量相关性较较好.对肝脏细胞色色素P450酶抑制作用弱弱，配伍禁忌忌少.安全:老年患者\女性\儿童\躯体疾病。激动---失眠;性功能障碍。。舍曲林sertraline，，zoloft，左洛复美国辉瑞公司司1990年,英国T1/2约为36小时时.选择性最高---“最纯”抗抑郁作用起起效快且副作作用少。对肝脏细胞色色素P450酶的影响最小小，几乎没有有药物配伍禁禁忌。老年性抑郁障障碍和躯体疾疾病伴发抑郁郁障碍。西酞酞普普兰兰citalopram，，Celexa,喜普普妙妙丹麦麦Lundbeck公司司1998年,美国国同时时阻阻滞滞5-HT和NE的再再摄摄取取，，对对5-HT的作作用用弱弱于于SSRI，对对NE重摄摄取取的的抑抑制制作作用用弱弱于于TCA①起效效快快（（用用药药1周左左右右见见效效—4日））；；②安全全性性高高，，耐耐受受性性好好；；③抗抑抑郁郁谱谱广广，，对对伴伴有有焦焦虑虑者者也也有有效效；；④与其其他他药药相相互互作作用用少少；；⑤可使使注注意意力力集集中中，，增增强强记记忆忆力力，，加加快快反反应应速速度度和和改改善善智智力力等等。。（4）５５—羟色色胺胺和和去去甲甲肾肾上上腺腺素素再摄摄取取抑抑制制剂剂（（SNRI）:文拉法辛辛wenlafaxine一线药、拮抗５－－ＨＴ能能神经元元末端突突触前肾肾上腺素素α２,导致ＮＥＥ和５－－ＨＴ释释放增加加;阻断５－－ＨＴＴ２和５５－ＨＴＴ３受体体;阻断组胺胺Ｈ１受受体---镇静及改善睡眠眠的作用。。心脏安全全性好,对心率和和血压无无不良影影响，无性功能能障碍和焦虑等等副作用用。对重度、、伴焦虑虑、激越越、睡眠眠障碍的的病人疗疗效比单单一机制制的药物物好。(5)去甲肾上上腺素能能及特异性5-HT2选择性阻阻断药(NaSSA）米氮平（（Ｍｉｉｒｔａａｚｅｐｐｉｎｅｅ)一线药(6)NE和DA再摄取抑抑制剂(NDRI)抑制NE和DA的再摄取取无抗胆碱碱副作用用,心血管副副作用少少，无性性功能障障碍。无镇静作作用，NE和DA增多导致致兴奋、、激动、、激越等等。对睡眠过过度的单单、双相相抑郁、、迟滞性性抑郁有有效布普品精精神病：：激越、、妄想、、幻觉等等；诱发发癫痫。。安非他酮酮（bupropion,Wellbutrin)英国葛兰兰素-史克1989年(7)5-HT受体拮抗抗和再摄摄取抑制制剂(SARI)曲唑酮(trazodone,desyrel)阻断5-HT2受体，继继发激动动5-HT1A受体抗焦虑、、镇静效效果明显显，适用用于伴有有焦虑、、失眠、、激越、、自杀观观念的抑抑郁患者者；无抗胆碱碱和认知知副作用用，适用用于老年年患者；；无性功能能障碍，，可治疗疗阳痿。。（海绵绵体血管管扩张，，痛性阴阴茎勃起起，女性性性欲增增强）（8）其他：：路忧泰泰---抑郁、焦焦虑。T1/2为24-48h，可通过过血脑屏屏障。抑制5-HT、NE、DA的再摄取取，并且且维持此此3个系系统的平平衡；较高浓度度下抑制制单胺氧氧化酶A和B（MAO－A，B））；抑制脑内内GABA和L-谷氨酸的的再摄取取；提高大脑脑皮质的的5-HT2受体的密密度。贯叶连翘翘(圣··约翰草草)提取物，，活性成成分主要为贯叶叶金丝桃桃素和金丝桃素素。四、临床床治疗（一）抑抑郁症的的治疗1．药物的的选择原原则一线药：：5-HT再摄取抑抑制剂SSRI；选择性5-HT