β受体阻滞剂的降压地位课件

再论-阻滞剂的降压地位

蒋立新

中国医学科学院阜外心血管病医院

中国协和医科大学心血管病研究所

再论-阻1报告提纲

-阻滞剂药理学特性简介-阻滞剂的降压疗效及地位-阻滞剂在降压中的具体应用-阻滞剂在中国人中的耐受性报告提纲-阻滞剂药理学特性简介2-阻滞剂：心血管领域重要的治疗药物

-受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药物治疗学上重大进展诺贝尔评奖委员会在授予JamesBlack爵士1988年生理医学奖时评论：“…自从200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大的突破…”-阻滞剂：心血管领域重要的治疗药物-受体阻滞剂的发现3肾上腺髓质-----肾上腺素交感神经末梢-----去甲肾上腺素aa1a2bb1b3b2儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺交感神经介质及相应受体肾上腺髓质-----肾上腺素aa1a2bb1b3b2儿茶酚胺4肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应心肌1>2刺激收缩，加快心率支气管平滑肌2支气管扩张血管平滑肌1血管收缩2血管收缩2血管扩张1血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌1平滑肌收缩2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪组织2抑制脂肪分解2>1刺激脂肪分解肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应心肌15肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应骨骼肌2糖原分解肝1糖原分解2糖原分解，糖原生成胰

2抑制胰岛素释放2刺激胰岛素释放肾1肾素释放眼2增加眼内压交感神经末稍2抑制去甲肾上腺素释放12刺激去甲肾上腺素释放肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应骨骼肌6(PartialAgonistactivity)-受体阻滞剂作用模式图-受体接受刺激-受体被阻断内在拟交感作用儿茶酚胺b受体阻滞剂(PartialAgonistactivity)-7-受体阻滞剂的可能降压机制减慢心率+降低心肌收缩力→降低心输出量中枢神经系统作用→减少交感输出抑制肾素释放→减少血管紧张素Ⅱ阻滞突触前膜上-受体→减少NA的释放重建压力感受器的敏感性减少静脉回流和血浆容量外周血管阻力的适应性降低改善血管顺应性减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用增加血管组织中前列环素等舒血管物质水平-受体阻滞剂的可能降压机制减慢心率+降低心肌收缩力→8-受体阻滞剂的分类主要分三大类

-

高度心脏选择性的1-受体阻滞剂

（metoprololatenololbisoprolol）

-

非心脏选择性的

-受体阻滞剂

(propranololsotalol)

-

兼有-受体阻滞作用的

-受体阻滞剂

(carvedilollabetalol)-受体阻滞剂的分类主要分三大类9-受体阻滞剂的药理学差异

三种主要差异

-

心脏选择性（1）

-

脂溶性

-

内在拟交感活性（ISA）

这些差异可表达为死亡率的高低

-

亲脂性/心脏选择性/无ISA

-受体阻滞剂的药理学差异三种主要差异10-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护

（一级预防试验）试验名称药物亲脂性心脏保护Coope&Warrender阿替洛尔低无HAPPHY阿替洛尔低无IPPPSH氧烯洛尔中不肯定MRC普萘洛尔高有MRC-Elderly阿替洛尔低无MAPHY美托洛尔中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护

（一级预防试验）试验名称药11-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护

（二级预防试验）试验名称药物亲脂性心脏保护BHAT普萘洛尔高有Hjalmarsonetal美托洛尔中有Julianetal索他洛尔低无NorwegianStudyGroup噻吗洛尔中有Olssonetal(五项试验汇总)美托洛尔中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护

（二级预防试验）试验名称药12心肌梗死后-阻滞剂的长期治疗-阻滞剂组安慰剂组P值无ISA活性药469/6204（7.6%）604/5753（10.5%）<0.0001有ISA活性药358/4248（8.4%）382/4107（9.3%）NS注：无ISA活性的药物：美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。

有ISA活性的药物：普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。心肌梗死后-阻滞剂的长期治疗-阻滞剂组安慰剂组P值无IS13部分-阻滞剂的药理学特性1选择性脂溶性ISA活性-阻滞醋丁洛尔+++–阿替洛尔++–––倍他洛尔++–––比索洛尔++++––布新洛尔–+––卡维地洛–+++–+美托洛尔++++––纳多洛尔––––普萘洛尔–+++––噻吗洛尔–++––部分-阻滞剂的药理学特性1选择性脂溶性ISA活性-阻14

-阻滞剂的降压疗效及地位

-

MAPHY和STOP-H研究

-BPLTTC结果

-JNC-7概览

-阻滞剂的降压疗效及地位

15-受体阻滞剂：高血压治疗一线药物

1948年Ahlquist首次描述了-、-受体在心血管药物治疗中的作用

1958年第一个-受体阻滞剂(dichlorisoprenaline)被发现1962年BlackJW发现了第一个用于临床的-受体阻滞剂(pronethalol)

1964年PrichardBNC首次描述了propranolol和

pronethalol的降压效应，从而开创了高血压治疗的新时代

经过多项临床试验的证据，1984年JNC首次将-阻滞剂推荐为高血压治疗的一线用药且一直延续至今-受体阻滞剂：高血压治疗一线药物1948年Ahlqui16倍他乐克降压的一级预防试验（MAPHY）

多中心随机、开放、对照、平行组研究11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止）3234例40~64岁男性门诊高血压患者美托洛尔组（平均174mg/d）利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/dor

苄氟噻嗪4.4mg/d）治疗目标：DBP<95mmHg（可加其他降压药）随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡）倍他乐克降压的一级预防试验（MAPHY）多中心随机、开放17MAPHY：总死亡率曲线DiureticsMetoprololp=0.028Yearsoffollow-up5100CumulativeNo.ofdeaths905002070Riskreduction22%MAPHY：总死亡率曲线DiureticsMetoprolo18MAPHY:fatal+nonfatalevents

(timetofirstevent)CoronaryeventsCumulativeNo.ofevents1604002060100801201405100StrokeeventsRiskreduction24%Diuretics(144/1625)Metoprolol(111/1609)p=0.0010DiureticsMetoprololYearsoffollow-upMAPHY:fatal+nonfatalevent19瑞典老年高血压试验（STOP-H）前瞻性、随机、双盲临床试验（70~84岁老年高血压患者）1627例患者(SBP180~230或DBP105~120mmHg)-治疗组(812例，选择四种药物之一作为起始治疗*)-安慰剂组(815例)平均随访25个月主要终点：中风/心肌梗死/其他心血管病死亡结论：

抗高血压药物治疗能显著降低老年高血压患者的心血管病病残率、心血管病死亡率、总死亡率*阿替洛尔/美托洛尔/吲哚洛尔/氢氯噻嗪+阿米洛利，2/3患者用-阻滞剂+利尿剂DahlöfB,etal.Lancet1991瑞典老年高血压试验（STOP-H）前瞻性、随机、双盲临床试验20STOP-H：主要终点和死亡率安慰剂组治疗组RR（95%CI）主要终点心肌梗死28(16.5)*25(14.4)0.87(0.49~1.56)中风53(31.3)29(16.8)0.53(0.33~0.86)其他心血管死亡13(7.7)4(2.3)0.30(0.07~0.97)合计94(55.5)58(33.5)0.60(0.43~0.85)总死亡率63(35.4)36(20.2)0.57(0.37~0.87)*每1000病人年的事件发生率DahlöfB,etal.Lancet1991STOP-H：主要终点和死亡率安慰剂组治疗组RR（95%C21BloodPressureLoweringTreatmentTrialists’Collaboration

SecondcycleofoverviewanalysesInstituteforInternationalHealthBloodPressureLoweringTreatm22ContributingtrialsSecondcycle(n=162,341)AASKABCD(H)ABCD(N)ALLHATANBP2CAPPPCONVINCEELSAHOPEHOTIDNTINSIGHTJMIC-BLIFENICOLENICS-EHNORDILPART-2PREVENTPROGRESSQUIETRENAALSCATSCOPESHELLSTOP-2SYST-EURUKPDS-HDSVHASContributingtrialsSecondcycl23NewerbloodpressureloweringagentsversusplaceboMoreintensiveversuslessintensivebloodpressureloweringregimensBloodpressureloweringregimensbasedondifferentdrugclassesAimsTocomparetheeffectsonmortalityandmajormorbidityof:Newerbloodpressurelowering24PrimaryoutcomesStrokeCoronaryheartdiseaseHeartfailure(fatalorhospitalised)Totalcardiovascularevents(compositeofallabove)CardiovascularmortalityTotalmortalityPre-specifiedoutcomesPrimaryoutcomesPre-specified25STROKE

Comparisonsofactivetreatmentsandcontrol

RR(95%CI)FavoursactiveFavourscontrol0.51.02.0RelativeRiskBPdifference(mmHg)0.72(0.64,0.81)

ACEvs.placebo0.62(0.47,0.82)

CAvs.placebo0.77(0.63,0.95)

Morevs.less-5/-2-8/-4-4/-3STROKE

Comparisonsofactivet26STROKE

Comparisonsofdifferentactivetreatments

RR(95%CI)FavoursfirstlistedFavourssecondlisted0.51.02.0RelativeRiskBPdifference(mmHg)1.09(1.00,1.18)

ACEvs.D/BB0.93(0.86,1.01)

CAvs.D/BB1.12(1.01,1.25)

ACEvs.CA2/01/01/1STROKE

Comparisonsofdifferen27CORONARYHEARTDISEASE

Comparisonsofactivetreatmentsandcontrol

RR(95%CI)FavoursactiveFavourscontrolBPdifference(mmHg)0.51.02.0RelativeRisk0.96(0.82,1.12)0.78(0.62,0.99)0.80(0.73,0.88)-5/-2-8/-4-4/-3

CAvs.placebo

Morevs.less

ACEvs.placeboCORONARYHEARTDISEASE

Compari28CORONARYHEARTDISEASE

Comparisonsofdifferentactivetreatments

RR(95%CI)FavoursfirstlistedFavourssecondlistedBPdifference(mmHg)0.51.02.0RelativeRisk0.96(0.88,1.05)1.01(0.94,1.08)0.98(0.91,1.05)

ACEvs.CA

CAvs.D/BB

ACEvs.D/BB2/01/01/1CORONARYHEARTDISEASE

Compari29HEARTFAILURE

Comparisonsofactivetreatmentsandcontrol

RR(95%CI)FavoursactiveFavourscontrolBPdifference(mmHg)0.51.02.0RelativeRisk

0.84(0.59,1.18)

Morevs.less

1.21(0.93,1.58)

CAvs.placebo0.82(0.69,0.98)

ACEvs.placebo-5/-2-8/-4-4/-3HEARTFAILURE

Comparisonsofa30HEARTFAILURE

Comparisonsofdifferentactivetreatments

RR(95%CI)FavoursfirstlistedFavourssecondlistedBPdifference(mmHg)0.51.02.0RelativeRisk1.07(0.96,1.19)

ACEvs.CA

CAvs.D/BB

ACEvs.D/BB1.33(1.21,1.47)0.82(0.73,0.92)2/01/01/1HEARTFAILURE

Comparisonsofd31MAJORCARDIOVASCULAREVENTS

Comparisonsofactivetreatmentsandcontrol

RR(95%CI)FavoursactiveFavourscontrolBPdifference(mmHg)0.51.02.0RelativeRisk

Morevs.less

CAvs.placebo

ACEvs.placebo0.78(0.73,0.83)0.82(0.71,0.95)0.86(0.77,0.96)-5/-2-8/-4-4/-3MAJORCARDIOVASCULAREVENTS

Co32MAJORCARDIOVASCULAREVENTS

Comparisonsofdifferentactivetreatments

RR(95%CI)FavoursfirstlistedFavourssecondlistedBPdifference(mmHg)0.51.02.0RelativeRisk

ACEvs.CA

CAvs.D/BB

ACEvs.D/BB0.97(0.92,1.03)1.04(0.99,1.08)1.02(0.98,1.07)2/01/01/1MAJORCARDIOVASCULAREVENTS

C33CARDIOVASCULARDEATH

Comparisonsofactivetreatmentsandcontrol

RR(95%CI)FavoursactiveFavourscontrolBPdifference(mmHg)0.51.02.0RelativeRisk

Morevs.less

CAvs.placebo

ACEvs.placebo0.93(0.77,1.11)0.78(0.61,1.00)0.80(0.71,0.89)-5/-2-8/-4-4/-3CARDIOVASCULARDEATH

Compariso34CARDIOVASCULARDEATH

Comparisonsofdifferentactivetreatments

RR(95%CI)FavoursfirstlistedFavourssecondlistedBPdifference(mmHg)0.51.02.0RelativeRisk

ACEvs.CA

CAvs.D/BB

ACEvs.D/BB1.03(0.94,1.13)1.05(0.97,1.13)1.03(0.95,1.11)2/01/01/1CARDIOVASCULARDEATH

Compariso35TOTALMORTALITY

Comparisonsofactivetreatmentsandcontrol

RR(95%CI)FavoursactiveFavourscontrol0.51.02.0RelativeRiskBPdifference(mmHg)

Morevs.less

CAvs.placebo

ACEvs.placebo0.96(0.84,1.09)0.89(0.75,1.05)0.88(0.81,0.96)-5/-2-8/-4-4/-3TOTALMORTALITY

Comparisonsof36TOTALMORTALITY

Comparisonsofdifferentactivetreatments

RR(95%CI)FavoursfirstlistedFavourssecondlisted0.51.02.0RelativeRiskBPdifference(mmHg)

ACEvs.CA

CAvs.D/BB

ACEvs.D/BB1.04(0.98,1.10)0.99(0.95,1.04)1.00(0.95,1.05)2/01/01/1TOTALMORTALITY

Comparisonsof37

Similarneteffectsontotalcardio-vasculareventsof:Diuretics/beta-blockersACEinhibitorsCalciumantagonistsARBsalsoeffectiveinreducingtotalcardiovasculareventsConclusionsISimilarneteffectsontotal38

ACE-inhibitoranddiuretic/beta-blockerbasedregimensmoreeffectivethancalciumantagonistsforpreventingheartfailureCalciumantagonistsmaybemoreeffectiveforstrokepreventionMoreintensivebloodpressureloweringproduceslargerreductionsinstrokeandtotalcardiovasculareventsConclusionsIIACE-inhibitoranddiuretic/be39

Sizeofbloodpressuredifferencebetweenrandomisedgroupscloselyassociatedwithreductioninrisk(exceptforheartfailure)NumberofbloodpressureloweringdrugsprescribedisprobablyamoreimportantclinicaldecisionthanwhichdrugtostartwithConclusionsIIISizeofbloodpressurediffer40TheSeventhReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure

JNC7概览

TheSeventhReportoftheJoin41JNC7:重新再版的原因

1997年JNC6发布至今，更多的大规模临床研究结果公布；临床医生需要更加清晰和精确的指南；需要简化血压分类；

JNC的报告没有发挥应用的最大益处JNC7:重新再版的原因1997年JNC6发布至今，42JNC7：18岁以上成人血压分类血压分类

收缩压(mmHg

舒张压(mmHg)正常血压<120和<80

高血压前期120-139或80-891期高血压140-159或90-992期高血压≥160或≥100

JNC7：18岁以上成人血压分类血压分类43JNC7:关键信息

50岁以上的人SBP水平大于140与DBP相比，是更加重要CVD危险因素；血压以115/75mmHg为起点，每增加20/10

mmHg，CVD的发生危险即加倍；55岁时血压正常者，今后仍有90%的可能发生高血压；

SBP在120-139或DBP在80-89水平应被视为高血压前期，为预防CVD，需要敦促进行生活方式的改善；JNC7:关键信息50岁以上的人SBP水平大于140与44JNC7：降压的益处

临床试验结果显示：有效降压可使卒中发生率平均降低35%-40%，心肌梗死降低20%-25%，心衰降低50%以上；

如果连续10年使1期高血压病人SBP下降12mmHg，每治疗11个病人即可避免1个死亡，若病人已合并CVD或靶器官损害，则每治疗

9个病人即可避免1个死亡。JNC7：降压的益处45JNC7：降压治疗的目标

降压治疗的最终目标是减少CVD和肾脏疾病的病死率和病残率；

对于大多数高血压病人，特别是50岁以上者，一旦SBP达标，DBP即可达标，因此应将降压主要集中在控制SBP水平。血压控制在<140/90或130/80的目标水平，可减少CVD的发生。JNC7：降压治疗的目标46JNC7：降压药物的选择

经大规模临床研究证实能减少高血压并发症的降压药物包括：

A–

ACEI，ARBs

B–-blockers：-受体阻滞剂

C–

CCBs：钙拮抗剂

D–

Diuretics：噻嗪类利尿剂

噻嗪类利尿剂是大多数高血压临床试验的基础药能增加其他药物的降压效应，应作为大多数高血压病人的初始基础药物，单独或联合其他药物。JNC7：降压药物的选择47JNC7：降压药物的选择

大多数高血压病人需要2种或以上的降压药物才可使血压达标；足够剂量的单一药物不能使血压达标时应当加用另一类不同的降压药物；如果血压水平超过目标值20/10mmHg，初始治疗就应当给予2种药物联合使用，或采用固定剂量的复方制剂；初始即联合用药注意观察糖尿病和某些老年人体位性低血压的发生；只有当血压控制时才采用小剂量阿司匹林治疗，否则增加出血性卒中的发生。JNC7：降压药物的选择48JNC7：强制性适应症的降压治疗

缺血性心脏病

最常见的高血压靶器官损害形式高血压并稳定型心绞痛：

一线用药：-受体阻滞剂，不能耐受时：CCBs高血压并急性冠脉综合征（不稳定心绞痛或AMI）

一线用药：-受体阻滞剂和ACEI，可再加用其他高血压并心梗后二级预防：

一线用药：ACEI，-受体阻滞剂和安体舒通；同时应加用强化调脂和阿司匹林治疗

JNC7：强制性适应症的降压治疗49JNC7：强制性适应症的降压治疗

心力衰竭无症状性心衰：ACEI和-受体阻滞剂有症状性心衰或终末期心脏病：

ACEI，-受体阻滞剂，ARBs和醛固酮拮抗剂，一般需与攀利尿剂合用。

JNC7：强制性适应症的降压治疗50JNC7：强制性适应症的降压治疗

糖尿病为获得靶目标血压低于130/80mmHg，通常需要2种或以上降压药物联合使用。噻嗪类利尿剂，

-受体阻滞剂，ACEI，ARBs和CCBs可减少糖尿病的CVD和卒中的发生。ACEI或ARBs可延缓糖尿病性肾病，减轻白蛋白尿；ARBs可减轻微量白蛋白尿。

JNC7：强制性适应症的降压治疗51JNC7：强制性适应症的降压治疗

左心室肥厚左心室肥厚是CVD发生的独立危险因素积极的血压控制可延缓左心室肥厚的发生，措施：

控制体重；限盐；

使用除直接血管扩张剂、肼苯哒嗪和长压啶外

的其他所有类降压药物。JNC7：强制性适应症的降压治疗52JNC7：强制性适应症的降压治疗

老年高血压超过三分之二的65岁以上的老年人患有高血压；包括单纯收缩期高血压的老年高血压的治疗原则与一般高血压相同；多数老年人降压药物的起始剂量可能较低，但是对大多数人来说为使血压控制在合适的靶目标水平需要使用标准剂量和联合用药。

JNC7：强制性适应症的降压治疗53JNC7：强制性适应症的降压治疗

痴呆高血压病人更易出现痴呆和认知功能障碍；有效降压治疗可能减轻和延缓认知功能损害；治疗原则等同于一般高血压病人。其他情况

妊娠妇女、儿童和青少年高血压病人应避免使用ACEI和ARBs类降压药物。JNC7：强制性适应症的降压治疗54-阻滞剂在降压中的具体应用

-阻滞剂在降压中的具体应用

55LawMR,etal.

BMJ2003,326:1427-1431LawMR,etal.BMJ2003,326:56常见-阻滞剂的降压药物的剂量

药物名称常用剂量血浆半衰期用药次数范围(mg/d)（hr）(次/天)氨酰心安50-1006-91倍他乐克100-2003-41-2比索洛尔5.0-1010-111卡潍地洛12.5-507-102索他洛尔160–3207-181-2心得安80–3203-61-2常见-阻滞剂的降压药物的剂量57

合适剂量的单药治疗可使40-60%高血压得到满意控制，常用有效剂量50-200mg/天

倍他乐克起始剂量：25mgbid，每隔1周左右上调剂量，服药的最初几天即取得降压效果，治疗一周到数周后即达到最大降压疗效血压达标：<140/<90mmHg（糖尿病130/<80mmHg）心率达标：静息心率55~60次/分长期用药后的撤药方法（特别是CHD者）：从全量降至25mgbid后，至少维持10天倍他乐克治疗高血压：怎样用药?合适剂量的单药治疗可使40-60%高血压得到倍他乐克治疗高58倍他乐克治疗高血压：联合用药

利尿剂-阻滞剂

-阻滞剂Ca离子拮抗剂AT1-受体阻滞剂ACE抑制剂倍他乐克治疗高血压：联合用药利尿剂-阻滞剂-阻滞剂597am9111pm357pm9111am357am血药浓度（%）1501251007550250美托洛尔普通片50mgbid美托洛尔普通片100mgbid-阻滞剂的给药方法与药物的血浆浓度7am9111pm60-阻滞剂的禁忌症

心率

>60次/分房室传导阻滞<240msecs无支气管哮喘(轻中度慢性阻塞肺病患者可以使用)肺底部罗音不超过10cm，但同时需与利尿剂联合应用。-阻滞剂的禁忌症心率>60次/分61总体耐受性良好，长期降压治疗由于副作用而导致提前停药的比率约为6-10%

大多数-阻滞剂的副作用与其主要的药理学作用有关与心输出量减少有关：疲劳、性功能减低（0.3-0.5%）

心功能恶化（重度心功能不全禁用）负性频率和传导：PR0.24s、II、III度AVB禁用中枢系统：失眠、多梦等-阻滞剂的常见副作用总体耐受性良好，长期降压治疗由于副作用而导致-阻滞剂的常见62与选择性和非选择性有关

气道阻力增加（2）-支气管哮喘禁用

糖耐量异常（2介导胰腺胰岛素分泌和CA源引起的糖原分解增加）-胰岛素依赖性糖尿病慎用血脂代谢异常：TG、HDL，可能与失去-R对抗作用的-R使脂蛋白脂酶活性增加有关，但没有ISA活性的-阻滞剂却能改善病人预后，而有ISA和-R阻滞剂临床试验结果令人失望-阻滞剂的使用常见问题与选择性和非选择性有关-阻滞剂的使用常见问题63与选择性和非选择性有关

Pheochromocytoma:与-R阻滞剂联合使用，否则可能造成严重的高血压危象Raynaud’s现象：与CO下降和-R介导的血管收缩有关（总体5-30%，1选择性少见）

-阻滞剂的使用常见问题与选择性和非选择性有关-阻滞剂的使用常见问题64GottliebSSetalNEngJMed1998;339:489COPD患者应用β受体阻滞剂的疗效GottliebSSetalNEngJMed65冠心病（心绞痛、心肌梗死、梗死后二级预防）

慢性稳定性收缩性心力衰竭肥厚性心肌病高循环动力状态（甲亢、高原）原发性震颤青少年和妊娠妇女（BP170/110mmHg）焦虑等精神压力增加者偏头痛：缓解率高达60-80%术前高血压-阻滞剂降压的最佳人群冠心病（心绞痛、心肌梗死、梗死后二级预防）-阻滞剂降压的66中国人对-阻滞剂的耐受性

-

CCS-2/COMMIT的中期安全性结果

中国人对-阻滞剂的耐受性

-67

第二项中国急性心肌梗死临床研究

(CCS-2:SecondChineseCardiacStudy)

一项多中心、随机、双盲、设安慰剂对照的国际大规模临床研究

中国医学科学院阜外心血管病医院英国牛津大学临床试验中心

共同联合组织实施第二项中国急性心肌梗死临床研究

(CCS-268第二项中国急性心肌梗死临床研究

(CCS-2:SecondChineseCardiacStudy)

99年5月获卫生部及国家医药管理局批准，10月在全国陆续全面启动目前有1300余家医院正式参加此项研究已成功入选病人36100余名，月平均入选人数700余人，研究进展良好主试验预期持续5年(2000-2004)，预计入选急性心肌梗死4-5万人第二项中国急性心肌梗死临床研究

(CCS-2:Secon69β受体阻滞剂的降压地位课件70CCS-2:

研究概述研究目的：探讨联合抗血小板药物（阿斯匹林加 氯吡格雷）及早期-阻滞剂治疗急性 心肌梗死的临床疗效研究对象：发病24小时的已确诊或可疑的急性 心肌梗死病人（伴有束枝传导阻滞、 或ST或等异常）研究方法：设安慰剂对照的随机、双盲临床试验研究指标：治疗期间死亡率及再梗塞率等CCS-2:研究概述研究目的：探讨联合抗血小板药物（阿斯匹71CCS-2:22阶乘设计氯吡格雷无氯吡格雷倍他乐克（I）10000人氯吡格雷+倍他乐克（II)10000人氯吡格雷安慰剂+倍他乐克合计１20000人无倍他乐克(III)10000人氯吡格雷+倍他乐克安慰剂（IV）10000人氯吡格雷安慰剂+倍他乐克安慰剂合计２20000人合计Ａ20000人合计Ｂ20000人CCS-2:22阶乘设计氯吡格雷无氯吡格雷倍（I）（II72CCS-2：治疗方案

入选第1天抗血小板药物：阿匹斯林一片162mg+氯吡格雷一片75mg

倍他乐克：静脉注射三支(5mg/支)，共15mg

口服4片普通剂型倍他乐克50mg/片共200mg

入选第2天抗血小板药物：阿斯匹林一片+氯吡格雷一片倍他乐克：口服4片普通剂型倍他乐克，共200mg

第3天至28天

阿斯匹林+氯吡格雷+200mg控释倍他乐克各一片CCS-2：治疗方案入选第1天73

研究数据的中期分析结果CCS-2/COMMIT研究数据的中期分析结果CCS-2/74入选病人基本特征对比

变量名

氯吡格雷？ 倍他乐克？

是 否 是 否

%男性 72.8 72.6 72.6 72.8 %KillipⅡ/Ⅲ级 24.3 24.2 24.3 24.1

平均年龄（岁） 61.1 61.1 61.1 61.1

平均入选间隔（小时） 10.3 10.3 10.3 10.2

平均心率（次/分） 82.3 82.3 82.1 82.4

平均收缩压(mmHg) 128.3 128.3 128.3 128.3不同治疗组别之间，各变量分布完全均衡入选病人基本特征对比 变量名75入选病人基本特征对比

变量名

氯吡格雷？ 倍他乐克？

是 否 是 否 %单纯ST压低

6.5

6.6 6.6 6.5 %既往心梗史

8.3

7.8 8.1 8.0 %既往高血压史

43.0 42.9 43.0 42.9

%用阿斯匹林史

18.2 18.1 18.1 18.2 %用-阻滞剂史

6.3 6.7 6.4 6.5 %入选前已溶栓

50.9 51.4 51.3 50.9不同治疗组别之间，各变量分布完全均衡入选病人基本特征对比 变量名76CCS-2：研究药物完成情况

（倍他乐克）

治疗组安慰剂组

接受首剂注射率98.6% 98.7%三支注射完成率90.2% 96.2%口服片剂完成率86.4% 91.8%CCS-2：研究药物完成情况

（倍他乐克）

77提前停用口服倍他乐克的原因对比

治疗组安慰剂组血压下降 1.8% 1.1%心率下降 2.0% 0.4%HP+HR下降 0.7% 0.1%其他心脏原因 4.2% 3.5%呼吸系统原因 0.5% 0.1%

提前停用口服倍他乐克的原因对比 治疗78CCS-2：可能的副作用发生率

（倍他乐克）

治疗组安慰剂组

持续性低血压 9.7% 5.1%持续性心动过缓6.8%2.6%

III°AVB0.85%0.84%II°IIAVB0.18% 0.15%

低血压和心动过缓也为-受体阻滞剂的预期作用CCS-2：可能的副作用发生率

（倍他乐79中外口服倍他乐克治疗

急性心肌梗死研究耐受性的对比

研究期间口服药提前终止率（%）

研究名称 倍他乐克组 安慰剂组

(%)(%)

MIAMI15.3 13.8CCS-2 13.5 8.0

两项研究所用的剂量均为200毫克，但CCS-2为控释片而MIAMI为普通片，此外CCS-2药物按日期包装中外口服倍他乐克治疗

急性心肌梗死研究耐受性的对比研究期80目前积累的数据显示，CCS-2的治疗方案切实可行、安全可靠；中国人对静脉及口服倍他乐克的耐受性与西方人群进行的同类研究相比并无任何差异。目前积累的数据显示，CCS-2的治疗方案81东西方人群对倍他乐克敏感度对比

（运动后心率下降百分比）

中国人白种人年龄（岁） 29 27 体重（公斤） 61 74常规100毫克用药后2h 22±3 22±4

用药后24h 4±2 3±6控释片200毫克用药后2h21±222±5

用药后24h13±216±7

东西方人群对倍他乐克敏感度对比

（运动后心率下降百分比）82质量控制及现场考核

步骤、方法及初步结果质量控制及现场考核

步骤、方法及初步结果83北京中心牛津中心美国FDA国际DMC赞助药厂北京中心牛津中心美国FDA国际DMC赞助药厂84研究质量控制内容研究药物包装的可靠性病人存在的真实性入选是否符合标准所收集资料的可靠性疗效观察指标的可靠性研究质量控制内容研究药物包装的可靠85现场考核医院选择标准

平时表格中各类问题的发生情况入选病人较多的骨干医院（>20人）计算机数据分析模型提示的结果结合医院走访、区域会议等工作从医院名单中用计算机随机抽取面向全国、突出重点、有的放矢、深层沟通现场考核医院选择标准平时表格中各类问题的发生情况86研究资料缺失情况

项目 缺失数

%

原始心电图缺失 59 0.17

入选表缺失 2 0.00

出院表缺失 18 0.05

对缺失表格，协作中心仍在继续追查中研究资料缺失情况87数据安全及监查委员会最新报告ThefullCCS-2

DSMBmetbytelephoneonSeptember11,2003at0910UKtime.Wewishtocongratulatethestudycollaboratorsontheremarkablequalityandcompletenessofthecollecteddata.Weseenosafetyconcerns.Thisisanimportantstudywhichshouldcontinuetoits’plannedend.

PeterSleight StephenMacMahonChairmanofDMC

DeputyChairmanofDMC数据安全及监查委员会最新报告88

b-阻滞剂在心血管疾病中的应用冠心病、心肌缺血慢性收缩性心力衰竭高血压心律失常-----室上性、室性肥厚性心肌病二尖瓣脱垂夹层动脉瘤洋地黄中毒QT延长综合症二尖瓣狭窄并快速房颤b-阻滞剂在心血管疾病中的应用冠心病、心肌缺血89

重要地位严重不足

？！重要地位严重不足？！90-受体阻滞剂临床使用的误区？不同疾病治疗策略是否相同(AMI/CHF/EH)?

种族差异，还是个体差异？使用剂量是否充分？如何看待用药后的血压、心率变化？是否与药物剂量呈线性相关？如何对待药物治疗的正、副作用的平衡？-受体阻滞剂临床使用的误区？不同疾病治疗策略是否相同(91

再论-阻滞剂的降压地位

蒋立新

中国医学科学院阜外心血管病医院

中国协和医科大学心血管病研究所

再论-阻92报告提纲

-阻滞剂药理学特性简介-阻滞剂的降压疗效及地位-阻滞剂在降压中的具体应用-阻滞剂在中国人中的耐受性报告提纲-阻滞剂药理学特性简介93-阻滞剂：心血管领域重要的治疗药物

-受体阻滞剂的发现和临床应用是20世纪药物治疗学上重大进展诺贝尔评奖委员会在授予JamesBlack爵士1988年生理医学奖时评论：“…自从200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大的突破…”-阻滞剂：心血管领域重要的治疗药物-受体阻滞剂的发现94肾上腺髓质-----肾上腺素交感神经末梢-----去甲肾上腺素aa1a2bb1b3b2儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺交感神经介质及相应受体肾上腺髓质-----肾上腺素aa1a2bb1b3b2儿茶酚胺95肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应心肌1>2刺激收缩，加快心率支气管平滑肌2支气管扩张血管平滑肌1血管收缩2血管收缩2血管扩张1血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌1平滑肌收缩2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪组织2抑制脂肪分解2>1刺激脂肪分解肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应心肌196肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应骨骼肌2糖原分解肝1糖原分解2糖原分解，糖原生成胰

2抑制胰岛素释放2刺激胰岛素释放肾1肾素释放眼2增加眼内压交感神经末稍2抑制去甲肾上腺素释放12刺激去甲肾上腺素释放肾上腺素能受体亚型的分布与效应器官主要受体生理学效应骨骼肌97(PartialAgonistactivity)-受体阻滞剂作用模式图-受体接受刺激-受体被阻断内在拟交感作用儿茶酚胺b受体阻滞剂(PartialAgonistactivity)-98-受体阻滞剂的可能降压机制减慢心率+降低心肌收缩力→降低心输出量中枢神经系统作用→减少交感输出抑制肾素释放→减少血管紧张素Ⅱ阻滞突触前膜上-受体→减少NA的释放重建压力感受器的敏感性减少静脉回流和血浆容量外周血管阻力的适应性降低改善血管顺应性减弱运动或应激时儿茶酚胺的增压作用增加血管组织中前列环素等舒血管物质水平-受体阻滞剂的可能降压机制减慢心率+降低心肌收缩力→99-受体阻滞剂的分类主要分三大类

-

高度心脏选择性的1-受体阻滞剂

（metoprololatenololbisoprolol）

-

非心脏选择性的

-受体阻滞剂

(propranololsotalol)

-

兼有-受体阻滞作用的

-受体阻滞剂

(carvedilollabetalol)-受体阻滞剂的分类主要分三大类100-受体阻滞剂的药理学差异

三种主要差异

-

心脏选择性（1）

-

脂溶性

-

内在拟交感活性（ISA）

这些差异可表达为死亡率的高低

-

亲脂性/心脏选择性/无ISA

-受体阻滞剂的药理学差异三种主要差异101-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护

（一级预防试验）试验名称药物亲脂性心脏保护Coope&Warrender阿替洛尔低无HAPPHY阿替洛尔低无IPPPSH氧烯洛尔中不肯定MRC普萘洛尔高有MRC-Elderly阿替洛尔低无MAPHY美托洛尔中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护

（一级预防试验）试验名称药102-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护

（二级预防试验）试验名称药物亲脂性心脏保护BHAT普萘洛尔高有Hjalmarsonetal美托洛尔中有Julianetal索他洛尔低无NorwegianStudyGroup噻吗洛尔中有Olssonetal(五项试验汇总)美托洛尔中有KendallMJ.AmJCardiol1997,80(9B):15J-19J-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护

（二级预防试验）试验名称药103心肌梗死后-阻滞剂的长期治疗-阻滞剂组安慰剂组P值无ISA活性药469/6204（7.6%）604/5753（10.5%）<0.0001有ISA活性药358/4248（8.4%）382/4107（9.3%）NS注：无ISA活性的药物：美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。

有ISA活性的药物：普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。心肌梗死后-阻滞剂的长期治疗-阻滞剂组安慰剂组P值无IS104部分-阻滞剂的药理学特性1选择性脂溶性ISA活性-阻滞醋丁洛尔+++–阿替洛尔++–––倍他洛尔++–––比索洛尔++++––布新洛尔–+––卡维地洛–+++–+美托洛尔++++––纳多洛尔––––普萘洛尔–+++––噻吗洛尔–++––部分-阻滞剂的药理学特性1选择性脂溶性ISA活性-阻105

-阻滞剂的降压疗效及地位

-

MAPHY和STOP-H研究

-BPLTTC结果

-JNC-7概览

-阻滞剂的降压疗效及地位

106-受体阻滞剂：高血压治疗一线药物

1948年Ahlquist首次描述了-、-受体在心血管药物治疗中的作用

1958年第一个-受体阻滞剂(dichlorisoprenaline)被发现1962年BlackJW发现了第一个用于临床的-受体阻滞剂(pronethalol)

1964年PrichardBNC首次描述了propranolol和

pronethalol的降压效应，从而开创了高血压治疗的新时代

经过多项临床试验的证据，1984年JNC首次将-阻滞剂推荐为高血压治疗的一线用药且一直延续至今-受体阻滞剂：高血压治疗一线药物1948年Ahlqui107倍他乐克降压的一级预防试验（MAPHY）

多中心随机、开放、对照、平行组研究11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止）3234例40~64岁男性门诊高血压患者美托洛尔组（平均174mg/d）利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/dor

苄氟噻嗪4.4mg/d）治疗目标：DBP<95mmHg（可加其他降压药）随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡）倍他乐克降压的一级预防试验（MAPHY）多中心随机、开放108MAPHY：总死亡率曲线DiureticsMetoprololp=0.028Yearsoffollow-up5100CumulativeNo.ofdeaths905002070Riskreduction22%MAPHY：总死亡率曲线DiureticsMetoprolo109MAPHY:fatal+nonfatalevents

(timetofirstevent)CoronaryeventsCumulativeNo.ofevents1604002060100801201405100StrokeeventsRiskreduction24%Diuretics(144/1625)Metoprolol(111/1609)p=0.0010DiureticsMetoprololYearsoffollow-upMAPHY:fatal+nonfatalevent110瑞典老年高血压试验（STOP-H）前瞻性、随机、双盲临床试验（70~84岁老年高血压患者）1627例患者(SBP180~230或DBP105~120mmHg)-治疗组(812例，选择四种药物之一作为起始治疗*)-安慰剂组(815例)平均随访25个月主要终点：中风/心肌梗死/其他心血管病死亡结论：

抗高血压药物治疗能显著降低老年高血压患者的心血管病病残率、心血管病死亡率、总死亡率*阿替洛尔/美托洛尔/吲哚洛尔/氢氯噻嗪+阿米洛利，2/3患者用-阻滞剂+利尿剂DahlöfB,etal.Lancet1991瑞典老年高血压试验（STOP-H）前瞻性、随机、双盲临床试验111STOP-H：主要终点和死亡率安慰剂组治疗组RR（95%CI）主要终点心肌梗死28(16.5)*25(14.4)0.87(0.49~1.56)中风53(31.3)29(16.8)0.53(0.33~0.86)其他心血管死亡13(7.7)4(2.3)0.30(0.07~0.97)合计94(55.5)58(33.5)0.60(0.43~0.85)总死亡率63(35.4)36(20.2)0.57(0.37~0.87)*每1000病人年的事件发生率DahlöfB,etal.Lancet1991STOP-H：主要终点和死亡率安慰剂组治疗组RR（95%C112BloodPressureLoweringTreatmentTrialists’Collaboration

SecondcycleofoverviewanalysesInstituteforInternationalHealthBloodPressureLoweringTreatm113ContributingtrialsSecondcycle(n=162,341)AASKABCD(H)ABCD(N)ALLHATANBP2CAPPPCONVINCEELSAHOPEHOTIDNTINSIGHTJMIC-BLIFENICOLENICS-EHNORDILPART-2PREVENTPROGRESSQUIETRENAALSCATSCOPESHELLSTOP-2SYST-EURUKPDS-HDSVHASContributingtrialsSecondcycl114NewerbloodpressureloweringagentsversusplaceboMoreintensiveversuslessintensivebloodpressureloweringregimensBloodpressureloweringregimensbasedondifferentdrugclassesAimsTocomparetheeffectsonmortalityandmajormorbidityof:Newerbloodpressurelowering115PrimaryoutcomesStrokeCoronaryheartdiseaseHeartfailure(fatalorhospitalised)Totalcardiovascularevents(compositeofallabove)CardiovascularmortalityTotalm