专题细胞信号转导课件

临床病例

男性，6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。5岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。临床病例男性，6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿出生1临床病例体检：

心脏听诊主动脉瓣区可闻Ⅲ级收缩期杂音实验室检查：

血清总胆固醇(TC)21.3mM

(2.82-5.95mM)

甘油三酯(TG)1.2mM

(0.56-1.7mM)

高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)0.8mM

(1.03-2.07mM)

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)19.6mM

(2.7-3.2mM)临床病例体检：2

心电图示左室肥厚及心肌缺血心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚、异常光斑、主动脉狭窄

7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作

8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死

10岁于冠脉搭桥术后猝死

临床病例该患者患有何种疾病？其信号转导障碍的分子机制是什么？心电图示左室肥厚及心肌缺血临床病例该患者患有何种疾病3

细胞信号转导（cellularsignaltransduction)

细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信号的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称为细胞信号转导。

细胞信号转导（cellularsignaltransd4第一节信号与受体一、信号配体：受体所接受的外界信号统称为配体，包括神经递质、激素、生长因子、光子、某些化学物质及其他细胞外信号。（一）物理信号1.光信号、磁场、声、辐射等2.电信号:电信号是最重要的物理信号，指细胞膜静息电位改变时所引起动作电位的定向传播，主要由于细胞内外离子浓度的差别以及各种电压门控的离子通道交互启闭所造成，在神经细胞中表现尤为突出。3.机械信号:如磨擦力、压力、牵张力及血液在血管中流动所产生的切应力等。第一节信号与受体一、信号5（二）化学信号根据作用的距离范围：1、内分泌系统的化学信号：激素（最远）2、神经系统的化学信号：神经递质（最近）3、旁分泌系统的化学信号：各种细胞因子、生长因子、与细胞分化发育有关的因子（作用距离介于上两者之间）（三）生物大分子的结构信号（二）化学信号6二、受体

受体是一种蛋白质，存在于细胞膜上或细胞内，能接受外界的信号并将这一信号转化为细胞内的一系列生化反应，从而对细胞的结构或功能产生影响。（一）受体的特点1、高度特异性2、高亲和力3、可饱和性4、可逆性：非共价可逆性结合（二）受体的分类1、细胞表面受体：可分为离子通道受体、G蛋白偶联受体、具有酶活性的受体---水溶性化学信号分子及其他细胞表面信号分子2、细胞内受体：位于胞浆或胞核内---脂溶性化学信号分子

二、受体受体是一种蛋白质，存在于细胞膜上或细胞内71、具有酶活性的受体举例：酪氨酸蛋白激酶相关受体①结构：配体结合区-----越膜区-----激酶活性区②机制：配体与配体结合区结合→通过蛋白质构象的变化，激活激酶活性区的酶活性→后者把使底物磷酸化，即把细胞外的信号转导到细胞内

常见配体：如胰岛素、类胰岛素生长因子、血小板生长因子、表皮生长因子和集落刺激因子等（三）常见的膜受体1、具有酶活性的受体举例：酪氨酸蛋白激酶相关受体（三8专题细胞信号转导课件92、离子通道受体配体门控通道：其本身是一种或几种离子的离子通道，受配体的调节作用开放或关闭，控制离子进出细胞。如N-乙酰胆碱受体电压门控通道：当膜电位发生改变时，有些离子通道也可以开放2、离子通道受体配体门控通道：103、G蛋白偶联受体：②机制：此类受体在细胞膜中与效应器是分开的，必须偶联一种结合GTP的蛋白（G蛋白），才能将信号转给效应器（如图）

①结构：细胞外区（配体结合区）---跨膜区（七次跨膜）---细胞质区（有G蛋白结合部位）3、G蛋白偶联受体：②机制：①结构：细胞外区（配体11ActivationofcAMP-dependentproteinkinase,PKA

ActivationofcAMP-dependentp12G蛋白：1、概念：又称鸟苷酸结合蛋白，一般是指任何可与鸟苷酸结合的蛋白质的总称。2、结构与分类：(1)异三聚体G蛋白

①结构：由α、β、γ等3个不同的亚单位构成的异聚体。（GDP-αβγ↔GTP-α、βγ）②分类（依据α亚单位的结构与活性）：

Gs家族：具αs亚单位（对效应蛋白起激活作用）：3种Gi家族：具αi亚单位（对效应蛋白起抑制作用）：9种Gq家族：尚不清楚，7种亚单位G蛋白：1、概念：又称鸟苷酸结合蛋白，一般是指任何可与鸟苷酸13

③作用机制：配体与受体结合→受体蛋白空间构象改变，与G蛋白α亚单位相接触→α-GDP转变成为α-GTP，α与β、γ亚单位分离→α-GTP作用于效应器，实现细胞内外信号传递→α-GTP转变成为α-GDP，α与效应器分离，重新与β、γ亚单位相结合恢复静息状态。另：①β亚单位的浓度对G蛋白的作用强度起反向调节作用②被G蛋白结合的效应蛋白（如离子通道、酶分子）种类取决于细胞的类型和α亚单位的类型。③作用机制：14(2)小分子G蛋白21000～28000d,小G蛋白超家族成员至少有50余种只有Gα功能（如Ras蛋白的活化需接头蛋白和尿苷酸释放因子的中介;而其失活则需要GTP酶激活蛋白的帮助）位于细胞内(2)小分子G蛋白21000～28000d,小G蛋白超家族15（四）细胞内受体

胞内受体多为DNA结合蛋白，存在于细胞质或细胞核中，能调节基因的转录，从而控制相应蛋白质的表达。包括甾体激素受体、甲状腺素受体、维甲酸受体等。在没有激素作用时，热休克蛋白(Hsps)与受体形成复合物，阻止了受体向细胞核的移动及其与DNA的结合。当激素与受体结合后，受体构象发生变化，导致热休克蛋白与其解聚，暴露出受体核内转移部位及DNA结合部位，从而激素-受体复合物向内转移，并结合于DNA上特异基因邻近的激素反应元件(HRE)上(见图)，激活或抑制靶基因，调节机体的生长、发育、生殖与参与体内的免疫与炎症反应。不同的激素-受体复合物结合于不同的激素反应元件（见表)。结合于激素反应元件的激素-受体复合物再与位于启动子区域的基本录因子及其它的转录调节分子作用，从而开放或关闭其下游基因。（四）细胞内受体胞内受体多为DNA结合蛋白，存16细胞内受体的信号转导机理（A）细胞内受体蛋白作用模型（B）几种胞内受体蛋白超家族成员

细胞内受体的信号转导机理17激素反应元件(HRE)*X代表任一核苷酸激素反应元件(HRE)*X代表任一核苷酸18目前已知通过细胞内受体调节的激素有糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素（T3及T4）和1,25-（OH）2-VD3等，上述激素除甲状腺素外均为类固醇化合物。核内受体----雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素受体胞液内受体----糖皮质激素目前已知通过细胞内受体调节的激素有糖皮质激素、盐皮质19第二节重要的细胞跨膜信号转导通路一、腺苷酸环化酶与cAMP：这是偶联G蛋白受体作用机制的一个典型例子

1、腺苷酸环化酶（AC）的结构及作用（1）AC的结构：

氨基-M1-C1-M2-C2-羧基（M1、M2为疏水区域，各6个越膜区域）（C1、C2为细胞质区域，能结合ATP并具酶活性）

AC共有6个亚型，受到不同的调控并分布于不同组织。第二节重要的细胞跨膜信号转导通路一、腺苷酸环化酶与cAM20（2）作用：

2、cAMP的作用方式及调控（1）作用方式：

①在嗅觉上皮细胞中可调控离子通道的通透性

②在绝大多数细胞中，特异性地激活cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA）→PKA激活CREB（cAMP反应元件结合蛋白，是一些基因表达的调节因子）→CREB结合于相关基因的CRE区，在其他特异性转录因子的调控下，启动基因的表达，表达的蛋白产物对细胞产生各种生物学效应。（如促糖原分解，特异蛋白合成→细胞分化）催化ATP分解形成cAMP作为第二信号（在G蛋白的作用下AC被激活）（2）作用：2、cAMP的作用方式及调控（1）作用方式：21cAMPPKA

靶蛋白

磷酸化靶基因

转录腺苷酸环化酶＋受体α2受体

M受体GsGi－AdenylylcyclasesignaltransductionpathwaycAMPPKA靶蛋白

磷酸化靶基因

转录腺苷22（2）调控：

环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）催化cAMP进行降解生成5-AMP，使cAMP水平下降，适当终止cAMP的作用。

（2）调控：环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）催化cAM23二、二酰甘油、肌醇三磷酸和Ca2+的信号体系膜受体被激活

激活G蛋白活化磷脂酶C（PLC）

催化细胞膜上的4，5-磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）分解生成：二酰甘油（DAG）1，4，5-肌醇三磷酸（IP3）（IP3使胞内Ca2+库中的Ca2+释放到细胞质中）二、二酰甘油、肌醇三磷酸和Ca2+的信号体系膜受体被激活24ActivationofPKCthroughGproteincoupledreceptor

ActivationofPKCthroughGpr251、DAG活化蛋白激酶C（PKC）（1）细胞膜上的PKC受DAG作用而活化，对Ca2+亲和力加强→使底物蛋白酶磷酸化（2）DAG的去向：①重新利用（经循环反应后）②被DAG脂酶分解1、DAG活化蛋白激酶C（PKC）（1）细胞膜上的PKC受D262、IP3动员细胞内Ca2+的释放：（1）IP3作用于内质网膜上的IP3受体，使其的Ca2+通道开放，Ca2+从内质网进入细胞质中。-----Ca2+的释放机制（2）Ca2+的作用机制：通过活化钙结合蛋白进行。举例：钙调素（CaM）（无活性）+Ca2+↔Ca2+∙CaM（有活性）复合物→激活蛋白激酶或磷酸酶→作用于底物蛋白，调节细胞内代谢2、IP3动员细胞内Ca2+的释放：（1）IP3作用于内质网27三、鸟苷酸环化酶与cGMP(酪氨酸激酶类受体)1.GC的分类：（1）膜结合性GC：

是一种跨膜蛋白，起受体作用，其主要配体为神经肽受体域：接受第一信号的刺激催化域：分解GTP成为cGMP(第二信号)（2）可溶性GC：

存在于细胞质中由两个亚单位（均含有一个酶活性部位）组成；需由NO（第二信号）激活，可将GTP分解成为cGMP。

三、鸟苷酸环化酶与cGMP(酪氨酸激酶类受体)1.GC的分类282、cGMP的作用：（1）直接作用于离子通道：如视网膜光感受器，使Na离子通道开放，Na离子入胞，使膜去极化，产生光感效应。

（2）直接作用于cGMP依赖性蛋白激酶（PKG）：作用于靶蛋白，调节胞内代谢（促糖原合成，加快DNA复制→细胞分裂）（调控机制同cAMP）2、cGMP的作用：（1）直接作用于离子通道：如视网膜光感受29四、一氧化氮（NO）信号（第二信号）

某种信号途径（如G蛋白偶联受体）

胞内Ca2+库释放（间接）

配体闸门通道（直接）导致Ca2+浓度上升NO合酶活性上升

催化精氨酸转化形成NO和瓜氨酸

NO调节细胞内代谢：如可以提高cGMP浓度而产生一系列代谢反应

近期的研究已表明，一氧化氮具有免疫调节、神经传递、血压生理调控和血小板凝聚的抑制等生理功能。四、一氧化氮（NO）信号（第二信号）某种信号途径（如G蛋白30NitricOxideSignalingPathway

NitricOxideSignalingPathway31五、蛋白激酶使底物磷酸化：受体类型/效应器：

偶联G蛋白受体

酪氨酸激酶类受体（GC）

偶联G蛋白受体

AC第二信号：

cAMP

cGMP

NO

Ca2+

IP3

DAG

蛋白激酶：

PKA

PKG

Ca2+∙CaM依赖性蛋白激酶

PKC

底物蛋白磷酸化

生物学效应配体闸门通道

PLC

（同一类受体可产生多种第二信号；不同种类受体可产生同一第二信号。表明细胞内的不同信号转导通路并非独立存在，而是存在着多种交互的联系）

五、蛋白激酶使底物磷酸化：受体类型/效应器：偶联G蛋白受32级联反应：即催化某一反应的蛋白质由上一步反应的产物激活或抑制。优点：①通过单一种类的化学分子便可调节一系列酶促反应②使信号逐级放大级联反应：优点：33第三节

细胞信号转导障碍与疾病第三节

细胞信号转导障碍与疾病34受体病：因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。一、受体异常与疾病受体下调或减敏：受体数量减少或靶细胞对配体刺激的反应性减弱受体上调或增敏：受体数量增加或在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强受体病：一、受体异常与疾病受体下调或减敏：35遗传性受体病自身免疫受体病继发性受体异常家族性高胆固醇血症家族性肾性尿崩症甲状腺素抵抗综合征重症肌无力自身免疫性甲状腺病

损伤性：膜磷脂分解代偿性：ligand遗传性受体病自身免疫受体病继发性受体异常家族性高胆固醇血症家36LDL-R1、合成障碍2、转运障碍3、与配体结合障碍4、内吞缺陷数目1.家族性高胆固醇血症因编码LDL受体的基因突变，使细胞表面LDL受体减少或缺失，引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。LDL-R1、合成障碍2、转运障碍3、与配体结合障碍4、内吞37(1)LDL受体的代谢核粗面内质网高尔基体囊泡溶酶体核内体(1)LDL受体的代谢核粗面内质网高尔基体囊泡溶酶体核内体38(2)表现常染色体显性遗传LDL受体减少血浆LDL水平升高早发动脉粥样硬化(2)表现常染色体显性遗传39(1)机制Ach运动神经末梢Na+内流肌纤维收缩Ach受体抗n-Ach受体抗体2.重症肌无力因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。(2)表现(1)机制Ach运动神经末梢Na+内流肌纤维收缩Ach受40二、G蛋白异常与疾病GTPGDP效应蛋白通道载体PLC二、G蛋白异常与疾病GTPGDP效应蛋白通道PLC41GTPGDPGsα+GTPACcAMP外毒素使Gsα精aa201核糖化ATPCl-、H2O1、霍乱GTPGDPGsα+GTPACcAMP外毒素使Gsα精42编码Gsα的基因(GNAS1)突变(1)机制30％～40％垂体腺瘤

GTP酶抑制，Gsα持续激活AC活性↑，cAMP↑GH分泌↑2、肢端肥大症和巨人症(2)表现肢端肥大身材高大编码Gsα的基因(GNAS1)突变(1)机制30％～443三、细胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病（一）NO与缺血-再灌注损伤心肌缺血NO合酶

NOcGMPPKG三、细胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病（一）NO与缺血-44DNAIg轻链基因的B序列NF-B

最先从B淋巴细胞中发现与Ig轻链基因的B序列特异结合核因子（二）核因子-B与炎症B序列存在于多种基因的启动子和增强子中DNAIg轻链基因的B序列NF-B最先从B45RTNFa酸性神经鞘磷脂酶神经鞘磷脂神经酰胺蛋白激酶+NF-kBIkBIkBNF-kB基因转录细胞因子,炎症介质RTNFa酸性神经神经神经酰胺蛋白激酶+NF-kBIkBI46（一）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM,II型）受体前胰岛素受体异常对胰岛素反应性↓受体后四、多个环节细胞信号转导障碍（一）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM,II型）四、多个47遗传性自身免疫性高胰岛素血症继发性下调

1、胰岛素受体异常数量亲和力TPK活性（甘a.a1008突变为颉a.a）继发性遗传性自身免疫性高胰岛素血症继发性下调1、胰48丝/苏aa激酶活性↓2、受体信号转导异常PI3K抑制IRS-1,IRS-2下调丝/苏aa激酶活性↓2、受体信号转导异常PI3K抑制49生物化学因素机械性因素血管平滑肌细胞(VSMC)（二）高血压病生物化学因素血管平滑肌细胞(VSMC)（二）高血压病50专题细胞信号转导课件51第四节信号转导与药物研发1.蛋白酪氨酸激酶（PTK）及其靶向抑制剂与人类肿瘤相关的癌基因和抑癌基因其80％编码蛋白激酶，PTK的过度表达与肿瘤的生成相关。PTK抑制剂：天然PTK抑制剂:erbstatin和lavendustin化学合成PTK抑制剂:tyTphostin及其衍生物、新型高效表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、4-毗咯并[2,3-d]嘧啶类化合物、ATP竞争性EGFR抑制剂以及苯胺-吡唑并[4,3-d]嘧啶类化合物等。一、细胞信号转导及靶向抗癌药第四节信号转导与药物研发1.蛋白酪氨酸激酶（PTK）及其522.蛋白激酶C(PKC)及其靶向抑制剂细胞内PKC激活后，能引起一系列下游级联反应，最终阻止多种细胞毒药物诱导的细胞凋亡的启动；降低PKC活性，能显著促进不同细胞的凋亡，尤其是恶性肿瘤的凋亡。UNC-01是特异性PKC抑制剂，能激活caspase，引起白血病和结肠癌细胞调亡，且可增强化疗药物特异性杀伤p53突变肿瘤的效力；体内试验显示，它对异体移植瘤，如人上皮癌、纤维肉瘤、白血病、结肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌等均有疗效。2.蛋白激酶C(PKC)及其靶向抑制剂533.法尼基转移酶及其靶向抑制剂法尼基化是信号转导途径中几个关键蛋白活化所必需的，包括Ras(K-Ras、N-Ras和H-Ras)家族。Ras蛋白参与调控细胞的增殖、分化、凋亡。正常情况下，Ras蛋白能与其抑制物结合而处于无活性状态；在致癌物质的作用下Ras基因发生突变时，Ras结构发生变化，突变的Ras蛋白即保持活化态构象，导致肿瘤细胞无限增殖。Ras活化的第一步为法尼基化，即在法尼基转移酶(FTase)作用下法尼基焦磷酸中法尼基基团转移到Ras蛋白中CAAX(C：半胱氨酸，A：脂肪族氨基酸，X：任何氨基酸)序列的半胱氨酸残基上。因此抑制FTase就能阻断Ras的活化，FTase成为一个潜在的抗癌新靶点。如非肽类三环FTase抑制剂Sarasar能和CAAX底物竞争结合FTase.3.法尼基转移酶及其靶向抑制剂544.丝裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制剂丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是激酶链在细胞浆中的最后一个激酶，在不同的细胞事件中起主导作用。

MAPK的信号转导途径是：刺激信号→PTK→Ras→Raf1→MEKK→MEK→MAPK→c-Jun→c-Fos→转录→基因表达→生物效应。针对本信号转导途径的药物设计靶点主要集中在MEK／MEKK上。MEK的选择性抑制剂:PD184352---在体内外对MEK活性有明显的阻断作用，抑制癌细胞的生长，对人结肠癌HT29以及SKOV3移植瘤有显著抑制作用。4.丝裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制剂55专题细胞信号转导课件561.进入到：/ncicgap/世界上最全的信号转导通路信息查询1.进入到：http://www.ncbi.nlm.nih572.2.583.3.594.约315个信号通路约185个信号通路4.约315个信号通路约185个信号通路605.可以根据下面的列表找到自己想要的信号转导通路。其中H代表人类；M代表小鼠5.可以根据下面的列表找到自己想要的信号转导通路。616.6.627.7.63临床病例

男性，6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。5岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。临床病例男性，6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿出生64临床病例体检：

心脏听诊主动脉瓣区可闻Ⅲ级收缩期杂音实验室检查：

血清总胆固醇(TC)21.3mM

(2.82-5.95mM)

甘油三酯(TG)1.2mM

(0.56-1.7mM)

高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)0.8mM

(1.03-2.07mM)

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)19.6mM

(2.7-3.2mM)临床病例体检：65

心电图示左室肥厚及心肌缺血心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚、异常光斑、主动脉狭窄

7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作

8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死

10岁于冠脉搭桥术后猝死

临床病例该患者患有何种疾病？其信号转导障碍的分子机制是什么？心电图示左室肥厚及心肌缺血临床病例该患者患有何种疾病66

细胞信号转导（cellularsignaltransduction)

细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信号的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称为细胞信号转导。

细胞信号转导（cellularsignaltransd67第一节信号与受体一、信号配体：受体所接受的外界信号统称为配体，包括神经递质、激素、生长因子、光子、某些化学物质及其他细胞外信号。（一）物理信号1.光信号、磁场、声、辐射等2.电信号:电信号是最重要的物理信号，指细胞膜静息电位改变时所引起动作电位的定向传播，主要由于细胞内外离子浓度的差别以及各种电压门控的离子通道交互启闭所造成，在神经细胞中表现尤为突出。3.机械信号:如磨擦力、压力、牵张力及血液在血管中流动所产生的切应力等。第一节信号与受体一、信号68（二）化学信号根据作用的距离范围：1、内分泌系统的化学信号：激素（最远）2、神经系统的化学信号：神经递质（最近）3、旁分泌系统的化学信号：各种细胞因子、生长因子、与细胞分化发育有关的因子（作用距离介于上两者之间）（三）生物大分子的结构信号（二）化学信号69二、受体

受体是一种蛋白质，存在于细胞膜上或细胞内，能接受外界的信号并将这一信号转化为细胞内的一系列生化反应，从而对细胞的结构或功能产生影响。（一）受体的特点1、高度特异性2、高亲和力3、可饱和性4、可逆性：非共价可逆性结合（二）受体的分类1、细胞表面受体：可分为离子通道受体、G蛋白偶联受体、具有酶活性的受体---水溶性化学信号分子及其他细胞表面信号分子2、细胞内受体：位于胞浆或胞核内---脂溶性化学信号分子

二、受体受体是一种蛋白质，存在于细胞膜上或细胞内701、具有酶活性的受体举例：酪氨酸蛋白激酶相关受体①结构：配体结合区-----越膜区-----激酶活性区②机制：配体与配体结合区结合→通过蛋白质构象的变化，激活激酶活性区的酶活性→后者把使底物磷酸化，即把细胞外的信号转导到细胞内

常见配体：如胰岛素、类胰岛素生长因子、血小板生长因子、表皮生长因子和集落刺激因子等（三）常见的膜受体1、具有酶活性的受体举例：酪氨酸蛋白激酶相关受体（三71专题细胞信号转导课件722、离子通道受体配体门控通道：其本身是一种或几种离子的离子通道，受配体的调节作用开放或关闭，控制离子进出细胞。如N-乙酰胆碱受体电压门控通道：当膜电位发生改变时，有些离子通道也可以开放2、离子通道受体配体门控通道：733、G蛋白偶联受体：②机制：此类受体在细胞膜中与效应器是分开的，必须偶联一种结合GTP的蛋白（G蛋白），才能将信号转给效应器（如图）

①结构：细胞外区（配体结合区）---跨膜区（七次跨膜）---细胞质区（有G蛋白结合部位）3、G蛋白偶联受体：②机制：①结构：细胞外区（配体74ActivationofcAMP-dependentproteinkinase,PKA

ActivationofcAMP-dependentp75G蛋白：1、概念：又称鸟苷酸结合蛋白，一般是指任何可与鸟苷酸结合的蛋白质的总称。2、结构与分类：(1)异三聚体G蛋白

①结构：由α、β、γ等3个不同的亚单位构成的异聚体。（GDP-αβγ↔GTP-α、βγ）②分类（依据α亚单位的结构与活性）：

Gs家族：具αs亚单位（对效应蛋白起激活作用）：3种Gi家族：具αi亚单位（对效应蛋白起抑制作用）：9种Gq家族：尚不清楚，7种亚单位G蛋白：1、概念：又称鸟苷酸结合蛋白，一般是指任何可与鸟苷酸76

③作用机制：配体与受体结合→受体蛋白空间构象改变，与G蛋白α亚单位相接触→α-GDP转变成为α-GTP，α与β、γ亚单位分离→α-GTP作用于效应器，实现细胞内外信号传递→α-GTP转变成为α-GDP，α与效应器分离，重新与β、γ亚单位相结合恢复静息状态。另：①β亚单位的浓度对G蛋白的作用强度起反向调节作用②被G蛋白结合的效应蛋白（如离子通道、酶分子）种类取决于细胞的类型和α亚单位的类型。③作用机制：77(2)小分子G蛋白21000～28000d,小G蛋白超家族成员至少有50余种只有Gα功能（如Ras蛋白的活化需接头蛋白和尿苷酸释放因子的中介;而其失活则需要GTP酶激活蛋白的帮助）位于细胞内(2)小分子G蛋白21000～28000d,小G蛋白超家族78（四）细胞内受体

胞内受体多为DNA结合蛋白，存在于细胞质或细胞核中，能调节基因的转录，从而控制相应蛋白质的表达。包括甾体激素受体、甲状腺素受体、维甲酸受体等。在没有激素作用时，热休克蛋白(Hsps)与受体形成复合物，阻止了受体向细胞核的移动及其与DNA的结合。当激素与受体结合后，受体构象发生变化，导致热休克蛋白与其解聚，暴露出受体核内转移部位及DNA结合部位，从而激素-受体复合物向内转移，并结合于DNA上特异基因邻近的激素反应元件(HRE)上(见图)，激活或抑制靶基因，调节机体的生长、发育、生殖与参与体内的免疫与炎症反应。不同的激素-受体复合物结合于不同的激素反应元件（见表)。结合于激素反应元件的激素-受体复合物再与位于启动子区域的基本录因子及其它的转录调节分子作用，从而开放或关闭其下游基因。（四）细胞内受体胞内受体多为DNA结合蛋白，存79细胞内受体的信号转导机理（A）细胞内受体蛋白作用模型（B）几种胞内受体蛋白超家族成员

细胞内受体的信号转导机理80激素反应元件(HRE)*X代表任一核苷酸激素反应元件(HRE)*X代表任一核苷酸81目前已知通过细胞内受体调节的激素有糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素（T3及T4）和1,25-（OH）2-VD3等，上述激素除甲状腺素外均为类固醇化合物。核内受体----雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素受体胞液内受体----糖皮质激素目前已知通过细胞内受体调节的激素有糖皮质激素、盐皮质82第二节重要的细胞跨膜信号转导通路一、腺苷酸环化酶与cAMP：这是偶联G蛋白受体作用机制的一个典型例子

1、腺苷酸环化酶（AC）的结构及作用（1）AC的结构：

氨基-M1-C1-M2-C2-羧基（M1、M2为疏水区域，各6个越膜区域）（C1、C2为细胞质区域，能结合ATP并具酶活性）

AC共有6个亚型，受到不同的调控并分布于不同组织。第二节重要的细胞跨膜信号转导通路一、腺苷酸环化酶与cAM83（2）作用：

2、cAMP的作用方式及调控（1）作用方式：

①在嗅觉上皮细胞中可调控离子通道的通透性

②在绝大多数细胞中，特异性地激活cAMP依赖性蛋白激酶A（PKA）→PKA激活CREB（cAMP反应元件结合蛋白，是一些基因表达的调节因子）→CREB结合于相关基因的CRE区，在其他特异性转录因子的调控下，启动基因的表达，表达的蛋白产物对细胞产生各种生物学效应。（如促糖原分解，特异蛋白合成→细胞分化）催化ATP分解形成cAMP作为第二信号（在G蛋白的作用下AC被激活）（2）作用：2、cAMP的作用方式及调控（1）作用方式：84cAMPPKA

靶蛋白

磷酸化靶基因

转录腺苷酸环化酶＋受体α2受体

M受体GsGi－AdenylylcyclasesignaltransductionpathwaycAMPPKA靶蛋白

磷酸化靶基因

转录腺苷85（2）调控：

环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）催化cAMP进行降解生成5-AMP，使cAMP水平下降，适当终止cAMP的作用。

（2）调控：环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）催化cAM86二、二酰甘油、肌醇三磷酸和Ca2+的信号体系膜受体被激活

激活G蛋白活化磷脂酶C（PLC）

催化细胞膜上的4，5-磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）分解生成：二酰甘油（DAG）1，4，5-肌醇三磷酸（IP3）（IP3使胞内Ca2+库中的Ca2+释放到细胞质中）二、二酰甘油、肌醇三磷酸和Ca2+的信号体系膜受体被激活87ActivationofPKCthroughGproteincoupledreceptor

ActivationofPKCthroughGpr881、DAG活化蛋白激酶C（PKC）（1）细胞膜上的PKC受DAG作用而活化，对Ca2+亲和力加强→使底物蛋白酶磷酸化（2）DAG的去向：①重新利用（经循环反应后）②被DAG脂酶分解1、DAG活化蛋白激酶C（PKC）（1）细胞膜上的PKC受D892、IP3动员细胞内Ca2+的释放：（1）IP3作用于内质网膜上的IP3受体，使其的Ca2+通道开放，Ca2+从内质网进入细胞质中。-----Ca2+的释放机制（2）Ca2+的作用机制：通过活化钙结合蛋白进行。举例：钙调素（CaM）（无活性）+Ca2+↔Ca2+∙CaM（有活性）复合物→激活蛋白激酶或磷酸酶→作用于底物蛋白，调节细胞内代谢2、IP3动员细胞内Ca2+的释放：（1）IP3作用于内质网90三、鸟苷酸环化酶与cGMP(酪氨酸激酶类受体)1.GC的分类：（1）膜结合性GC：

是一种跨膜蛋白，起受体作用，其主要配体为神经肽受体域：接受第一信号的刺激催化域：分解GTP成为cGMP(第二信号)（2）可溶性GC：

存在于细胞质中由两个亚单位（均含有一个酶活性部位）组成；需由NO（第二信号）激活，可将GTP分解成为cGMP。

三、鸟苷酸环化酶与cGMP(酪氨酸激酶类受体)1.GC的分类912、cGMP的作用：（1）直接作用于离子通道：如视网膜光感受器，使Na离子通道开放，Na离子入胞，使膜去极化，产生光感效应。

（2）直接作用于cGMP依赖性蛋白激酶（PKG）：作用于靶蛋白，调节胞内代谢（促糖原合成，加快DNA复制→细胞分裂）（调控机制同cAMP）2、cGMP的作用：（1）直接作用于离子通道：如视网膜光感受92四、一氧化氮（NO）信号（第二信号）

某种信号途径（如G蛋白偶联受体）

胞内Ca2+库释放（间接）

配体闸门通道（直接）导致Ca2+浓度上升NO合酶活性上升

催化精氨酸转化形成NO和瓜氨酸

NO调节细胞内代谢：如可以提高cGMP浓度而产生一系列代谢反应

近期的研究已表明，一氧化氮具有免疫调节、神经传递、血压生理调控和血小板凝聚的抑制等生理功能。四、一氧化氮（NO）信号（第二信号）某种信号途径（如G蛋白93NitricOxideSignalingPathway

NitricOxideSignalingPathway94五、蛋白激酶使底物磷酸化：受体类型/效应器：

偶联G蛋白受体

酪氨酸激酶类受体（GC）

偶联G蛋白受体

AC第二信号：

cAMP

cGMP

NO

Ca2+

IP3

DAG

蛋白激酶：

PKA

PKG

Ca2+∙CaM依赖性蛋白激酶

PKC

底物蛋白磷酸化

生物学效应配体闸门通道

PLC

（同一类受体可产生多种第二信号；不同种类受体可产生同一第二信号。表明细胞内的不同信号转导通路并非独立存在，而是存在着多种交互的联系）

五、蛋白激酶使底物磷酸化：受体类型/效应器：偶联G蛋白受95级联反应：即催化某一反应的蛋白质由上一步反应的产物激活或抑制。优点：①通过单一种类的化学分子便可调节一系列酶促反应②使信号逐级放大级联反应：优点：96第三节

细胞信号转导障碍与疾病第三节

细胞信号转导障碍与疾病97受体病：因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。一、受体异常与疾病受体下调或减敏：受体数量减少或靶细胞对配体刺激的反应性减弱受体上调或增敏：受体数量增加或在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强受体病：一、受体异常与疾病受体下调或减敏：98遗传性受体病自身免疫受体病继发性受体异常家族性高胆固醇血症家族性肾性尿崩症甲状腺素抵抗综合征重症肌无力自身免疫性甲状腺病

损伤性：膜磷脂分解代偿性：ligand遗传性受体病自身免疫受体病继发性受体异常家族性高胆固醇血症家99LDL-R1、合成障碍2、转运障碍3、与配体结合障碍4、内吞缺陷数目1.家族性高胆固醇血症因编码LDL受体的基因突变，使细胞表面LDL受体减少或缺失，引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。LDL-R1、合成障碍2、转运障碍3、与配体结合障碍4、内吞100(1)LDL受体的代谢核粗面内质网高尔基体囊泡溶酶体核内体(1)LDL受体的代谢核粗面内质网高尔基体囊泡溶酶体核内体101(2)表现常染色体显性遗传LDL受体减少血浆LDL水平升高早发动脉粥样硬化(2)表现常染色体显性遗传102(1)机制Ach运动神经末梢Na+内流肌纤维收缩Ach受体抗n-Ach受体抗体2.重症肌无力因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。(2)表现(1)机制Ach运动神经末梢Na+内流肌纤维收缩Ach受103二、G蛋白异常与疾病GTPGDP效应蛋白通道载体PLC二、G蛋白异常与疾病GTPGDP效应蛋白通道PLC104GTPGDPGsα+GTPACcAMP外毒素使Gsα精aa201核糖化ATPCl-、H2O1、霍乱GTPGDPGsα+GTPACcAMP外毒素使Gsα精105编码Gsα的基因(GNAS1)突变(1)机制30％～40％垂体腺瘤

GTP酶抑制，Gsα持续激活AC活性↑，cAMP↑GH分泌↑2、肢端肥大症和巨人症(2)表现肢端肥大身材高大编码Gsα的基因(GNAS1)突变(1)机制30％～4106三、细胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病（一）NO与缺血-再灌注损伤心肌缺血NO合酶

NOcGMPPKG三、细胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病（一）NO与缺血-107DNAIg轻链基因的B序列NF-B

最先从B淋巴细胞中发现与Ig轻链基因的B序列特异结合核因子（二）核因子-B与炎症B序列存在于多种基因的启动子和增强子中DNAIg轻链基因的B序列NF-B最先从B108RTNFa酸性神经鞘磷脂酶神经鞘磷脂神经酰胺蛋白激酶+NF-kBIkBIkBNF-kB基因转录细胞因子,炎症介质RTNFa酸性神经神经神经酰胺蛋白激酶+NF-kBIkBI109（一）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM,II型）