高等有机合成C-C单键的形成

高等有机合成

AdvancedOrganicSynthesis高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第1页!绪论一、有机合成的历史回顾二、有机合成化学的发展趋势三、学习内容和方法四、重要参考书及期刊五、课程安排高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第2页!一、有机合成的历史回顾1.尿素的合成（1828年，德国化学家Wohler）有机化学的开始高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第3页!2.颠茄酮的合成

1)1902年，德国化学家Willstatter(1915年获Noble化学奖）21steps,overallyield0.7%高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第4页!3.维生素B12的合成（Woodward,1977年）

在Woodward及Eschenmoser领导下,经过两个实验室，100多位科学家的共同努力，于1977年完成了维生素B12的全合成工作。将有机合成作为一种艺术展现在世人面前。

因在1945-1954年人工合成了奎宁、类固醇、马钱子碱、羊毛甾醇、麦角碱等近20种复杂天然产物而1965年获Noble化学奖高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第5页!Woodward(1981)红霉素的全合成Y.Kishi(1987)海葵毒素的全合成S.L.Schreiberetal(1993)FK-1012的全合成K.C.Nicolaou&S.L.Schreiber（1994）紫杉醇（Taxol)的全合成高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第6页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第7页!5.K.C.Nicolaou&S.L.Schreiber

K.C.Nicolaou,etal.

Theartandscienceoftotalsynthesisatthedawnoftwenty-firstcentury,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,2002,39,44

S.L.Schreiber,etal.

Target-orientedanddiversity-orientedorganicsynthesisindrugdiscovery,Science,2000,287,1964高立体选择性（HighStereoselectivity)原子经济性反应（AtomEconomicalReaction)绿色化学（GreenChemistry)高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第8页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第9页!Aldol缩合反应的研究高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第10页!三、学习内容和方法

内容高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第11页!四、重要参考书及期刊

参考书F.A.Carey著，王积涛译，高等有机化学，B.反应与合成，高等教育出版社，1986。岳保珍，李润涛，有机合成基础，北京医科大学出版社，2000。吴毓林，姚祝军，现代有机合成化学，科学出版社，2001。W.Carruthers著，李润涛等译，有机合成的一些新方法，河南大学出版社，1991。黄宪，王彦广，陈振初，新编有机合成化学，化学工业出版社，2003。王咏梅等，高等有机化学习题解答，南开大学出版社，2002。DaleL.Boger,ModernOrganicSynthesis,TheScrippsResearchInstitute,TsriPress,1999.ComprehensiveOrganicSynthesis,Vol.1-9高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第12页!五、课程安排进度安排

2.讲授原则复习老反应，补充新反应，重点讲进展，强调学思路。考试

1）写综述一篇（近5年的进展）（40%）

2）笔试（60%）高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第13页!一、GeneralPrinciples烷化反应：E=烷化剂缩合反应：E=醛、酮、酯等Michael加成：E=Mannich反应高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第14页!b.碱（Base）常用的碱：Ph3C->(Me2CH)2N->EtO->OH->R3N

碱的选择取决于底物的反应活性理想的碱：碱性强，亲核性弱，并不进攻那些较敏感的基团，另外能溶于非极性溶剂中。高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第15页!c.溶剂（Solvent)SolventO-alkylationC-alkylation反应速度常用的非质子极性溶剂（polaraproticsolvent):DMFDMSOHMPA高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第16页!三、烷基化反应(Alkylation)1.O-alkylation&C-alkylationExample1高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第17页!Example3高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第18页!Example2高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第19页!Example1高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第20页!Example3高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第21页!4.二羰基化合物的-烷基化反应(-Alkylationof1,3-dicarbonylpounds)J.Am.Chem.Soc.,1974,90,1082;1963,85,3237;1965,87,82.Example1高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第22页!Example3继承与发展高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第23页!关键是要有形成苯炔的条件。高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第24页!Example1Example2高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第25页!

在取代基较多的-位烷基化(烯醇硅醚法)碱性条件高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第26页!

在取代基较少的-位烷基化(烯胺法,StorkEnamineSynthesis)

通常，用活泼的卤代烷，可以高产率生成C-烷基化产物；但对于一般的卤代烃，C-烷基化产物收率较底。若用

LDA在低温下反应，则对各种卤代烃均可得到高收率的

C-烷基化产物。对于不对称酮，主要在取代基较少的-位发生烷基化。高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第27页!7.对映选择性烷基化反应（Enantioselectivealkylations)

利用手性胺高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第28页!

扩展：二甲基腙锂化合物的另一应用

二甲基腙锂化合物容易转化成有机铜化合物，而有机铜化合物在C-C键的形成中很有用。高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第29页!

羧酸的-不对称烷基化高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第30页!8.极性翻转（Umpolung)

俞凌翀，刘志昌，极性转换及其在有机合成中的应用，科学出版社，1991Example1安息香缩合高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第31页!Example31,3–二噻烷法不易发生Michael加成反应。高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第32页!四、缩合反应(Condensation)AldolReactionMichaelAdditionMannichReactionClaisenCondensationDieckmannCondensationDarzen’sReactionReformatslyreaction高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第33页!2)定向醇醛缩合反应（DirectedAldolcondensation)Metood1PreformedLithiumEnolates

Z-enolatesgivepredominantlysyn(orthreo)aldolproducts(thermodynamicenolates).

E-enolatesgivepredominantlyanti(orerythro)aldolproducts(kineticenolates).高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第34页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第35页!b.E-enolatesDiastereoselectivityincreasesasR1andR3beestericallylarge,andaswitchtotheboronenolatewillincreaseselectivity.DiastereoselectivitymayswitchwhenR2isverylarge(Why?).高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第36页!EffectofR3高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第37页!Metood2PreformedBoronEnolates高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第38页!a.Z-enolatePreparationandReactions高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第39页!-Originallydifficulttocontrolbut:高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第40页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第41页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第42页!Chelatedandnon-chelatedTienolates高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第43页!3)有机小分子催化醇醛缩合反应（SmallOrganicMoleculesCatalystedAldolReactions)高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第44页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第45页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第46页!NovelSmallOrganicMoleculesforaHighlyEnantioselectiveDirectAldolReactionJ.AM.CHEM.SOC.2003,125,5262-5263ZhuoTang,†,‡FanJiang,§Luo-TingYu,‡XinCui,†Liu-ZhuGong,*,†Ai-QiaoMi,†Yao-ZhongJiang,†andYun-DongWu*KeyLaboratoryforAsymmetricSynthesisandChirotechnologyofSichuanProvince,ChengduInstituteofOrganicChemistry,ChineseAcademyofSciences,Chengdu,610041,China,CollegeofChemicalEngineering,SichuanUniVersity,Chengdu,610065,China,andStateKeyLaboratoryofMolecularDynamicsandStableStructures,CollegeofChemistryandMolecularEngineering,PekingUniVersity,Beijing,100871,China高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第47页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第48页!2.MichaelAdditionReactionApplications:Synthesisof1,5-dicarbonylpoundsGeneralScheme高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第49页!MacmillanGroup’sWorkSmallOrganicMoleculecatalyzedasymmetricMichaelreactions高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第50页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第51页!S.P.Brown,N.C.Goodwin,andD.W.C.MacMillan*,

J.Am.Chem.Soc.2003,125(5),1192-1194高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第52页!Example2Example1高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第53页!(a)Notz,W.;Sakthivel,K.;Bui,T.;Zhong,G.;Barbas,C.F.,IIITetrahedronLett.2001,42,199;(b)Juhl,K.;Gathergood,N.;Jorgensen,K.A.Angew.Chem.,Int.Ed.2001,40,2995;(c)Yamasaki,S.;Iida,T.;Shibasaki,M.Tetrahedron1999,55,8857;(d)List,B.J.Am.Chem.Soc.2000,122,9336;(e)Co´rdova,A.;Notz,W.;Zhong,G.;Betancort,J.M.;Barbas,C.F.,IIIJ.Am.Chem.Soc.2002,124,1842;(f)Co´rdova,A.;Watanabe,S.-i.;Tanaka,F.;Notz,W.;Barbas,C.F.,IIIJ.Am.Chem.Soc.2002,124,1866.SmallOrganicMoleculecatalyzedasymmetricMannichreactions高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第54页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第55页!Three-ponentMannichreactionwithvariousacceptoraldehydesN-methyl-2-pyrrolidinone(NMP)高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第56页!4.ClaisenCondensationGeneralSchemeMechanism高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第57页!DirectedClaisencondensation高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第58页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第59页!2）1917年，英国化学家Robinson(1947年获Noble化学奖）3steps,overallyield90%Robinson为什么能是发现这条合成路线？MannichReaction(1912)高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第60页!E.J.Corey,(1990年获Noble化学奖)

如果说Woodward一生奋斗的成就是将有机合成作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey则是将有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发展。

逆合成分析(Retrosyntheticanalysis)高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第61页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第62页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第63页!二、有机合成化学的发展趋势1.新试剂、新反应、新方法的发现永无止境Epibatidine的研究高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第64页!

Y(OTf)3-catalyzednovelMannichreactionofN-alkoxy-carbonylpyrroles,formaldehydeandprimaryaminehydrochloridesC.X.Zhuan,J.C.Dong,T.M.Cheng,R.T.Li*,TetrahedronLetters,2001,43(3),461-463高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第65页!2.与生命科学和材料科学的联系越来越紧密高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第66页!1.对重要的基础有机反应要能够熟练运用新化合物的合成比葫芦画瓢逆合成分析跟踪文献，尽可能将最新的试剂、反应和方法应用于自己的研究工作中。3.学习别人的思路，创造性地借鉴和运用

方法高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第67页!

期刊Angew.Chem.Int.Ed.J.Am.Chem.Soc.J.Org.Chem.Org.LettersChem.Commun.TetrahedronTetrahedronLetters.TetrahedronAsymm.SynthesisSynlett11.Synth.Commun.12.Eur.J.Chem.13.Eur.J.Org.Chem.14.Heterocyclics15.J.HeterocyclicChem.16.J.Med.Chem.Bioorg.Med.Chem.Bioorg.Med.Chem.Lett.Eur.J.Med.Chem.20.J.Comb.Chem.高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第68页!Chapter2FormationofCarbon-CarbonSingleBonds高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第69页!二、影响反应的主要因素

a.

反应底物（Substrate)-NO2>-COR>SO2R>-CN>-CO2R>-Ph,SOR

A和B至少要有一个是EWGA和B应该能使其-碳上的H活化的基团，通常为吸电子基（ElectronwithdrawgroupEWG）。高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第70页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第71页!d.亲电试剂（Electrophilicreagent)所有能与负碳离子发生反应的碳正离子或分子。例：RX,R-SO3H,RCO2Et,RCOR’

这四种影响因素之间是相互联系，相互影响的。在分析一个具体反应时，应该综合分析考虑这四种影响因素。

高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第72页!Example2Degreeofsubstitutionofalkylatingagent:高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第73页!2.区域选择性（Regioselectivity)

区域选择性受热力学控制和动力学控制的反应条件影响很大.热力学控制条件下主要生成取代基较多的烯醇;动力学控制条件下主要生成取代基较少的烯醇;Example1高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第74页!3.立体选择性（Steroselectivity)

烯醇化合物的立体选择性形成,将为不对称合成提供平台.高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第75页!Example2高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第76页!Example4高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第77页!Example2高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第78页!5.芳基卤化物与烯醇盐的反应(Reactionsofaromatichalidewithenolates)ExampleMechanism高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第79页!6.酮和酯的烷基化反应(Alkylationsofketonesandesters)避免Aldol缩合反应发生的方法：烷化剂要待酮完全转化为烯醇式后再加入。常用的碱：NaNH2,KNH2,NaH,Ph3CNa等；有副产物。

LDA,LTMP,LHMDS等效果很好。高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第80页!

不对称酮的选择性烷基化反应(Selectivealkylationofasymmetricketones)

在一个-位引入一个活化基(略）如：DieckmannReaction;Claisencondensation

制成结构专属性的烯醇负离子高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第81页!酸性条件高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第82页!Example1Example2高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第83页!

利用二甲基肼高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第84页!

利用SAMP和RAMP若用RAMP，则得到另一种对映异构体。高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第85页!Example高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第86页!Example2醛氰醇法高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第87页!Example4乙基乙硫甲基亚砜法1,4–二酮高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第88页!AldolReaction(condensation)1)经典Aldol反应的两大缺点

不同醛、酮之间的反应常得到混合产物；立体选择性差高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第89页!Example1-StericsizeofR1affectsdiastereoselectivity高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第90页!OriginofDiastereoselectivitya.Z-enolatesDiastereoselectivityforZ-enolate(givingsynaldolproduct)ismaximizedwhenR1andR3arestericallydemanding(R1/R3interactionismaximized).Diastereoselectivityalsoincreasesasmetalischangedtoboron.ThisisattritubtedtoatighterT.S.(B–Obondshorter,soR1/R3stericinteractionsaremagnifiedinT.S.forantiproduct).

WhenR2isverylargetheR3/R2gaucheinteraction>R1/R31,3-diaxialinteraction(Why?).高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第91页!EffectofR1高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第92页!EffectofR2高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第93页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第94页!b.E-enolatePreparationandReactions高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第95页!c.Examplesofmorerecentmethodstocontrolboronenolategeometry高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第96页!AldolCondensationwithChiralEnolates高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第97页!TienolatepromotedEvansaldol(non-Evanssynaldol)高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第98页!Metood3Acid-CatalysedDirectedAldolReactions

该方法是在酸性条件下反应；但立体选择性较差。高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第99页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第100页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第101页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第102页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第103页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第104页!Development:AsymmetryMichaelAdditionReaction

手性金属配位化合物催化高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第105页!高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第106页!TheFirstEnantioselectiveOrganocatalyticMukaiyama-MichaelReaction:高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第107页!3.MannichReactionGeneralScheme

胺组份氨、伯胺、仲胺

醛组份HCHO,PhCHO,RCHO可分别发生三、双、单Mannich

反应

活泼H

组份醛、酮、活泼亚甲基化合物、酚类化合物、杂环、炔等。高等有机合成C-C单键的形成共115页，您现在浏览的是第108页!Development:AsymmetryMannichReactionLewisacid-catalyzedasymmetricM