人体药代动力学在药物临床评价中的作用

卫生部心血管药物临床研究重点实验室田蕾2015.08.13人体药代动力学在药物临床评价中的作用1提纲2药代动力学（PK）基本概念药代动力学参数及意义

影响药物体内PK过程的因素1243PK研究在I期临床试验中的应用

第一部分药代动力学(PK)基本概念344Whatthedrugdoestothebody?Whatthebodydoestothedrug?PharmacodynamicsPharmacokineticsAbsorptionDistributionMetabolismExcretion吸收分布代谢排泄同步进行对PK和PD的认识和定义药物PK和PD研究的意义5不同剂型对药物吸收的影响不同人种（或人群）对药物代谢的影响不同人群对药物排泄的影响药物体内浓度与药效、毒副反应的关系指导临床合理用药指导药物开发指导后期临床试验WhydoIneedtoknowPK

&PD?

Optimizedrugtherapytoobtaina

predictableresponse!6DrugofchoiceForhowlongHowmuchHowoftenFromSwitzerlandFirstphysicianusingchemicalstotreatdisease药物体内过程7Renalelimination

Billaryelimination定义：药物从给药部位进入血液循环的过程。常用吸收速度（Tmax）和吸收程度（Bioavailability）描述。吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直肠、皮肤、眼部影响因素：药物和剂型、胃肠排空、食物、首过效应、疾病状态、药物相互作用、种属差异、年龄、遗传因素等首过效应（FirstPassEffect）：口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低生物利用度低，个体差异大，疗效不佳改变给药途径（如硝酸甘油，口服改舌下）8药物吸收药物的分布定义：药物由血液运送到机体各组织的过程影响因素：组织血流量：首先分布于血流速率快的组织，然后分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织药物的组织亲和力生理屏障：脂溶性化合物易通过血浆蛋白结合：游离型—有活性、在体内组织自由分布9结合型（药物贮库）—维持药物作用时间长短酸性药物—白蛋白碱性药物—α1-糖蛋白药物的代谢（生物转化）定义：药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为其代谢产物，也称为生物转化生物学意义代谢物活性/毒性降低：维拉帕米的N-去甲基代谢物的活性仅为母药的20%形成活性代谢物：氯雷他定组胺活性<代谢物去羧乙氧基氯雷他定形成毒性代谢物：前药（Prodrug）代谢激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等10对乙酰氨基酚羟化酶N-乙酰苯醌亚胺GSH硫醚氨酸尿排出GSH耗竭细胞大分子共价结合酶系统功能紊乱内、外源物物体内生物物转化途径径11常见的代谢谢酶I相代谢酶II相代谢酶细胞色素P450酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化物水合酶谷胱甘肽转移酶水解酶硫酸转移酶黄素单加氧酶（FMO）乙酰转移酶（NAT）醇脱氢酶甲基转移酶(MT)醛脱氢酶12药物的排泄泄13定义：药物物由体内排排出体外的的过程途径肾排泄：肾小球的滤滤过（glomerularfiltration）、肾小管管主动分泌泌（activesecretion）、肾小管管重吸收（（reabsorption）胆汁排泄：：各种外排转转运蛋白，，P-gp、MRP，BCRP肠肝循环：：药物经胆胆汁排泄至至十二指肠肠后被重新新吸收，药药-时曲线双峰峰—药物体内停停留时间延延长粪排泄：对对口服药物物而言，主主要来源于于未吸收部部分、由胆胆汁排入肠肠以及药物物自肠排泄泄肺排泄：气气体或挥发发性药物其他途径：：乳汁、唾唾液、泪液液、皮肤、、毛发互相代偿第二部分药代动力学学参数及意意义14主要PK参数—AUC、Cmax、Tmax15主要PK参数—半衰期T1/2半衰期(HalfLife,T1/2)：药物在体体内消除半半量所需的的时间。T1/2=0.693/Kel意义：反映映药物自体体内的消除除（生物转转化和排泄泄）的速度度反映消除器器官的功能能（肝、肾肾）临床确定给给药次数和和间隔的依依据PK研究取血时时间：3-5个T1/2，清洗期：：7个半衰期以以上16T1/2停药后体内残留量150%312.5%53.125%70.78%主要PK参数—表观分布容容积Vd表观分布容容积（ApparentVolumeofDistribution，Vd）：假定药药物在体内内均匀分布布，其浓度度与血浆中中相同时所所占有的体体积，反映映药物分布布的广泛程程度和与组组织的结合合程度，常常用L或L/kg表示。其本本身不代表表真实的容容积，因此此无直接的的生理学意意义。Vd的大小取决决于其脂溶溶性、膜通通透性、组组织分配系系数及药物物与血浆蛋蛋白等生物物物质的结结合率等因因素。Vd=Dose/（AUC*Kel）17主要PK参数—总清除率CL总清除率(Totalbodyclearance,CL)：单位时间内内有多少毫升升血中的药物物被清除，L/h或L/h/kg表示CLtotal=CLrenal＋CLliver＋Clothers清除率是设计计长期给药方方案时的最重重要药代动力力学参数。临临床通常要求求稳态血药浓浓度维持在已已知的有效治治疗浓度范围围。药物的清清除和给药速速度相等时，，稳态浓度就就可达到。给药速度(RF)=CLCss18主要PK参数—生物利用度19定义：药物以以活性形式进进入血液循环环的速度和相相对量，反映映药物吸收程程度的多少。。主要PK参数—绝对生物利用用度绝对生物利用用度：同一给给药剂量下，，比较血管外外给药和静脉脉给药的吸收收差异F=AUCext/AUCiv20主要PK参数—相对对生物利利用度相对生物利用用度：比较同同一药物两种种制剂的吸收收差异，常用用来衡量仿制制药质量水平平的指标F=AUCT/AUCR21主要PK参数—稳态血药浓度度Css稳态血药浓度度(SteadyState,Css)：在恒定给药药间隔重复给给药时，体内内血药浓度达达到稳态，即即任一剂量间隔隔内的药时曲曲线都相同。22Css-max<MTCCss-min>MEC4-5half-life主要PK参数—波动度23波动度(Fluctuayion,DF%)：反映血药浓浓度达稳态后后的波动程度度DF=(Cmax-Cmin)/CavToproduceaCss>MECand<MTC负荷剂量（LoadingDose）定义：使首次次给药时血药药浓度达到稳稳态水平的剂剂量。随后在在使用较小的的维持剂量。。适用范围：半半衰期长、安安全性大24第三部分影响药物体内内PK过程的因素25影响药物体内内过程和药效效反应的因素素26药物反应个体差异年龄老年、儿童、新生儿体重性别身高基因型环境因素食物/吸烟/合并用药合并疾病疾病过程影响药物体内内过程的因素素—年龄幼儿：对药物敏感肝药物酶系统统发育不完全全药药物解毒能力力低半半衰期延延长，易中毒毒肾小球滤过率率低药药物排泄慢慢作作用时间长长老年人肝血流量减少少，酶活性降降低药药物首过过效应减少，，生物转化降降低肾血流量和肾肾小球滤过率率减少肾清除药物能能力降低多为联合用药药，易发生药药物相互作用用27影响药物体内内过程的因素素—疾病状态肝功能不全经肝脏代谢激激活的药物，，如可的松、、强的松等的的代谢激活作作用被减弱，，其疗效也被被减弱；主要经肝脏代代谢失活的药药物如甲苯磺磺丁脲、氯霉霉素等的代谢谢减弱，作用用则被加强FDA规定：当药物物有效浓度范范围窄，或大大部分(>20%)经肝脏代谢清清除，需在肝肝功能不全患患者进行PK研究肾功能不全FDA规定：当药物物治疗窗范围围窄，且仅仅仅经肾脏代谢谢和排泄时，，需在肾功能能不全患者进进行PK研究28影响药物体内内过程的因素素—遗传因素29人类仅有0.1%的DNA是不同的这0.1%的差别有重要要意义吗?所有人的DNA序列99.9%相同0.1%的差别在拥有有30亿碱基对的基基因组中翻译译出3百万个“拼写写”差异。30药物代谢酶/转运体基因多多态性药物wt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/mwt/wtwt/mm/m疗效与毒副作用药物作用靶蛋蛋白基因多态态性药物代谢酶的的个体差异31CYP2D6占P450代谢药物的18％中国人CYP2D6*10高频率导致出出现强代谢者者(EM)和弱代谢者(PM)320102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

浓度相差：60倍美托洛尔血浆浆药物浓度与与CYP2D6基因多态性的的关系CYP2D6andCodeine33Someindividualsmaybeultra-rapidmetabolizersduetoaspecificCYP2D6*2x2genotype.Theseindividualsconvertcodeineintoitsactivemetabolite,morphine,morerapidlyandcompletelythanotherpeople.Thisrapidconversionresultsinhigherthanexpectedserummorphinelevels.Evenatlabeleddosageregimens,individualswhoareultra-rapidmetabolizersmayexperienceoverdosesymptoms,suchasextremesleepiness,confusion,orshallowbreathing.Codeineissecretedintohumanmilk...somewomenareultra-rapidmetabolizersofcodeine.Thesewomenachievehigher-than-expectedserumlevelsofcodeine'sactivemetabolite,morphine,leadingtohigher-than-expectedlevelsofmorphineinbreastmilkandpotentiallydangerouslyhighserummorphinelevelsintheirbreastfedinfants.Therefore,maternaluseofcodeinecanpotentiallyleadtoseriousadversereactions,includingdeath,innursinginfants.CYP2C19最常见的突变变为CYP2C19*2和CYP2C19*3。PM的发生率存在在显著人种差差异。白种人人群中PM的发生率为3%～5%，东方人中PM的发生率高达达13%～23%（我国约1.7-3亿人）。34Hoursafter40mgomeprazoleapplicationomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX转运体在药物物体内过程中中的作用35药物转运体体定义：在许多组织的的生物膜上存存在特殊的转转运蛋白系统统，介导药物物分子或离子子的跨生物膜膜转运分类摄取转运体(SoluteCarrier)有机阴离子转转运多肽OATP/1994有机机阳阳离离子子转转运运体体OCT/1994外排排转转运运体体(ABCTransporter)多药药耐耐药药蛋蛋白白MDR/1986多药药耐耐药药相相关关蛋蛋白白MRP/1992乳腺腺癌癌耐耐药药蛋蛋白白BCRP/1998BCRP基因因多多态态性性对对瑞瑞舒舒伐伐他他汀汀人人体体药药代代动动力力学学的的影影响响3637OATP1B1c.521T>C对不不同同他他汀汀体体内内暴暴露露量量(AUC)的影影响响PharmacologicalReviews.63:1157-181(2011)实验验数数据据来来自自于于同同批批32名健健康康受受试试者者SLCO1B1521T>C对不不同同他他汀汀的的体体内内处处置置过过程程影影响响不不同同，，可可能能原原因因：：肝清清除除率率占占总总清清除除率率的的比比例例（（肾肾清清除除参参与与程程度度））SLCO1B1对全全部部肝肝摄摄取取的的贡贡献献（（其其他他转转运运体体参参与与））OATPB1variants

vs.statin-inducedmyopathy药物物的的理理想想的的药药代代动动力力学学特特性性水溶溶性性好好（（注注射射液液剂剂型型/口服服吸吸收收））符合合预预计计给给药药途途径径和和次次数数的的线线性性药药代代动动力力学学（（PK）均衡衡清清除除（（原原型型药药经肾脏脏和和胆胆汁汁清除除）经多多个个药药物物代代谢谢酶酶催催化化的的氧氧化化代代谢谢氧化化代代谢谢不不主主要要依依赖赖P450表达达的的多多态态性性无化化学学活活性性代代谢谢产产物物（（毒毒性性?)最小小CYP/P-gP的抑抑制制/诱导导作用用（（最小小的的DDI）一定定的的首首过过效效应应（（最最佳佳口口服服生生物物利利用用度度））适当当的的血血浆浆蛋蛋白白结结合合（（<90％））较宽宽的的治治疗疗指指数数（（安全全）38减少个体差异39第四四部部分分PK研究究在在I期临临床床试试验验中中的应应用用新药药研研发发流流程程40100001000100101周期期长长、、投投入入大大、、风风险险高高新药药注注册册分分类类要要求求药品品注注册册管管理理办办法法(2007.10.1起施施行行)中药药、、天天然然药药物物注注册册分分类类（（9大类类））生物物制制品品注注册册分分类类（（15大类类））化学学药药品品注注册册分分类类（（6大类））未在国国内外外上市市销售售的药药品改变给给药途途径且且尚未未在国国内外外上市市销售售的制制剂已在国国外上上市销销售但但尚未未在国国内上上市销销售的的药品品改变已已上市市销售售盐类类药物物的酸酸根、、碱基基（或或者金金属元元素）），但但不改改变其其药理理作用用的原原料药药及其其制剂剂改变国国内已已上市市销售售药品品的剂剂型，，但不不改变变给药药途径径的制制剂已有国国家药药品标标准的的原料料药或或者制制剂41新药临临床试试验分分期临床前I期：初步临床药理学及人体安全性评价，耐受+PKII期：治疗作用/安全性初步评价III期：治疗作用/安全性确证，评价利益与风险IV期：新药上市后，广泛使用条件下评价药物的疗效和不良反应420期，FIH分期：药物研研发是是一个个逻辑辑性强强、试试验步步骤明明确的的过程程，早早期小小规模模研究究的信信息，，用于于支持持规模模更大大、目目的性性更强强的后后续研研究。。动物试验向人的试验转化，正常人向病人的转化TranslationResearch不确定定性？？？风险性性？？？I期临床床试验验的重重要性性—申办者者43Dimasietal.JHealthEconomics,2003,22:151-185III期临床床试验验的花花费和和规模模更大大如果I期研究结果不如预期的好，失败越早发现越好I期临床床试验验的重重要性性—受试者者I期临床床研究究中的的灾难难性事事件：：2006.3.13、英国、、大象象人TGN1412：抗CD28单克隆隆抗体体，与与T细胞上上CD28受体结结合,并能单单独激激活T细胞，，使T细胞增增殖分分化，，进一一步激激活体体内免免疫系系统。。拟应应用于于类风风湿性性关节节炎等等自身身免疫疫性疾疾病及及白血血病的的治疗疗。8名健康康受试试者（（6study/2placebo），随随机、、双盲盲、安安慰剂剂对照照、上上升剂剂量研研究6名接受受药物物注射射的志志愿者者,注射后后90分钟内内都出出现严严重的的全身身炎症症反应应,在输注注药物物12~16小时内内病情情加重重,出现多多器官官功能能衰竭竭和弥弥散性性血管管内凝凝血。。在接接受药药物注注射24小时内内,志愿者者们出出现意意想不不到的的淋巴巴细胞胞和单单核细细胞耗耗竭。。6名志愿愿者无无一例例死亡亡，所所有受受试者者变成成大““象””人。44TGN1412出了什什么问问题？？45英国卫卫生部部药品品和健健康产产品管管理局局(MHRA)调查结结果未发现现药品品污染染试验方方案依依从性性良好好，无无剂量量错误误无任何何临床床前数数据可可预期期人体体反应应猴子有有淋巴巴结肿肿大，，但未未表现现出人人出现现的毒毒性炎炎症反反应人体剂剂量为为猴子子NOAEL剂量的的1/160，位于于公认认安全全范围围内不良反反应被被认为为是由由“细细胞因因子””风暴暴引发发，动动物试试验无无法预预测TGN1412究竟出了了什么错错呢？起始剂量量确定NOAEL方法（NoObservedAdverseEffectLevel）：未见见明显毒毒性反应应剂量（0.1mg/kg）MABEL方法（MinimalAnticipatedBiologicalEffectLevel，）：最最低预期期生物效效应剂量量（0.001mg/kg）给药方法法受试者同同时给药药静脉推注注而不是是静滴早期症状状识别不不及时，，缺乏准准备及延延误转诊诊46任何灾难都是由多个安全隐患所致，每个细节都不容忽视——I期试验方案设计科学严谨、实施过程规范严格至关重要I期试验的的主要研研究内容容安全性和和耐受性性研究：：确定最最大耐受受剂量临床药代代动力学学研究（（单次和和多次给给药）：：获得PK参数进食对药药物口服服吸收的的影响：：体内暴暴露量的的改变特殊人群群药代动动力学研研究：老老人/儿童/肝肾功能能不全患患者等物料平衡衡：明确确给药剂剂量的代代谢转归归药物相互互作用研研究人体CYP450同工酶研研究/代谢产物物鉴定：：I相和II相代谢产产物活性/主要代谢谢产物的的药代动动力学研研究：获获得PK参数CYP450同工酶基基因型和和表型的的关系：：遗传多多态性PK/PD模型研究究：剂量量-浓度-效应的量量效关系系群体药动动学研究究（PPK）…………47I期试验设设计的主主要考虑虑因素受试者的的选择样本量最大推荐荐起始剂剂量的确确定(MaximumRecommendedStartingDose，MRSD)剂量递增增方案安全性试验设计计药代动力力学研究究的要求求48受试者的的选择一般而言言，健康康受试者者更有效效，可以以减少各各种混杂杂因素男女各半半在某些情情况下，，考虑风风险和获获益，患患者是首首选细胞毒性性肿瘤药药物高风险的的生物制制剂老年人、、儿童、、孕妇一一般不宜宜作为受受试者49受试者的的数量耐受性试试验一般情况况设置5-8个剂量组组经典：6A+2P药代动力力学试验验（单剂剂量）至少低、、中、高高3个剂量组组每组8-12人药代动力力学试验验（多剂剂量）至少一个个剂量组组每组10-12人50最大推荐荐起始剂剂量(MRSD)的确定确定依据据：临床前前毒理学学、安全全药理学学、毒代代和药代代动力学学传统确定定方法改良的Blackwell法：考虑虑安全性性2种敏感动动物急毒毒试验LD50的1/6002种动物亚亚急性毒毒性试验验出现毒毒性反应应的1/60Dollery法：考虑虑有效性性最敏感动动物最小小有效量量EDmin的1-2%或同类药药物临床床治疗剂剂量的1/10改良的Fibonacci法：一般般用于可可接受一一定毒性性的药物物（抗肿肿瘤药））小鼠急性性毒性LD50的1/100大动物最最低毒性性剂量的的1/40-1/3051最小剂量量者最大推荐荐起始剂剂量(MRSD)的确定NOAEL方法（FDA推荐）：：未见明明显毒性性反应剂剂量（Toxicology）基于可利利用的动动物数据据和最敏感的的种属确定动物物NOAEL在动物NOAEL基础上换换算成人人体等效效剂量（（HumanEquivalentDose，HED）：HEDmg/kg=1/factor*NOAELmg/kg（体表面面积）除以安全全系数（（默认为为10）MABEL方法（EMEA推荐）：：最低预预期生物物效应剂剂量（Pharmacology）从药理试试验中，，根据受受体结合合特点或或功能特特点，预预测出人人体最低低生物活活性暴露露量综合暴露露量、PK和PD特征，采采用特定定的PK/PD模型推算算出MABEL当NOAEL和MABEL得到到不不同同剂剂量量时时，，使使用用最最低低值值（（除除非非有有理理由由））52TGN1412的MRSD选择择53Toxicology食蟹蟹猴猴NOAEL=50mg/kgHED=16mg/kg人体体预预测测暴暴露露量量调调整整（（未未做做））受体体亲亲和和性性种种属属差差异异调调整整（（未未做做））应用用160倍安安全全系系数数MRSD=0.1mg/kgPharmacologyMABEL：根根据据可可产产生生体体外外人人T细胞胞增增殖殖浓浓度度（（0.1ug/mL）=0.003mg/kginman（受受体体占占据据23%）10%受体体占占据据剂剂量量=0.001mg/kgMRSD=0.001mg/kg100倍？？相比比食食蟹蟹猴猴，，小小鼠鼠预预测测NOAEL更敏敏感感，，如如果果选选择择小小鼠鼠作作为为最最敏敏感感的的动动物物：：小鼠鼠NOAEL=1mg/kgHED=0.16mg/kg应用用160倍安安全全系系数数MRSD=0.001mg/kg{～MABEL剂量量}最大大耐耐受受剂剂量量(MTD)的确确定定最大大耐耐受受剂剂量量的的确确定定并并无无明明确确规规定定一般般根根据据药药理理学学和和毒毒理理学学的的研研究究结结果果，，参参考考同同类类药药物物的的临临床床最最大大耐耐受受量量，，选选择择一一个个预预期期剂剂量量，，通通常常为为可可逆逆性性毒毒性性剂剂量量的的1/10Fibonacci法最最大大剂剂量量的的估估计计动物物长长期期毒毒性性试试验验中中毒毒剂剂量量的的1/10动物物长长期期毒毒性性试试验验中中最最大大耐耐受受剂剂量量的的1/5～1/2应超超过过临临床床预预期期治治疗疗剂剂量量54剂量量递递增增方方案案确定定几几个个剂剂量量水水平平（（如如5个水水平平））3倍递递增增：：1××,3××,10××,30××,100××,etc双倍倍递递增增：：1××，2××，4××，8××，etc改良良Fibonacci法（（抗抗肿肿瘤瘤药药推推荐荐））第1剂量量MRSD；第第2剂是是第第1剂的的2倍；；第第3剂是是第第2剂的的1.67倍；；第第4剂是是第第3剂的的1.5倍；；第第5剂是是第第4剂的的1.33倍；；此后后各各级级均均比比上上一一级级剂剂量量多多33%原则则：：剂剂量量间间隔隔可可先先大大后后小小55安全全性性参加加I期试试验验的的受受试试者者，，安安全全是是最最重重要要的的考考虑虑因因素素。。因因为为他他们们通通常常不不期期望望有有任任何何治治疗疗益益处处必须须在在临临床床试试验验方方案案中中规规定定终终止止标标准准例如如：：接接受受活活性性药药物物治治疗疗的的2个或或2个以以上上受受试试者者出出现现临临床床重重大大生生命命体体征征异异常常例如如：：下下一一个个剂剂量量水水平平预测测的的AUC和Cmax超过过NOAEL毒代代动动力力学学限限制制推荐荐使使用用毒毒性性分分级级表表56举例例：：FDA毒性性分分级级