七年制医学课件药理抗恶性肿瘤药七年制

第十五章抗恶性肿瘤药概述：化疗药在肿瘤治疗中的地位：1、肿瘤是全身性疾病2、肿瘤早期即发生转移3、血液系统肿瘤4、激素依赖性肿瘤化疗中存在的问题：1、药物的毒性第十五章抗恶性肿瘤药概述：12、肿瘤的耐药性3、实体瘤不敏感第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础一、抗肿瘤药的分类：（一）根据药物化学结构和来源分类（略）（二）根据抗肿瘤的生化机制分类（1）干扰核酸生物合成的药物CCSA（2）破坏DNA结构和功能的药物CCNSA（3）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物CCSA（4）干扰蛋白质合成与功能的药物CCSA2、肿瘤的耐药性2（5）影响激素平衡的药物二、细胞增殖动力学（一）、增殖细胞群：不断按指数分裂繁殖——对药物敏感GF：分期：M期（分裂期）G1期（DNA合成前期）S期（DNA合成期）G2期（DNA合成后期）（5）影响激素平衡的药物3（二）、非增殖细胞群：①静止期②无增殖力或已分化细胞③死亡细胞根据药物对细胞周期的作用特点进行分类：1、细胞周期非特异性药物（CCNSA）：烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物。2、细胞周期特异性药物（CCSA）：抗代谢药、长春碱类药物。（二）、非增殖细胞群：4G140%S39%G219%M2%增殖周期中的细胞无增殖力细胞G0静止期细胞死亡G140%S39%G219%M2%增殖周期中5CCSACCNSA氮芥、丝裂霉素多数烷化剂、抗癌抗生素DC%C%C%DD癌细胞骨髓干细胞干扰DNA合成药，阻止有丝分裂药dosedosedoseCCSACCNSA氮芥、丝裂霉素多数烷6三、耐药机制第二节常用的抗肿瘤药一、影响核酸生物合成的药物：CCSA：S期三、耐药机制7脱氧尿苷酸dUMP脱氧胸苷酸dTMP胞苷酸CMP脱氧胞甘酸dCMP肌甘酸IMP腺苷酸IMP鸟苷酸GMP脱氧腺苷酸AMP脱氧鸟苷酸dGMP多聚酶DNA阿糖胞苷脱氧胸苷酸合成酶氟尿嘧啶5-FU核苷酸还原酶羟基脲6-巯基嘌呤6-MP二氢叶酸四氢叶酸还原酶甲氨蝶呤脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸胞苷酸CMP脱氧胞甘酸肌甘酸IMP腺苷8甲氨蝶呤MTX抗肿瘤作用：抑制二氢叶酸还原酶，干扰DNA的合成。——儿童急性白血病绒毛膜上皮癌中枢神经系统白血病细胞免疫抑制：牛皮癣、类风湿关节炎。

甲氨蝶呤MTX9不良反应：胃肠道反应：口腔炎、胃炎、腹泻、便血

骨髓抑制：白细胞、血小板、全血下降氟尿嘧啶5-FUCCSA：S期抗肿瘤作用：抑制脱氧胸苷合成酶，影响DNA的合成。还可干扰蛋白质合成。——消化系统癌、乳腺癌疗效好.卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌。不良反应：胃肠道反应：口腔炎、胃炎、10不良反应：骨髓毒性：白细胞减少、血小板减少、贫血消化道毒性：食欲不振、恶心、口腔炎、腹泻、吞咽困难、直肠炎巯嘌呤6-MPCCSA：S期抗肿瘤作用：干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。——急性淋巴细胞白血病绒毛膜上皮癌不良反应：骨髓毒性：白细胞减少、血小板减11不良反应：骨髓抑制消化道黏膜损害不良反应：骨髓抑制12阿糖胞苷Ara-CCCSA：S期抗肿瘤作用：1、Ara-C脱氧胸苷激酶Ara-CDPAra-CTP抑制DNA多聚酶活性——影响DNA合成2、掺入DNA中，干扰复制——成人急性粒细胞性白血病或单核细胞性阿糖胞苷Ara-CCCSA：S期13

白血病。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、口腔炎、脱发。二、影响DNA结构和功能的药物CCNSA（一）烷化剂作用：分子中含有一个或二个烷基，与DNA、RNA或蛋白质中亲核基团起烷化作用——DNA交连或脱嘌呤，使DNA断裂。白血病。14

环磷酰胺CTX抗肿瘤作用：CTX体内

肝微粒体细胞色素P450

磷酰胺氮芥与DNA发生烷化——广谱，恶性淋巴瘤疗效显著。其他：多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞环磷酰胺CTX15性白血病、乳腺癌、卵巢癌、横纹肌肉瘤、Ewing氏肉瘤、儿童神经母细胞瘤不良反应：骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发，

出血性膀胱炎。白消安busulfan抗肿瘤作用：对慢性粒细胞性白血病疗效显著，慢性粒细胞急性变无效。不良反应：骨髓抑制性白血病、乳腺癌、卵巢癌、横16氮芥HN2塞替派TSPA卡莫司汀BCNU氮芥HN217（二）金属化合物顺铂cisplantin和卡铂carboplatin抗肿瘤作用：使DNA链上的碱基形成交叉连接——破坏DNA的结构和功能。顺铂：抗瘤谱广：

卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌头颈部癌、子宫内膜癌、淋巴肉瘤。卡铂：小细胞肺癌、头颈部鳞癌、化疗复发的卵巢癌（二）金属化合物18不良反应：顺铂：消化道反应、骨髓抑制、

周围神经炎、耳毒性，肾毒性。卡铂：骨髓抑制不良反应：顺铂：消化道反应、骨髓抑制、19（三）抗生素类博莱霉素BLMCCNSA-G2、M抗肿瘤作用：抑制DNA合成：在A-T处与DNA结合，——DNA断裂，并可产生自由基，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。——鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）淋巴瘤、睾丸癌、卵巢癌（三）抗生素类20不良反应：发热、过敏性休克样反应、厌食肺毒性：间质性肺炎、肺纤维化（四）拓扑异构酶抑制剂

不良反应：发热、过敏性休克样反应、厌食21三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物CCNSA多柔米星ADM抗肿瘤作用：嵌入DNA碱基对之间（G-C），并紧密结合到DNA上，阻止RNA转录，抑制RNA合成。阻止DNA复制。特点：属CCNSA，对S期更敏感。——广谱：急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、淋巴肉瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、骨肉瘤、子宫内膜癌、睾丸癌、前列腺癌、子宫颈、头、

三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物CCNSA22颈部癌、肝癌等[不良反应]心脏毒性、骨髓抑制、消化道反应

柔红霉素DRN

四、干扰蛋白质合成的药物CSSA长春碱类CSSA：M长春碱VLB长春新碱VCR颈部癌、肝癌等23抗肿瘤作用：与微管蛋白结合，抑制微管蛋白聚合，从而使纺锤丝不能形成，细胞有丝分裂止于中期。VLB的作用比VCR强还可干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期细胞也有作用。——VLB：小儿急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。

VCR：对儿童急性淋巴白血病疗效好、起效快，常与泼尼松合用作抗肿瘤作用：与微管蛋白结合，抑制微管蛋24诱导缓解药。不良反应：骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发。VCR对外周神经系统毒性较大。

紫杉醇paclitaxel抗肿瘤作用：能促进微管蛋白聚合，同时抑制微管的解聚，从而使纺锤体失去正常功能，终止细胞有丝分裂，使细胞发育停止于G2期和丝状分裂期诱导缓解药。25——对顺铂耐药的卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食癌癌、头颈部癌、膀胱癌不良反应：骨髓抑制、过敏反应、神经毒性和心脏毒性。——对顺铂耐药的卵巢癌、乳腺癌、肺癌、26第三节抗肿瘤药物的应用原则和毒性反应一、联合用药：提高疗效、降低毒性、延缓耐药性产生。（一）、序贯抑制：采用两种以上药物对同一代谢途径不同阶段予以序贯抑制：羟基脲（抑制核苷酸还原酶）+阿糖胞苷（抑制DNA聚合酶）——阻止DNA的生物合成第三节抗肿瘤药物的应用原则和毒性反27（二）、同时抑制：用不同药物阻断产生代谢物的不同途径：阿糖胞苷（抑制DNA聚合酶）+巯嘌呤（抑制嘌呤核苷酸合成）——共同阻止DNA合成（三）、互补抑制：将抑制核酸合成的药物与直接损伤生物大分子的药物配合，阻止最终代谢产物（如DNA）的（二）、同时抑制：用不同药物阻断产生代28修复：多柔米星+环磷酰胺——提高对淋巴肉瘤及乳癌的疗效。用药依据：（一）、肿瘤细胞周期：增长缓慢的实体瘤：G0期细胞多：先用CCNSA——杀灭G0期细胞，使瘤体缩小而使G0期细胞进入增殖周期；修复：多柔米星+环磷酰胺29然后用CCSA杀灭之。生长比例高的肿瘤：如急性白血病等：先用S或M期CCSA；后用CCNSA杀灭其他各期细胞；G0期细胞进入周期时，可重复上述疗程。（二）、抗肿瘤作用机制：不同作用机制的抗肿然后用CCSA杀灭之。30瘤药合用，一般都可增强疗效：阿糖胞苷+巯嘌呤——急性髓性白血病；多柔米星+环磷酰胺——乳腺癌；长春新碱+顺铂+博来霉素——睾丸癌。（三）、药物的毒性：多数抗肿瘤药抑制骨髓，强的松、长瘤药合用，一般都可增强疗效：31春新碱、博来霉素、门东酰胺酶——较少抑制骨髓，与骨髓抑制作用强的药物合用；另外，要用互不交叉耐药的抗肿瘤药。（四）、抗癌谱：胃肠道腺癌：氟尿嘧啶、喜树碱、噻替派、春新碱、博来霉素、门32丝裂霉素、羟基脲鳞癌：博来霉素、消瘤芥、甲氨蝶呤软组织肉瘤：环磷酰胺、多柔比星、顺铂、放线菌素D骨肉瘤：多柔比星、甲胺蝶呤睾丸精原细胞瘤：氮甲、苯丙氨酸氮芥黑色素瘤：甲氮咪胺、羟基脲、卡莫司汀脑瘤：亚硝脲类、丙卡巴肼、羟基脲、普卡霉素（五）、给药方法：环磷酰胺、多柔米星、丝裂霉素、羟基脲33卡莫司汀、甲氨蝶呤：大剂量间歇疗法：优点：发挥抗肿瘤细胞的最大作用，有利于造血系统和免疫功能的修复，有利于提高机体的抗瘤能力及减少耐药性——急性白血病、淋肉瘤、Wilm’s瘤

卡莫司汀、甲氨蝶呤：34和睾丸肿瘤二、抗恶性肿瘤药的毒性反应（一）近期毒性1、共有的毒性反应（1）骨髓抑制（2）消化道反应（3）脱发2、特有的毒性反应和睾丸肿瘤35第十五章抗恶性肿瘤药概述：化疗药在肿瘤治疗中的地位：1、肿瘤是全身性疾病2、肿瘤早期即发生转移3、血液系统肿瘤4、激素依赖性肿瘤化疗中存在的问题：1、药物的毒性第十五章抗恶性肿瘤药概述：362、肿瘤的耐药性3、实体瘤不敏感第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础一、抗肿瘤药的分类：（一）根据药物化学结构和来源分类（略）（二）根据抗肿瘤的生化机制分类（1）干扰核酸生物合成的药物CCSA（2）破坏DNA结构和功能的药物CCNSA（3）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物CCSA（4）干扰蛋白质合成与功能的药物CCSA2、肿瘤的耐药性37（5）影响激素平衡的药物二、细胞增殖动力学（一）、增殖细胞群：不断按指数分裂繁殖——对药物敏感GF：分期：M期（分裂期）G1期（DNA合成前期）S期（DNA合成期）G2期（DNA合成后期）（5）影响激素平衡的药物38（二）、非增殖细胞群：①静止期②无增殖力或已分化细胞③死亡细胞根据药物对细胞周期的作用特点进行分类：1、细胞周期非特异性药物（CCNSA）：烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物。2、细胞周期特异性药物（CCSA）：抗代谢药、长春碱类药物。（二）、非增殖细胞群：39G140%S39%G219%M2%增殖周期中的细胞无增殖力细胞G0静止期细胞死亡G140%S39%G219%M2%增殖周期中40CCSACCNSA氮芥、丝裂霉素多数烷化剂、抗癌抗生素DC%C%C%DD癌细胞骨髓干细胞干扰DNA合成药，阻止有丝分裂药dosedosedoseCCSACCNSA氮芥、丝裂霉素多数烷41三、耐药机制第二节常用的抗肿瘤药一、影响核酸生物合成的药物：CCSA：S期三、耐药机制42脱氧尿苷酸dUMP脱氧胸苷酸dTMP胞苷酸CMP脱氧胞甘酸dCMP肌甘酸IMP腺苷酸IMP鸟苷酸GMP脱氧腺苷酸AMP脱氧鸟苷酸dGMP多聚酶DNA阿糖胞苷脱氧胸苷酸合成酶氟尿嘧啶5-FU核苷酸还原酶羟基脲6-巯基嘌呤6-MP二氢叶酸四氢叶酸还原酶甲氨蝶呤脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸胞苷酸CMP脱氧胞甘酸肌甘酸IMP腺苷43甲氨蝶呤MTX抗肿瘤作用：抑制二氢叶酸还原酶，干扰DNA的合成。——儿童急性白血病绒毛膜上皮癌中枢神经系统白血病细胞免疫抑制：牛皮癣、类风湿关节炎。

甲氨蝶呤MTX44不良反应：胃肠道反应：口腔炎、胃炎、腹泻、便血

骨髓抑制：白细胞、血小板、全血下降氟尿嘧啶5-FUCCSA：S期抗肿瘤作用：抑制脱氧胸苷合成酶，影响DNA的合成。还可干扰蛋白质合成。——消化系统癌、乳腺癌疗效好.卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌。不良反应：胃肠道反应：口腔炎、胃炎、45不良反应：骨髓毒性：白细胞减少、血小板减少、贫血消化道毒性：食欲不振、恶心、口腔炎、腹泻、吞咽困难、直肠炎巯嘌呤6-MPCCSA：S期抗肿瘤作用：干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。——急性淋巴细胞白血病绒毛膜上皮癌不良反应：骨髓毒性：白细胞减少、血小板减46不良反应：骨髓抑制消化道黏膜损害不良反应：骨髓抑制47阿糖胞苷Ara-CCCSA：S期抗肿瘤作用：1、Ara-C脱氧胸苷激酶Ara-CDPAra-CTP抑制DNA多聚酶活性——影响DNA合成2、掺入DNA中，干扰复制——成人急性粒细胞性白血病或单核细胞性阿糖胞苷Ara-CCCSA：S期48

白血病。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、口腔炎、脱发。二、影响DNA结构和功能的药物CCNSA（一）烷化剂作用：分子中含有一个或二个烷基，与DNA、RNA或蛋白质中亲核基团起烷化作用——DNA交连或脱嘌呤，使DNA断裂。白血病。49

环磷酰胺CTX抗肿瘤作用：CTX体内

肝微粒体细胞色素P450

磷酰胺氮芥与DNA发生烷化——广谱，恶性淋巴瘤疗效显著。其他：多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞环磷酰胺CTX50性白血病、乳腺癌、卵巢癌、横纹肌肉瘤、Ewing氏肉瘤、儿童神经母细胞瘤不良反应：骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发，

出血性膀胱炎。白消安busulfan抗肿瘤作用：对慢性粒细胞性白血病疗效显著，慢性粒细胞急性变无效。不良反应：骨髓抑制性白血病、乳腺癌、卵巢癌、横51氮芥HN2塞替派TSPA卡莫司汀BCNU氮芥HN252（二）金属化合物顺铂cisplantin和卡铂carboplatin抗肿瘤作用：使DNA链上的碱基形成交叉连接——破坏DNA的结构和功能。顺铂：抗瘤谱广：

卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌头颈部癌、子宫内膜癌、淋巴肉瘤。卡铂：小细胞肺癌、头颈部鳞癌、化疗复发的卵巢癌（二）金属化合物53不良反应：顺铂：消化道反应、骨髓抑制、

周围神经炎、耳毒性，肾毒性。卡铂：骨髓抑制不良反应：顺铂：消化道反应、骨髓抑制、54（三）抗生素类博莱霉素BLMCCNSA-G2、M抗肿瘤作用：抑制DNA合成：在A-T处与DNA结合，——DNA断裂，并可产生自由基，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。——鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）淋巴瘤、睾丸癌、卵巢癌（三）抗生素类55不良反应：发热、过敏性休克样反应、厌食肺毒性：间质性肺炎、肺纤维化（四）拓扑异构酶抑制剂

不良反应：发热、过敏性休克样反应、厌食56三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物CCNSA多柔米星ADM抗肿瘤作用：嵌入DNA碱基对之间（G-C），并紧密结合到DNA上，阻止RNA转录，抑制RNA合成。阻止DNA复制。特点：属CCNSA，对S期更敏感。——广谱：急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、淋巴肉瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、骨肉瘤、子宫内膜癌、睾丸癌、前列腺癌、子宫颈、头、

三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物CCNSA57颈部癌、肝癌等[不良反应]心脏毒性、骨髓抑制、消化道反应

柔红霉素DRN

四、干扰蛋白质合成的药物CSSA长春碱类CSSA：M长春碱VLB长春新碱VCR颈部癌、肝癌等58抗肿瘤作用：与微管蛋白结合，抑制微管蛋白聚合，从而使纺锤丝不能形成，细胞有丝分裂止于中期。VLB的作用比VCR强还可干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期细胞也有作用。——VLB：小儿急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。

VCR：对儿童急性淋巴白血病疗效好、起效快，常与泼尼松合用作抗肿瘤作用：与微管蛋白结合，抑制微管蛋59诱导缓解药。不良反应：骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、脱发。VCR对外周神经系统毒性较大。

紫杉醇paclitaxel抗肿瘤作用：能促进微管蛋白聚合，同时抑制微管的解聚，从而使纺锤体失去正常功能，终止细胞有丝分裂，使细胞发育停止于G2期和丝状分裂期诱导缓解药。60——对顺铂耐药的卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食癌癌、头颈部癌、膀胱癌不良反应：骨髓抑制、过敏反应、神经毒性和心脏毒性。——对顺铂耐药的卵巢癌、乳腺癌、肺癌、61第三节抗肿瘤药物的应用原则和毒性反应一、联合用药：提高疗效、降低毒性、延缓耐药性产生。（一）、序贯抑制：采用两种以上药物对同一代谢途径不同阶段予以序贯抑制：羟基脲（抑制核苷酸还原酶）+阿糖胞苷（抑制DNA聚合酶）——阻止DNA的生物合成第三节抗肿瘤药物的应用原则和毒性反62（二）、同时抑制：用不同药物阻断产生代谢物的不同途径：阿糖胞苷（抑制DNA聚合酶）+巯嘌呤（抑制嘌呤核苷酸合成）——共同阻止DNA合成（三）、互补抑制：将抑制核酸合成的药物与直接损伤生物大分子的药物配合，阻止最终代谢产物（如DNA）的（二）、同时抑制：用不同药物阻断产生代63修复：多柔米星+环磷酰胺——提高对淋巴肉瘤及乳癌的疗效。用药依据：（一）、肿瘤细胞周期：增长缓慢的实体瘤：G0期细胞多：先用CCNSA