04拟胆碱药和 抗胆碱药 (修订)课件

第十章

拟

胆

碱

药

和

抗

胆

碱

药药物化学第十章药物化学1知识目标：学习目标了解胆碱受体的类型了解拟胆碱药的分类和作用了解N2胆碱受体拮抗剂的作用理解拟胆碱药典型药物的结构特点与理化性质的关系理解颠茄生物碱类抗胆碱药的构效关系掌握抗胆碱药的类型，典型药物的化学结构、理化性质及作用特点知识目标：学习目标了解胆碱受体的类型2能力目标：学习目标能写出硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、溴化丙胺太林、盐酸苯海索的主要结构特点能应用抗胆碱药典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题能认识拟胆碱药和抗胆碱药典型药物的

化学结构能力目标：学习目标能写出硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸东3拟

胆

碱

药

和

抗

胆

碱

药拟胆碱药抗胆碱药同步测试胆

碱

受

体

激

动

剂抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂M

受

体

阻

断

剂N1受

体

阻

断

药N2受

体

阻

断

药本章结构图拟胆碱药和抗胆碱药拟胆碱药抗胆碱4概述乙酰胆碱ACh是来自于躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质物质。乙酰胆碱生物合成在突触前神经细胞内被合成，首先将丝氨酸（Serine）脱酸，然后甲基化，最后乙酰化而形成，是内源性生物活性物质。乙酰胆碱的失活被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活

概述

5第一节

拟胆碱药

第一节

拟胆碱药

6

拟胆碱药（CholinergicDrugs）是一类作用与乙酰胆碱相似的药物，根据作用机理可分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂和作用于乙酰胆碱酯酶的抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂。拟胆碱药（CholinergicDrugs）是一7相关链接胆碱能受体的类型与生理效应胆碱能受体分为毒蕈碱型受体（简称M受体）和烟碱型受体（简称N受体）两大类。M受体兴奋时，出现心脏抑制、血管扩张、（胃肠道、支气管）平滑肌收缩、瞳孔缩小和汗腺分泌等。N受体又分为N1和N2受体，N1受体兴奋时，植物神经节兴奋，肾上腺释放肾上腺素；N2受体兴奋时，骨骼肌收缩。当中枢神经系统的M受体和N受体与乙酰胆碱结合而兴奋时，则出现兴奋、不安、震颤，甚至惊厥。相关链接胆碱能受体的类型与生理效应8CH35乙酰胆碱受体AcetylcholineReceptor,AChRH3CON

乙酰胆碱受体的分类O乙酰胆碱Acetylcholine(Ach)

毒蕈碱受体

MuscarinicReceptor,

MReceptor烟碱受体NicotinicReceptor,NReceptor(+)-毒蕈碱Muscarine

N

N(+)-烟碱NicotineCH35乙酰胆碱受体H3CON 乙酰胆碱受体的分类乙酰胆碱9胆碱受体激动剂分为M胆碱受体激动剂和N胆碱受体激动剂，是分别模拟乙酰胆碱与胆碱能受体结合而产生生理活性，是基于对乙酰胆碱的结构改造发现的。因为乙酰胆碱对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产生广泛的不良反应，且性质不稳定，所以无临床实用价值，不能成为治疗药物。胆碱受体激动剂类型乙酰胆碱胆碱受体激动剂分为M胆碱受体激动剂和N胆碱受体激动剂10ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。

15O乙酰胆碱结构改造

OCH3N+(CH3)3ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。O乙酰胆11相关链接通过对乙酰胆碱分子结构中季铵基部分、乙酰基部分及连结季铵和酯基的中间亚乙基键均进行了结构修饰，发展了用于临床的M胆碱受体激动剂。乙酰胆碱的结构修饰乙酰胆碱相关链接通过对乙酰胆碱分子结构中季铵基部分、乙酰基部分及连结12结构修饰改造后的代表药物卡巴胆碱（Carbachol）氨基甲酸酯氯贝胆碱bethanecholchloride结构修饰改造后的代表药物卡巴胆碱（Carbachol）氨基甲13常见的胆碱受体激动剂（拟胆碱药）

常见的胆碱受体激动剂（拟胆碱药）

14乙酰胆碱分子三个部分季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基

乙酰胆碱分子三个部分

15

“五原子规则”活性随链长度增加而迅速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性–（N

－C－C－O－C－C－H

）

“五原子规则”16乙酰氧基部分活性下降–为丙酰或丁酰基等取代抗胆碱作用–当乙酰基上氢原子被芳环或较基团取代后增加稳定性和作用时间–以不易水解的基团取代乙酰氧基–酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素

乙酰氧基部分

17氨甲酰基的作用不易被化学和酶促水解–由于氮上孤电子对的参与–羰基碳的亲电性较乙酰基为低

氨甲酰基的作用

18相关链接乙酰胆碱分子结构中的季铵基上的3个甲基用较大的烃基取代后均无激动活性。而被3个乙基取代具有拮抗作用。对连接季铵和酯基的亚乙基键的修饰表明，季铵氮原子与末端氢原子间不多于5个原子时具有最大的毒蕈碱样活性。乙酰基部分如果被高级同系物如丙酰基、丁酰基等取代，活性低于乙酰胆碱；如果芳香酸与胆碱成酯，则显示拮抗活性。乙酰基部分如果被修饰为氨基甲酸酯称为卡巴胆碱为强的胆碱受体激动剂，具有毒蕈碱样和烟碱样作用，对乙酰胆碱酯酶较乙酰胆碱稳定，可以口服，但由于它的吸收不稳定和显著的烟碱样作用，临床仅用作治疗青光眼。相关链接乙酰胆碱分子结构中的季铵基上的3个甲基用较大的烃基取1904拟胆碱药和抗胆碱药(修订)课件20硝酸毛果芸香碱PilocarpineNitrate

1.内酯结构：易水解

2.咪唑环：见光易自动氧化

**3.手性碳原子：具旋光性，受热差向异构化

4.显硝酸盐的特征反应典型药物硝酸毛果芸香碱PilocarpineNitrate121本品又名匹鲁卡品，是从芸香科植物毛果芸香的叶子中提取的一种咪唑类生物碱，本品也可用合成法制得。性状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。药用品为硝酸盐，显酸性（强酸弱碱盐）。有手性碳原子，具旋光性。硝酸毛果芸香碱本品又名匹鲁卡品，是从芸香科植物毛果芸香的叶子22稳定性：本品因含咪唑环，对光较敏感，应避光保存本品分子中含有一个羧酸内酯环，在碱性条件下，可以水解失活，pH=4时水解速度最慢。本品为顺式构型，受热或遇碱可发生差向异构化而使药效降低。

鉴别：本品显硝酸盐的特征反应。作用：本品为M胆碱受体激动剂，有缩瞳、降低眼内压、兴奋汗腺和唾腺分泌的作用。临床主要用于眼科，一般使用0.5％－2％的硝酸毛果芸香碱溶液滴眼，降低眼内压以治疗青光眼。毛果芸香碱的水解反应硝酸毛果芸香碱稳定性：本品因含咪唑环，对光较敏感，应避光保存本品分子鉴别23毛果芸香碱PilocarpineNNOH3CCH3O生差向异构化NaOH,H2ONH3COONaOHNNOH3CCH3OH

N CH3毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱1/6~1/20芸香科植物毛果芸香碱PilocarpineNNOH3CCH3O生差向24相关链接NO3-的鉴别反应取供试品溶液,置试管中，加等量硫酸混合，冷后，沿管壁加硫酸亚铁试液，使成两液层，交界面显棕色。取供试品溶液，加硫酸与铜丝，加热即产生红棕色的气体。相关链接NO3-的鉴别反应25易水解或易氧化的药物往往都有一个相对稳定的pH值，但制备制剂时，还需考虑与生理pH值的差别而引起对机体的影响，如产生刺激性。综合化学稳定性、生理条件和药效等各方面因素，配制硝酸毛果芸香碱滴眼剂时，其pH值应调节为多少？为什么？课堂活动单从水解因素考虑，本品其最稳定pH为4.0；但综合对眼的刺激性和疗效（游离本品才易透过组织起作用）考虑，其pH应略提高，常用磷酸缓冲液调节至最适宜pH6.0。易水解或易氧化的药物往往都有一个相对稳定的pH值，但制26本类药物能与水解乙酰胆碱的胆碱酯酶结合，阻碍其水解作用。根据与胆碱酯酶结合程度不同，可分为可逆性抗胆碱酯酶药与不可逆性抗胆碱酯酶药。可逆性抗胆碱酯酶药有毒扁豆碱（Physostigmine）、溴新斯的明、溴吡斯的明和氢溴酸加兰他敏等；不可逆性抗胆碱酯酶药（如有机磷农药）使乙酰胆碱在体内大量堆积，产生一系列中毒症状，故无临床价值。而胆碱酯酶复活剂能水解磷酸酯键，使已经中毒的胆碱酯酶重新恢复活性，可用于解救有机磷农药中毒；胆碱酯酶复活剂有碘解磷定（Pralidoximeiodide）和氯解磷定等。抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂本类药物能与水解乙酰胆碱的胆碱酯酶结合，阻碍其水解作用。根据27相关链接

胆碱能神经兴奋时，释放出乙酰胆碱（ACh），与突触后膜上的胆碱受体结合，并使效应器产生生理效应，之后立即被乙酰胆碱酯酶（AChE）水解失活。乙酰胆碱酯酶抑制剂能抑制AChE，使ACh在突触处的浓度增高，其结果产生毒蕈碱样和烟碱样的反应，增强并延长了ACh的作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂是一类间接的拟胆碱药。

临床上用于治疗重症肌无力和青光眼，现在正研究用于治疗阿尔茨默氏病（老年性痴呆），还广泛用于农业杀虫剂。抗胆碱酯酶药即乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机制

相关链接胆碱能神经兴奋时，释放出乙酰胆碱（ACh），28可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐天然资源有限，合成困难；水溶液不稳定；毒性大；作用特异性差；成瘾性。

33可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱天然资源有限，合成29

毒扁豆碱（Physostigmine）西非洲出产的毒扁豆中生物碱–是临床上第一个抗胆碱酯酶药在眼科使用多年，治青光眼–因选择性低，毒性较大，现已少用易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用–不具季铵离子，脂溶性较大–急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂

毒扁豆碱（Physostigmine）

30OOHNH3C

CH3NN

CH3CH3

毒扁豆碱Physostigmine用芳香胺代替三环结构引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用二甲氨基甲酸酯更稳定水解成酚失去酶抑制活 性NNHOOH2NOOH2NONONONONONBr无活性有一定活性活性增强更稳定溴新斯的明

毒扁豆碱--------------------溴新斯的明OOHH3C CH3 CH3CH3用芳香胺代31溴新斯的明NeostigmineBromideN+(CH3)3Br-O

O主要抑制神经肌肉连接处的胆碱酯酶，而对其他部位很少作用，临床上用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。

35H3CCH3N可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明NeostigmineBromideN+(32

结构和化学名溴化-N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵3-[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide

结构和化学名33结构特点

结构特点

34发展对毒扁豆碱的结构简化

芳香胺代替三环结构N’N-二甲基氨基甲酸酯不易水解季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用毒扁豆碱发展

芳香胺代替三环结构N’N-二甲基氨基甲酸酯不易水解季35性状：本品为白色结晶性粉末，味苦。易溶于水，可溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。稳定性：本品一般条件下较稳定，但与强碱共热，酯键水解成二甲氨基甲酸和间二甲氨基酚。前者可进一步水解成具氨臭的二甲胺，且使湿润的红色石蕊试纸变蓝；后者可作为偶合试剂与重氮苯磺酸试液作用生成红色偶氮化合物。溴新斯的明NeostigmineBromide

性状：本品为白色结晶性粉末，味苦。易溶于水，可溶溴新斯36鉴别：本品与硝酸银试液反应生成淡黄色沉淀，微溶于氨水，不溶于硝酸，为溴化物特征反应。作用：本品为抗胆碱酯酶药，由于为季铵类化合物，胃肠道难于吸收，非胃肠道给药后，迅速以原药和水解代谢产物由尿道排出。临床用于重症肌无力及手术后腹气胀，尿潴留等症。溴新斯的明鉴别：本品与硝酸银试液反应生成淡黄色沉淀，微溴新斯的明37溴新斯的明水解断键处为什么在酯键而不在酰胺键?课堂活动因为酯键比酰胺键更易水解。溴新斯的明水解断键处为什么在酯键而不在酰胺键?课堂活动因38不可逆胆碱酯酶抑制剂在相当长时间内造成AChE的全部抑制使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡多用作杀虫剂和战争毒剂有机磷毒剂

不可逆胆碱酯酶抑制剂

39OCl有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用

不可逆胆碱酯酶抑制剂

ClpO

OCH3OCH3OCl有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用p OCH340

对酸磷苯硫磷马拉硫磷有机磷杀虫剂

对酸磷苯硫磷马拉硫磷有机磷杀虫剂41军用毒气塔崩沙林

梭曼

军用毒气

42胆碱酯酶复活剂对形成不久的磷酰化胆碱酯酶有复活作用，对老化的磷酰胆碱酯酶复能效果差。难透过血脑屏障，对中枢系统的解毒作用效果差。

胆碱酯酶复活剂对形成不久的磷酰化胆碱酯43

拟胆碱药小结拟胆碱药

直接作用乙酰胆碱氯贝胆碱卡巴胆碱毛果芸香碱

44间接作用（可逆）

毒扁豆碱

溴新斯的明间接作用（不可逆）

敌敌畏 乐果 沙林乙酰胆碱酯酶复活剂

碘解磷定 双复磷 拟胆碱药小结 直接作用毛果芸香碱间接作用间接作用乙酰胆碱酯44第二节

抗胆碱药

第二节

抗胆碱药

45

抗胆碱药（AnticholinergicDrugs）是一类能与胆碱受体结合，但不兴奋受体，或阻断乙酰胆碱与受体的结合，而产生抗胆碱作用的胆碱受体阻断剂。

按阻断受体种类分为三类：M受体阻断剂N1受体阻断剂N2受体阻断剂抗胆碱药（AnticholinergicDrugs）是一46M胆碱受体拮抗剂

M胆碱受体拮抗剂

47神经节阻断剂(N1胆碱受体)在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体–稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递治疗重症高血压

神经节阻断剂(N1胆碱受体)48神经肌肉阻断剂(N2胆碱受体)与骨骼肌运动终板膜上的Ｎ2受体结合阻断神经神经冲动在神经肌肉接头处的传递导致骨骼肌松驰作用（肌肉松弛药）临床用作麻醉辅助药

神经肌肉阻断剂(N2胆碱受体)

49M受体阻断剂能可逆性阻断M受体，产生松弛（胃肠道、支气管）平滑肌、抑制腺体（唾液腺、汗腺等）分泌、加快心率、扩大瞳孔等作用。临床主要用于解痉止痛和散瞳药，故也称为解痉药。按化学结构可分为颠茄生物碱类和人工全合成类。M受体阻断剂能可逆性阻断M受体，产生松弛（胃肠道、支气管）平50颠茄生物碱类简介

颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄、莨菪、东莨菪、唐古特莨菪和曼陀罗等植物中提取的生物碱。在临床上常用的药物有阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱（Anisodine）等。由于阿托品的副作用较多，对阿托品化学结构进行改造，合成了许多作用比较单一的药物。如后马托品，扩瞳时间较短，副作用少，不抑制腺体分泌。颠茄生物碱类简介51曼陀罗花（醉心花）学名：Daturastramonium英文名:thornapple原产印度，花名亦系梵语音译。主要成份为莨菪碱、东莨菪碱及少量阿托品。“麻沸散”、“蒙汗药”关云长“刮骨疗伤”、曹操

曼陀罗花（醉心花）学名：Daturastramonium英52历史悠久的药物（毒物）–颠茄diānqié(AtropabelladonnaL.)–曼陀罗(DaturastramoniumL.)–莨菪lángdàng（天仙子）(Hyoscyamusniger)•1831年分离•1880年阐明结构

53（一）茄科生物碱类M受体拮抗剂NOOHCH3NOOHCH3ONCH3OOHHO

O

阿托品Atropine

O

东莨菪碱Scopolamine

O

山莨菪碱AnisodamineNO

O

樟柳碱AnisodineCH3OHOOH

颠茄生物碱是一类从茄科植物如颠茄、莨菪和曼陀罗等提取的生物碱，具有对M受体阻断作用。这类生物碱都是由莨菪醇（Tropine）与不同有机酸所成的酯。

55（一）茄科生物碱类M受体拮抗剂NOOHCH3NOOHCH3O54托品Tropine123457

8N6

N

H椅式构象船式构象托烷（莨菪烷）和托品：各有2个手性碳原子C-1和C-5，由于内消旋无旋光性。

H N托品Tropine123457 86 H椅式构象船式构象55托品醇莨菪烷–3α位羟基为莨菪醇手性碳:C1、C3和C5内消旋而无旋光性

托品醇

56莨菪酸莨菪酸（托品酸，Tropicacid）α-羟甲基苯乙酸天然的（-）-莨菪酸为S-构型

莨菪酸

57莨菪碱（-）-莨菪碱（天仙子胺）–即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯

莨菪碱

58茄科生物碱类的结构特征NOOHCH3NOOHCH3ONCH3OOHHO

O

(-)-莨菪碱

天仙子胺Hyoscyamine

O

东莨菪碱Scopolamine

O

山莨菪碱AnisodamineNO

O

樟柳碱Anisodine

57CH3OHOOHTropineTropicAcid茄科生物碱类的结构特征NOOHCH3NOOHCH3ONCH359

东莨菪碱樟柳碱后马托品东莨菪碱樟柳碱后马托品60典型药物硫酸阿托品AtropineSulphate有机磷酸酯的中毒的解救。

（莨菪碱的外消旋体）

天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化

左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性 更大 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。治疗内脏绞痛（本品与东莨菪碱可能是已知最强的解痉药）。散瞳（阻断眼部所有胆碱能作用）。典型药物硫酸阿托品AtropineSulphate有机磷612.酯：易水解3.莨菪酸：Vitali反应4.显硫酸盐的特征反应结构分析1.叔胺：碱性；生物碱反应5.结晶水：风化性性状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末，味苦。极易溶于水，易溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。本品分子具有叔胺结构，碱性较强，能与强酸生成稳定的盐。硫酸阿托品2.酯：易水解3.莨菪酸：Vitali反应4.显硫酸盐62稳定性：本品含有酯键易被水解，在弱酸性、近中性条件下较稳定，最稳定pH3.5～4.0，但酸碱都能催化水解，产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。莨菪醇莨菪酸硫酸阿托品稳定性：本品含有酯键易被水解，在弱酸性、近中性条莨菪醇莨菪酸63鉴别：本品含有莨菪酸成分，具有其特殊反应——Vitali（维他立）反应：阿托品经与发烟硝酸加热处理后，再加入氢氧化钾醇溶液和一小粒固体氢氧化钾，初显

紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失。本品具较强碱性能与氯化汞反应，生成黄色沉淀，加热后转变为红色。另本品能与多种生物碱显色试剂及沉淀试剂反应。作用：本品具有外周及中枢M胆碱受体阻断作用，临床常用于胃肠绞痛，抗心律失常、抗休克，也用于有机磷中毒的解救，眼科诊疗（如散瞳）及手术前麻醉给药等。硫酸阿托品鉴别：本品含有莨菪酸成分，具有其特殊反应——Vitali硫酸64课堂活动防水解措施有：①调节最适宜pH为3.5～4.0②灌封于硬质中性玻璃的安瓿中③用流通蒸气(100℃)灭菌30min④1%NaCl作稳定剂根据阿托品的稳定性，分析在制备硫酸阿托品注射液时应采取哪些防水解的措施？课堂活动根据阿托品的稳定性，分析在制备硫酸65来源：本品是我国从唐古特山莨菪根中分离出的一种莨菪烷类的生物碱，国内已进行了全合成。天然品为左旋体，称为654-1，合成品为消旋体，称654-2，副作用略大。作用：为M胆碱受体阻断剂，作用与阿托品相似，临床用于抢救感染中毒性休克，治疗血栓及各种神经痛等。氢溴酸山莨菪碱AnisodamineHydrobromide来源：本品是我国从唐古特山莨菪根中分离出的一种氢溴酸山莨菪碱66本品口服易从胃肠道吸收，可以透过血脑屏障和胎盘，为M胆碱受体阻断剂，作用与阿托品相似。与阿托品不同处为对中枢神经系统有明显的抑制作用。临床用于全身麻醉前给药，预防和控制晕动症，还用于内脏痉挛、睫状肌麻痹和有机磷农药中毒解救等。氢溴酸东莨菪碱ScopoiamineHydrobromine本品口服易从胃肠道吸收，可以透过血脑屏障和胎盘，为M67课堂活动对比硫酸阿托品与氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱的结构，讨论前者与后两者理化性质的异同点。（提示：从酸碱性、溶解性、水解性和Vitali反应等方面分析讨论其相同点；从旋光性、鉴别反应及极性等方面分析讨论其不同点。）相同点：①酸性（强酸弱碱盐）

②易溶于水

③易水解（均含有酯键）

④具Vitali反应（含有莨菪酸成分）不同点：①旋光性：前者为外消旋体，后两者为左旋体

②无机离子特征反应：前者显SO42-的特征反

应，后两者显Br-的特征反应

③生物碱碱性强弱不同：阿托品碱性较强，

山莨菪碱和东莨菪碱因受氧原子的吸电子

效应而碱性较弱。课堂活动对比硫酸阿托品与氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱的68小结颠茄生物碱类解痉药的构效关系阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱和樟柳碱的结构表明，颠茄生物碱类解痉药的化学结构类似，均为氨基醇的酯类化合物，分子结构中三元氧桥和羟基的存在对构效关系有重要影响，三元氧桥的存在增强亲油亲脂性，使中枢作用增强；而羟基的存在使中枢作用减弱。因此，东莨菪碱中枢作用最强，为中药麻醉的主要成分。樟柳碱结构中具有氧桥和羟基，中枢作用弱于东莨菪碱和阿托品，山莨菪碱中枢作用相对最弱。小结颠茄生物碱类解痉药的构效关系阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱和69茄科生物碱类的中枢作用：氧桥↑，羟基↓NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱AnisodamineNOCH3OHOOOH>>

>樟柳碱Anisodine茄科生物碱类的中枢作用：氧桥↑，羟基↓NOOHOCH3NOO70类型

本类药物按化学结构分为叔胺类和季铵类两类。（二）全合成类M受体拮抗剂类型（二）全合成类M受体拮抗剂71

拓展提高

全合成类M受体阻断剂的开发颠茄生物碱类抗胆碱药副作用较多，剖析该类生物碱的结构发现，结构中有与乙酰胆碱相似的结构部分氨基醇酯，不同的是阿托品中的酰基部分取代基较大。根据酰基部分是影响抗胆碱活性的主要因素而设计了对阿托品进行结构改造的方法，合成了一批选择性较高、毒性较小的合成类抗胆碱药。其中具有季铵结构的为平滑肌解痉药，主要有溴丙胺太林（又名普鲁本辛）等。季铵类药物因不易透过血脑屏障，中枢作用弱，对胃肠道解痉作用较强。具有叔胺结构的药物可进入到中枢，具中枢抗胆碱作用，有贝那替嗪（又名胃复康）、哌仑西平、苯海索、丙环定等。苯海索、丙环定等因疏水性大，易进入中枢，为中枢性抗胆碱药，用于治疗帕金森氏症。

拓展提高全合成类M受体阻断剂的开发颠茄生物碱类抗胆碱药72322321245n23药效基本结构：氨基醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能

合成M受体拮抗剂的结构通式乙酰胆碱阿托品

合成M受体拮抗剂的开发

颠茄生物碱虽是强效的抗胆碱药，但是由于药理活性广泛，在应用时常导致如口干、心悸。视力模糊等副作用的产生。322321245n23药效基本结构：氨基醇酯合成M受体拮抗73M受体拮抗剂与激动剂的比较相同：通过含氮的正离子部分与受体的负离子位结合不同：分子中其它部分与受体的附加部分结合产生拮抗剂与激动剂的区别

M受体拮抗剂与激动剂的比较

74拓展提高M受体阻断剂的结构特点M胆碱受体阻断剂的结构具有以下共同特点：分子的一端为正离子基团，与受体的负离子部位结合；分子的另一端为较大的环状基团，该基团可通过范德华力或疏水键和受体结合；这两端由一定长度的结构单元（如酯键）相连；分子中存在羟基可以增强药物和受体的结合力。拓展提高M受体阻断剂的结构特点M胆碱受体阻断剂的结构具75结构特点

分子中存在羟基利于与受体的结合结构特点

分子中存在羟基利于与受体的结合76力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为环结构时，可产生强的拮抗活性，两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。合成M受体拮抗剂的构效关系-1

阿托品

R1和R2部分为较大基团，通过疏水性氨基乙醇酯类

X贝那替秦

X丙胺太林力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰时则无活性。合成M受体拮抗77合成M受体拮抗剂的构效关系-2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。N苯海索二环丙醇胺类中枢：PD

XO O

OH

贝那替秦氨基乙醇酯类合成M受体拮抗剂的构效关系-2R3可以是H，OH，CH2OH78X是酯键-COO-X是-O-将X去掉且R3为OH氨基醇酯类氨基醚类氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类

OH合成M受体拮抗剂的构效关系-3

ON

O贝那替秦苯海索X是酯键-COO-氨基醇酯类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基79OCH3N+

CH3

OOHBr-ONCH3NOHOHH3CHNCH3H3CH3CNOOHCH3N+H3CCH3CH3.I-OH3C格隆溴铵CH3CH3

奥芬那君CH3

丙环定托特罗定

N托吡卡胺NH2CH3

异丙碘铵OCH3 OBr-ONCH3NOHOHH3CHNCH380N上取代基也可形成杂环。苯海索合成M受体拮抗剂的构效关系-4

丙胺太林

氨基部分通常为季铵盐或叔胺 结构。

R4、R5通常以甲基、乙基或异 丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。苯海索合成M受体拮抗剂的构效关系-481合成M受体拮抗剂的构效关系-5环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。

1245n23合成M受体拮抗剂的构效关系-5环取代基到氨基氮原子之间的距182典型药物又名普鲁本辛性状：本品为无色结晶，季铵盐，极易溶于水。稳定性：本品含有酯键可发生水解，产生吨酸。后者遇硫酸显亮黄色或橙黄色，有微绿色荧光。作用：本品为季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小，外周M胆碱受体阻断作用与阿托品类似。临床上主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。溴丙胺太林PropanthelineBromide典型药物又名普鲁本辛性状：本品为无83盐酸苯海索BenzhexolHydrochloride性状：本品为白色轻质结晶性粉末，味微苦，有刺痛麻痹感，微溶于水，易溶于甲醇、乙醇。稳定性：本品溶于乙醇后，滴加过量氢氧化钠试液，则析出白色苯海索沉淀。鉴别：本品遇苦味酸试液，即生成黄色沉淀；遇碘化铋钾试液，生成橙红色沉淀。作用：本品为中枢性M受体阻断药，外周作用较弱，临床上主要用于治疗帕金森氏症。又名安坦。盐酸苯海索BenzhexolHydrochlorid84课堂活动可用顺口溜记忆盐酸苯海索的结构：安坦安坦，三环三碳。（因安坦有苯环、环己烷、哌啶环三个环和一个丙基组成。）如何方便地记忆盐酸苯海索的结构特点？课堂活动可用顺口溜记忆盐酸苯海索的结构：安坦安坦85

N1受体阻断药

（神经节阻断药）本类药物（如美加明）早期用于降压，但因作用过于广泛，副作用多，现已少用。

N1受体阻断药

（神经节阻断药）本类药物（如美加86

因N2受体存在于骨骼肌细胞上，故N2受体阻断药可使骨骼肌松弛，临床用作肌松药，用于辅助麻醉。该类药物按作用机理可分为去极化型和非去极化型两类。N2受体阻断药（肌松药）因N2受体存在于骨骼肌细胞上，故N2受体阻断药可使骨骼肌87非去极化型肌松药NondepolarizingNeuromuscularBlockingAgents四氢异喹啉类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱(天然生物碱)苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂马洛易亭(天然生物碱)泮库溴铵非去极化型肌松药NondepolarizingNeurom88NH3C+87箭毒木，桑科防己，防己科

右旋氯筒箭毒碱

d-TubocurarineChloride

临床上第一个非去极化型肌松药。H3COHOOCH3CH3HOHONOCH3HH+.2Cl-.5H2ONH3C+87箭毒木，桑科防己，防己科 右旋氯筒箭毒8988毒标枪蛙(poison-dart-frog)毒箭蛙(poison-arrow-frog)88毒标枪蛙(poison-dart-frog)毒箭蛙(po9089HN异喹啉四氢异喹啉苄基NO

右旋氯筒箭毒碱的结构分析

——苄基异喹啉类

NHH3COHOCH3CH3OHN

OOCH3H3CHHH89HN异喹啉四氢异喹啉苄基NO 右旋氯筒箭毒碱的结构分析H9190NOHOCH3CH3OOHNH3CHHH2Cl-5H2OAB

右旋氯筒箭毒碱d-TubocurarineChloride

H3CO

OCH3苄基异喹啉是基本药效团骨架。双季铵结构，甲基化作用增强。两季铵氮原子间隔9~12个碳原子是活性必需。有两个手性中心（A&B):R&S.NOH3COCH3CH3OCH3N

H3CH3CHH

O

2Cl-5H2OOCH3BA

氯甲左箭毒碱l-TubocurarineMethochloride

H3CO我国药学工作者从防己科植物海南轮环藤中分离得到左旋箭毒碱，季铵化得氯甲左箭毒碱，具相似肌松作用。体内不易代谢，易蓄积中毒。90NOHOCH3CH3OOHNH3CHHH2Cl-92NNa目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构

含有苄基四氢异喹啉结构

双季铵结构

两季铵氮原子间相隔9~12个原子软药原理，加速药物代谢OOCH3H3CO HO HH3C+

H+

OHCH3CH3 .2Cl-.5H2O

HbO生物碱类N受体拮抗剂的结构优化

右旋氯筒箭毒碱d-TubocurarineChloride软药(SoftDrug)：本身有活性的药物，在体内起作用后，经人为设计可预料和可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物。硬药(HardDrug)：本身有活性的药物，在体内很难代谢和排除体外。前药(Prodrug)：体外无活性或活性小，在体内代谢为活性物质而发挥作用。

91NNa目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构OOCH93NNa92OOCH3H3CO HO HH3C+

H+

OHCH3CH3 .2Cl-.5H2O

HbOd-TubocurarineChloride生物碱类N受体拮抗剂的结构优化

右旋氯筒箭毒碱目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构

含有苄基四氢异喹啉结构

双季铵结构

两季铵氮原子间相隔9~12个原子软药原理，加速药物代谢NH3COHOCH3OCH3H3COOONOCH3OHH3COCH3OCH3OOnNNa92OOCH3H3COH3C++CH3 H94AtracuriumBesilate

AtracuriumBesilate

95结构特点分子内对称的双季铵结构以两个酯键相连结

结构特点

96代谢特点

代谢特点

97AtracuriumBesylate

苯磺阿曲库铵H3COH3COOCH3H3COOON+OOOCH3OCH3

OCH3OCH3+NCH3H3CSOO O-.2其非去极化型肌松作用强度约为右旋氯筒箭毒碱的1.5倍（活性增强）不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题（毒性降低）。临床上广泛用作全身麻醉辅助药。

95AtracuriumBesylate 苯磺阿曲库铵H3CO9897(Malouetine)

双吡咯烷鎓氨基甾体类非去极化型肌松药

N

马洛易亭(天然物)NNN

(Dipyrrolidinium)

Malouetisbequaertiana具有较强的肌松作用，但是作用时间太短。结构改造时发现，结构应有两个氮原子，其中一个必须是季铵；氮原子的邻位应有适当的附加取代基。（甾体为连接链）97(Malouetine)氨基甾体类非去极化型肌松药NNN99氨基甾体类：泮库溴铵PancuroniumBromide作用强度是右旋氯筒箭毒碱的5~10倍。持续时间与右旋氯筒箭毒碱相近。大手术麻醉辅助药首选。5α雄甾烷双季铵衍生物，但无雄性激素作用。分子中含有两个乙酰胆碱结构，但无乙酰胆碱样作用。

（以上两个结构特征可区别甾体激素类药物）代谢：3-脱乙酰，17-脱乙酰，双脱乙酰（失活）Hofmann消除反应

982S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R氨基甾体类：泮库溴铵PancuroniumBromide作100NCH3H3C+泮库溴铵的同型药物

+NHHHHONOH3C

H3CHOH3CO

.Br-CH2NHONNH3COH3CO

H3C H3C HHHH3C+N CH3 .2Br-

+NHONH3CO

H3CH H

.Br-CH2O

H3CH3C H维库溴铵VecuroniumBromide

O罗库溴铵RocuroniumBromide

O哌库溴铵PipecuroniumBromide瑞帕库溴铵RapacuroniumBromide

99HHHON

+CH3OH3CH3C

H3CHOH3CO.Br-NCH3H3C+泮库溴铵的同型药物 +HHHHONOH101OH3COHONCH3

CH3OOH

HH3CNHHH3CO HONCH3OCH3H3COOOOCH3

OH

NH3COCH3OCH3OOHHNNNO O

NH3CHHHOOCH3神经肌肉阻断剂小结

OCH3右旋氯筒箭毒碱泮库溴铵阿曲库铵马洛易亭分属两类结构：

苄基异喹啉类 氨基甾体类共同结构特征：双季铵（或季铵+叔胺）两氮原子间隔一定距离天然产物是药物研究的源泉。OH3COHONCH3OOH HHHH3CONOCH3H102去极化型药物简介

氯化琥珀胆碱本品为白色结晶性粉末，味咸。有引湿性，极易溶于水。含酯键，易发生水解反应。pH和温度是主要影响因素。pH3～5时较稳定；温度升高，水解也加快。制备注射剂时应调pH为5，并于4℃冷藏，用丙二醇作溶剂可以延缓水解。另本品为季铵类化合物，与氢氧化钠溶液一起加热时，发生霍夫曼消除反应，产生三甲胺臭味。本品在酸性溶液中与硫氰酸铬铵反应，产生淡红色的复盐沉淀。本品为去极化型肌松药，特点为肌肉松弛作用起效快，持续时间短，易于控制，临床用于全身麻醉的辅助药，还用于需肌肉松弛的外科小手术和气管插管。去极化型药物简介氯化琥珀胆碱本品为白色结晶性粉末，味咸。103103

抗胆碱药小结抗胆碱药M拮抗剂N拮抗剂颠茄生物碱类

莨菪碱 （阿托品）

东莨菪碱 山莨菪碱 樟柳碱

合成类苯海索溴丙胺太林”通式“神经节阻断药

非去极化型

氯筒箭毒碱 阿曲库铵

氨基甾体类神经肌肉 阻断药

去极化型 氯琥珀胆碱103 抗胆碱药小结M拮抗剂N拮抗剂颠茄生 合成类神经节神经104重点提示硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸山莨菪

碱、溴丙胺太林的结构、光学异构体、理化性

质硝酸毛果芸香碱、溴新斯的明、盐酸苯海索的结

构、作用特点重点提示硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸山莨菪105课程小结拟胆碱药和抗胆碱药拟胆碱药抗胆碱药M受体阻断剂颠茄类生物碱典型药物硫酸阿托品由结构分析推导性质东莨菪碱氢溴酸山莨菪碱与硫酸阿托品对比学习，比较异同点合成类典型药物溴丙胺太林季铵盐；可水解类生物碱反应及Cl-的鉴别反应盐酸苯海索N1受体阻断剂副作用多而已弃用N2受体阻断剂生物碱类非去极化型药去极化型药合成类典型药物氯化琥珀胆碱季铵盐反应、水解及Cl-的鉴别反应直接作用于胆碱受体的拟胆碱药典型药物毛果芸香碱化学不稳定性：水解、氧化和异构化抗胆碱酯酶药可逆性抗胆碱酯酶药典型药物水解及溴化物鉴别溴新斯的明碘解磷定典型药物不可逆性抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活物课程小结拟胆碱药和抗胆碱药拟胆碱药抗胆碱药M受体阻断剂106同步测试单项选择题1．乙酰胆碱不能作为药物用于临床，主要是因为（）。A.副作用大B.稳定性差C.价格高D.疗效低A.副作用大2．具莨菪酸结构化合物的特殊反应是（）。A.重氮化偶合反应B.FeCl3显色反应C.紫脲酸铵反应D.Vitali反应D.Vitali反应同步测试单项选择题A.副作用大2．具莨菪酸结构化合物的特殊反1073．水解后能与重氮苯磺酸试液作用生成红色偶氮化合物的药物是（）。A.硝酸毛果芸香碱B.溴新斯的明C.硫酸阿托品D.氯琥珀胆碱4.硝酸毛果芸香碱结构中易水解的基团是（）。A.HNO3B.亚甲基C.咪唑环D.内酯环5．硝酸毛果芸香碱水溶液最稳定的pH值为（）。A.4B.7C.8D.12A.4B.溴新斯的明D.内酯环3．水解后能与重氮苯磺酸试液作用生成红色偶氮化合物的药物是（1086．关于硫酸盐鉴别反应叙述错误的是（）。A.与BaCl2产生白色沉淀B.与Pb（Ac）2产生白色沉淀C.与HCl无白色沉淀D.BaSO4沉淀溶于盐酸7.硫酸阿托品中硫酸（H2SO4）与阿托品（B）的分子组成正确表达式是（）。A.B•H2SO4B.B2•H2SO4C.B•2H2SO4 D.B2•3H2SO48．阿托品与山莨菪碱的不同点是（）。A.前者有酯结构而后者无B.前者有Vitali反应而后者无C.前者易水解而后者不易水解D.前者有一个羟基而后者有两个羟基D.前者有一个羟基而后者有两个羟基D.BaSO4沉淀溶于盐酸B.B2•H2SO46．关于硫酸盐鉴别反应叙述错误的是（）。D.前者有一1099．人工合成中枢性M受体阻断药的典型药物是（）A.硝酸毛果芸香碱B.硫酸阿托品C.氯琥珀胆碱D.盐酸苯海索10.溴新斯的明与碱共热后逸出使湿润红色石蕊试纸变蓝的气体是（）。A.NH3B.(CH3)2NHC.(C2H5)2NH

D.(C2H5)2NCH2CH2OHB.(CH3)2NHD.盐酸苯海索9．人工合成中枢性M受体阻断药的典型药物是（）B.(C110多项选择题1．含有酯键结构的药物有（）。

A.盐酸普鲁卡因B.硝酸毛果芸香碱C.硫酸阿托品D.氯化琥珀胆碱E．溴新斯的明2．下列药物中属季铵类的是（）。

A.硝酸毛果芸香碱B.溴新斯的明C.硫酸阿托品D.溴丙胺太林E．苯巴比妥A.盐酸普鲁卡因B.硝酸毛果芸香碱C.硫酸阿托品D.氯化琥珀胆碱E．溴新斯的明B.溴新斯的明D.溴丙胺太林多项选择题A.盐酸普鲁卡因B.硝酸毛果芸香碱C.硫酸阿托1113．硝酸毛果芸香碱化学性质不稳定的表现为（）

A.水解B．被氧化C．差向异构化D．脱水E．脱羧4．硫酸阿托品的变质反应主要有（）。

A.水解B．旋光异构化C．风化D．脱羧E．霍夫曼消除反应5．化学性质不稳定，可以发生变质反应的药物是（）。A.山莨菪碱B．溴丙胺太林C．阿托品D．硝酸毛果芸香碱E．东莨菪碱A.水解B．被氧化C．差向异构化A.水解C．风化A.山莨菪碱B．溴丙胺太林C．阿托品D．硝酸毛果芸香碱E．东莨菪碱3．硝酸毛果芸香碱化学性质不稳定的表现为（）A.水解1126．有关硫酸阿托品与氢溴酸东莨菪碱不同点的说法，正确的是（）。

A.前者有Vitali反应而后者无此反应B．前者无旋光性而后者有旋光性C．两者的无机盐鉴别反应不一样D．前者易水解而后者无此性质E．阿托品的碱性比东莨菪碱的碱性强7．Vitali反应中会出现的颜色有（）。

A.红色B．黄色C．蓝色D．紫色E．绿色

B．前者无旋光性而后者有旋光性C．两者的无机盐鉴别反应不一样E．阿托品的碱性比东莨菪碱的碱性强A.红色D．紫色6．有关硫酸阿托品与氢溴酸东莨菪碱不同点的说法，正确的是（1138．配制硫酸阿托品注射液时需采取的措施有（）

A.灌装注射液用硬质中性安瓿B．调最佳pH3.5～4.0C．加入NaCl作稳定剂D．采用流通蒸气灭菌30minE．加入抗氧剂

9．易溶于水的药物有（）。A.硝酸毛果芸香碱B．溴新斯的明C．硫酸阿托品D.氯化琥珀胆碱E．氢溴酸山莨菪碱10．下列药物具维他立（Vitali）反应的是（）

A.阿司匹林B．阿托品C．山莨菪碱D．溴新斯的明E．氯化琥珀胆碱A.灌装注射液用硬质中性安瓿B．调最佳pH3.5～4.0C．加入NaCl作稳定剂D．采用流通蒸气灭菌30minA.硝酸毛果芸香碱B．溴新斯的明C．硫酸阿托品D．氯化琥珀胆碱E．氢溴酸山莨菪碱B．阿托品C．山莨菪碱8．配制硫酸阿托品注射液时需采取的措施有（）A.灌装注射114区别题1．阿托品与阿司匹林阿托品阿司匹林浓硝酸醇制KOH固体KOH一粒初显紫色，转变为暗红色，最后颜色消失（阿托品）无现象（阿司匹林）（用化学方法区别下列各组药物）区别题阿托品阿司匹林浓硝酸醇制KOH初显紫色，转变为暗红（用1152．溴新斯的明与山莨菪碱

山莨菪碱溴新斯的明浓硝酸醇制KOH固体KOH一粒初显紫色，转变为暗红色，最后颜色消失（山莨菪碱）无现象（溴新斯的明）2．溴新斯的明与山莨菪碱山莨菪碱溴新斯的明浓硝酸醇制KOH初116问答题1．Vitali反应的试剂与现象是什么？答:

Vitali反应是鉴别莨菪酸的专属反应，其试剂和现象见下述Vitali反应过程：莨菪酸黄色紫堇→暗红→无色发烟硝酸醇制KOH固体KOH一粒问答题答:Vitali反应是鉴别莨菪酸的专属反应，其试剂和1172．硫酸阿托品具有哪些鉴别反应？与鉴别反应相关的结构特点有哪些？

答：见下表鉴别反应相应结构特征Vitali反应莨菪酸与HgCl2沉淀反应叔胺生物碱的颜色反应叔胺生物碱的沉淀反应叔胺SO42-鉴别反应SO42-2．硫酸阿托品具有哪些鉴别反应？与鉴别反应相关的结构特点有哪118第十章

拟

胆

碱

药

和

抗

胆

碱

药药物化学第十章药物化学119知识目标：学习目标了解胆碱受体的类型了解拟胆碱药的分类和作用了解N2胆碱受体拮抗剂的作用理解拟胆碱药典型药物的结构特点与理化性质的关系理解颠茄生物碱类抗胆碱药的构效关系掌握抗胆碱药的类型，典型药物的化学结构、理化性质及作用特点知识目标：学习目标了解胆碱受体的类型120能力目标：学习目标能写出硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱、溴化丙胺太林、盐酸苯海索的主要结构特点能应用抗胆碱药典型药物的理化性质解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题能认识拟胆碱药和抗胆碱药典型药物的

化学结构能力目标：学习目标能写出硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸东121拟

胆

碱

药

和

抗

胆

碱

药拟胆碱药抗胆碱药同步测试胆

碱

受

体

激

动

剂抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂M

受

体

阻

断

剂N1受

体

阻

断

药N2受

体

阻

断

药本章结构图拟胆碱药和抗胆碱药拟胆碱药抗胆碱122概述乙酰胆碱ACh是来自于躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质物质。乙酰胆碱生物合成在突触前神经细胞内被合成，首先将丝氨酸（Serine）脱酸，然后甲基化，最后乙酰化而形成，是内源性生物活性物质。乙酰胆碱的失活被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活

概述

123第一节

拟胆碱药

第一节

拟胆碱药

124

拟胆碱药（CholinergicDrugs）是一类作用与乙酰胆碱相似的药物，根据作用机理可分为直接作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂和作用于乙酰胆碱酯酶的抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂。拟胆碱药（CholinergicDrugs）是一125相关链接胆碱能受体的类型与生理效应胆碱能受体分为毒蕈碱型受体（简称M受体）和烟碱型受体（简称N受体）两大类。M受体兴奋时，出现心脏抑制、血管扩张、（胃肠道、支气管）平滑肌收缩、瞳孔缩小和汗腺分泌等。N受体又分为N1和N2受体，N1受体兴奋时，植物神经节兴奋，肾上腺释放肾上腺素；N2受体兴奋时，骨骼肌收缩。当中枢神经系统的M受体和N受体与乙酰胆碱结合而兴奋时，则出现兴奋、不安、震颤，甚至惊厥。相关链接胆碱能受体的类型与生理效应126CH35乙酰胆碱受体AcetylcholineReceptor,AChRH3CON

乙酰胆碱受体的分类O乙酰胆碱Acetylcholine(Ach)

毒蕈碱受体

MuscarinicReceptor,

MReceptor烟碱受体NicotinicReceptor,NReceptor(+)-毒蕈碱Muscarine

N

N(+)-烟碱NicotineCH35乙酰胆碱受体H3CON 乙酰胆碱受体的分类乙酰胆碱127胆碱受体激动剂分为M胆碱受体激动剂和N胆碱受体激动剂，是分别模拟乙酰胆碱与胆碱能受体结合而产生生理活性，是基于对乙酰胆碱的结构改造发现的。因为乙酰胆碱对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产生广泛的不良反应，且性质不稳定，所以无临床实用价值，不能成为治疗药物。胆碱受体激动剂类型乙酰胆碱胆碱受体激动剂分为M胆碱受体激动剂和N胆碱受体激动剂128ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。

15O乙酰胆碱结构改造

OCH3N+(CH3)3ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。O乙酰胆129相关链接通过对乙酰胆碱分子结构中季铵基部分、乙酰基部分及连结季铵和酯基的中间亚乙基键均进行了结构修饰，发展了用于临床的M胆碱受体激动剂。乙酰胆碱的结构修饰乙酰胆碱相关链接通过对乙酰胆碱分子结构中季铵基部分、乙酰基部分及连结130结构修饰改造后的代表药物卡巴胆碱（Carbachol）氨基甲酸酯氯贝胆碱bethanecholchloride结构修饰改造后的代表药物卡巴胆碱（Carbachol）氨基甲131常见的胆碱受体激动剂（拟胆碱药）

常见的胆碱受体激动剂（拟胆碱药）

132乙酰胆碱分子三个部分季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基

乙酰胆碱分子三个部分

133

“五原子规则”活性随链长度增加而迅速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性–（N

－C－C－O－C－C－H

）

“五原子规则”134乙酰氧基部分活性下降–为丙酰或丁酰基等取代抗胆碱作用–当乙酰基上氢原子被芳环或较基团取代后增加稳定性和作用时间–以不易水解的基团取代乙酰氧基–酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素

乙酰氧基部分

135氨甲酰基的作用不易被化学和酶促水解–由于氮上孤电子对的参与–羰基碳的亲电性较乙酰基为低

氨甲酰基的作用

136相关链接乙酰胆碱分子结构中的季铵基上的3个甲基用较大的烃基取代后均无激动活性。而被3个乙基取代具有拮抗作用。对连接季铵和酯基的亚乙基键的修饰表明，季铵氮原子与末端氢原子间不多于5个原子时具有最大的毒蕈碱样活性。乙酰基部分如果被高级同系物如丙酰基、丁酰基等取代，活性低于乙酰胆碱；如果芳香酸与胆碱成酯，则显示拮抗活性。乙酰基部分如果被修饰为氨基甲酸酯称为卡巴胆碱为强的胆碱受体激动剂，具有毒蕈碱样和烟碱样作用，对乙酰胆碱酯酶较乙酰胆碱稳定，可以口服，但由于它的吸收不稳定和显著的烟碱样作用，临床仅用作治疗青光眼。相关链接乙酰胆碱分子结构中的季铵基上的3个甲基用较大的烃基取13704拟胆碱药和抗胆碱药(修订)课件138硝酸毛果芸香碱PilocarpineNitrate

1.内酯结构：易水解

2.咪唑环：见光易自动氧化

**3.手性碳原子：具旋光性，受热差向异构化

4.显硝酸盐的特征反应典型药物硝酸毛果芸香碱PilocarpineNitrate1139本品又名匹鲁卡品，是从芸香科植物毛果芸香的叶子中提取的一种咪唑类生物碱，本品也可用合成法制得。性状：本品为无色结晶或白色结晶性粉末。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。药用品为硝酸盐，显酸性（强酸弱碱盐）。有手性碳原子，具旋光性。硝酸毛果芸香碱本品又名匹鲁卡品，是从芸香科植物毛果芸香的叶子140稳定性：本品因含咪唑环，对光较敏感，应避光保存本品分子中含有一个羧酸内酯环，在碱性条件下，可以水解失活，pH=4时水解速度最慢。本品为顺式构型，受热或遇碱可发生差向异构化而使药效降低。

鉴别：本品显硝酸盐的特征反应。作用：本品为M胆碱受体激动剂，有缩瞳、降低眼内压、兴奋汗腺和唾腺分泌的作用。临床主要用于眼科，一般使用0.5％－2％的硝酸毛果芸香碱溶液滴眼，降低眼内压以治疗青光眼。毛果芸香碱的水解反应硝酸毛果芸香碱稳定性：本品因含咪唑环，对光较敏感，应避光保存本品分子鉴别141毛果芸香碱PilocarpineNNOH3CCH3O生差向异构化NaOH,H2ONH3COONaOHNNOH3CCH3OH

N CH3毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱1/6~1/20芸香科植物毛果芸香碱PilocarpineNNOH3CCH3O生差向142相关链接NO3-的鉴别反应取供试品溶液,置试管中，加等量硫酸混合，冷后，沿管壁加硫酸亚铁试液，使成两液层，交界面显棕色。取供试品溶液，加硫酸与铜丝，加热即产生红棕色的气体。相关链接NO3-的鉴别反应143易水解或易氧化的药物往往都有一个相对稳定的pH值，但制备制剂时，还需考虑与生理pH值的差别而引起对机体的影响，如产生刺激性。综合化学稳定性、生理条件和药效等各方面因素，配制硝酸毛果芸香碱滴眼剂时，其pH值应调节为多少？为什么？课堂活动单从水解因素考虑，本品其最稳定pH为4.0；但综合对眼的刺激性和疗效（游离本品才易透过组织起作用）考虑，其pH应略提高，常用磷酸缓冲液调节至最适宜pH6.0。易水解或易氧化的药物往往都有一个相对稳定的pH值，但制144本类药物能与水解乙酰胆碱的胆碱酯酶结合，阻碍其水解作用。根据与胆碱酯酶结合程度不同，可分为可逆性抗胆碱酯酶药与不可逆性抗胆碱酯酶药。可逆性抗胆碱酯酶药有毒扁豆碱（Physostigmine）、溴新斯的明、溴吡斯的明和氢溴酸加兰他敏等；不可逆性抗胆碱酯酶药（如有机磷农药）使乙酰胆碱在体内大量堆积，产生一系列中毒症状，故无临床价值。而胆碱酯酶复活剂能水解磷酸酯键，使已经中毒的胆碱酯酶重新恢复活性，可用于解救有机磷农药中毒；胆碱酯酶复活剂有碘解磷定（Pralidoximeiodide）和氯解磷定等。抗胆碱酯酶药及胆碱酯酶复活剂本类药物能与水解乙酰胆碱的胆碱酯酶结合，阻碍其水解作用。根据145相关链接

胆碱能神经兴奋时，释放出乙酰胆碱（ACh），与突触后膜上的胆碱受体结合，并使效应器产生生理效应，之后立即被乙酰胆碱酯酶（AChE）水解失活。乙酰胆碱酯酶抑制剂能抑制AChE，使ACh在突触处的浓度增高，其结果产生毒蕈碱样和烟碱样的反应，增强并延长了ACh的作用。乙酰胆碱酯酶抑制剂是一类间接的拟胆碱药。

临床上用于治疗重症肌无力和青光眼，现在正研究用于治疗阿尔茨默氏病（老年性痴呆），还广泛用于农业杀虫剂。抗胆碱酯酶药即乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机制

相关链接胆碱能神经兴奋时，释放出乙酰胆碱（ACh），146可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐天然资源有限，合成困难；水溶液不稳定；毒性大；作用特异性差；成瘾性。

33可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱天然资源有限，合成147

毒扁豆碱（Physostigmine）西非洲出产的毒扁豆中生物碱–是临床上第一个抗胆碱酯酶药在眼科使用多年，治青光眼–因选择性低，毒性较大，现已少用易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用–不具季铵离子，脂溶性较大–急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂

毒扁豆碱（Physostigmine）

148OOHNH3C

CH3NN

CH3CH3

毒扁豆碱Physostigmine用芳香胺代替三环结构引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用二甲氨基甲酸酯更稳定水解成酚失去酶抑制活 性NNHOOH2NOOH2NO