中药新药研发思路和方法浅谈

中药新药研发选题和设计的几个关键环节

山西医科大学药学院李青山1、注册药物分类及说明

1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。2、新发现的药材及其制剂。3、新的中药材代用品。

4、药材新的药用部位及其制剂。5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。

7、改变国内己上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8、改变国内己上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9、己有国家标准的中药、天然药物。

2、在立项选题时要注意的几个问题

（1）临床需要和用药合理原则在新药研究开发立项时，既要考虑其临床的必要性和迫切性，又要必须考虑到剂型的合理性。（2）市场需求原则市场需求是新药研究开发的根本动力（3）切实可行原则

（4）创新性原则（5））科学性性与合合法原原则则科学性性体现现在实实验设设计上上：特特别是是在工工艺设设计和和各项项研究究的方方法学学研究究上；；合法性性3、制制备工工艺的的研究究制备工工艺的的研究究，是是基基础，，也也是成成败的的关键键环节节之一一3.1原原料料前处处理3.1.1原原料的的鉴定定与检检验鉴定与与检验验的依依据对特殊殊药材材（毒毒性药药材、、来自自濒危危物种种的药药材））的要要求3.1原原料料前处处理3.1.2药药材的的炮制制与加加工净制切制炮炙粉碎3.2剂剂型选选择依依据剂型是是药物物使用用的形形式，，剂型型不同同，其其载药药量、、释放放药物物成分分的条条件和和方式式也不不一致致，在在体内内的运运转过过程亦亦不同同。因因此，，应根根据临临床需需要，，科学学地、、客观观地选选择剂剂型；；由于于中药药制剂剂多为为复方方组成成，成成分复复杂，，各类类成分分性质质各异异，溶溶解性性、化化学稳稳定性性、体体内运运转过过程以以及吸吸收、、代谢谢、分分布、、排泄泄情况况皆不不相同同，以以致剂剂型对对以上上情况况均有有直接接影响响，因因此，，应根根据不不同处处方、、不同同药物物、不不同有有效成成分选选择不不同剂剂型：：此外外，还还应结结合生生产、、贮藏藏、运运输、、应用用方便便等要要求，，尽可可能选选用新新剂型型、充充分发发挥各各类剂剂型的的特点点。1、临临床需需要由于病病有缓缓急，，证有有表里里，须须因病病施治治，对对证下下药，，因此此，对对剂型型的要要求也也各不不相同同.2药药物性性质有些药药物本本身性性质要要求制制成适适宜的的剂型型才能能应用用。例例如天天花粉粉蛋白白是从从中药药天花花粉中中提取取并精精制得得到的的一种种结晶晶物，，用于于中期期妊娠娠、死死胎等等的引引产，，具有有使用用方法法简简便、、疗效效高、、出血血少等等优点点，该该中药药只有有经提提取精精制，，深部部肌肉肉注射射一定定剂量量才显显效、、而中中药天天花粉粉药材材水煎煎液口口服并并无引引产的的药效效。八八味丸丸治疗疗糖尿尿病用用药材材粉末末丸剂剂有效效，而而水浸浸膏无无效，，与该该丸中中主要要药味味之一一的山山茱萸萸所含含齐墩墩果酸酸、熊熊果酸酸在水水中不不能溶溶出有有关。。3用用药对对象用药剂剂量药物的的安全全性其他因因素3.3工艺艺研究究的评评价价方法法化学方方法生物学学方法法《中药药新药药药学学研究究指南南》（（1993年））分析处处方的的内容容和各各药味味间的的关系系，参参考各各药味味所含含成分分的理理化性性质及及药理理作用用的研研究结结果，，根据据与治治疗作作用相相关的的有效效成分分或有有效部部位的的理化化性质质结合合剂型型制备备上的的要求求，进进行提提取和和制剂剂的工工艺路路线设设计和和筛选选《中药药新药药药学学研究究指南南》（（1993年年）对提取取效果果的评评价，，不宜宜单纯纯用浸浸膏中中总固固体量量作为为评价价指标标，因因总固固体量量的高高低往往往并并不代代表提提取效效果的的优劣劣，可可采用用处方方内某某药味味的指指标成成分在在浸膏膏中的的总量量作为为评价价指标标。《中药药新药药药学学研究究指南南》（（1993年年）应根据据药物物性质质选用用不同同的浓浓缩方方法应根据据药物物所含含有效效成分分或有有效部部位的的理化化性质质选择择不同同的精精制方方法根据药药物性性质不不同选选用不不同的的干燥燥方法法可测定定某药药味指指标成成分的的含量量作为为干燥燥物质质量的的评价价指标标《中药药新药药药学学研究究指南南》（（1999年年）工艺设设计应应根据据方剂剂的功功能、、主治治，通通过文文献资资料的的查阅阅，分分析每每味中中药的的有效效成分分与药药理作作用；；结合合临床床要求求与新新药类类别、、所含含有效效成分分或有有效部部位的的理化化性质质，选选择适适宜的的提取取方法法，设设计合合理的的工艺艺路线线。《中药药新药药药学学研究究指南南》（（1999年年）采用准准确、、简便便、具具代表表性可可量化化的综综合性性评价价指标标与方方法，，优选选合理理的提提取工工艺技技术条条件。。考查纯纯化精精制方方法各各步骤骤的合合理性性几所所测成成分的的保留留率/应以浓浓缩干干燥物物的收收率及及指标标成分分含量量评价价工艺艺过程程的合合理性性与可可行性性。3.4评价价工艺艺的要要素有效成成分、、指标标成分分评价工工艺路路线评价工工艺参参数转移率率评价工工艺的的要素素指标成成分的的选择择应与药药理作作用相相吻合合应可能能兼顾顾其他他成分分检测方方法较较成熟熟3.5提提取工工艺研研究为了达达到疗疗效高高、剂剂量小小的要要求，，除少少数情情况可可直接接使用用药材材粉末末外，，一般般药材材都需需要经过提提取，，提取取工艺艺研究究可从从以下下几方方面进进行1、药药材的的鉴定定与前前处理理中药材材的鉴鉴定与与前处处理是是保障障制剂剂质量量的基基础，，投料料前原原料药药材必必须经经过鉴鉴定，，包括括真伪伪鉴定定和优优劣鉴鉴定，，符合合法定定标准准与处处方要要求者者方能能使用用。老老中医医开方方子，，有的的药味味品种种、产产地不不分，，如南南北五五味子子，野野葛和和粉葛葛，青青翘和和老翘翘等，，但科科研开开发则则必须须固定定品种种，规规定主主产地地。此外，，还应应根据据方剂剂对药药性的的需要要，依依照《《中华华人民民共和和国药药典》》、《《中药药材炮炮制规规范》》的规规定，，对药药材进进行净净选、、切制制、炮炮制、、粉碎碎等加加工处处理。。炮制制方法法如为为药典典、各各省、、自治治区的的炮制制规范范，不不需进进行过过多说说明，，如自自己制制定的的炮制制方法法，应应提供供炮制制目的的和方方法的的依据据，炮炮制成成品要要有质质量标标准，，同时时要考考虑大大生产产的可可行性性。例例如有有一药药厂所所用红红参用用人乳乳炮制制，产产品效效果特特好，，但在在大生生产中中却不不可行行，后后进行行提取取工工艺艺路路线线的的设设计计：：方法法选选择择要要有有依依据据。。要按按照照科科学学性性、、先先进进性性及及生生产产中中可可行行性性的的原原则则进进行行设设计计。。中药成分复杂杂、药效各异异，组成复方方并非简单相相加，因此对复方中中药一般应复复方提取(但不要造成成束缚)。在在工艺设计前前应根据方剂剂的功能、主主治，通过文文献资料的查查阅，分析每每味中药的有有效成分与药药理作用，结结合临床要求求与新药类别别，根据有效效成分或有效效部位及其理理化性质、提提取的原理，，结合剂型制制备上的要求求，选择适宜宜的溶剂和提提取方达，设设计合理的工工艺路线，简简明列出工艺艺条件与主要要技术参数，，并要求提供供提取工艺设设计的依据。。技术条件的的确定3.6分离离与纯化工工艺研究分离与纯化化工艺包括括两个方面面：一是将药液液与药渣及及其可见微微粒分离二是将无效效和有害组组分除去常用的分离离方法常用的纯化化方法方法选择的的依据技术条件的的确定3.7浓缩缩与干燥工工艺研究浓缩与干燥燥是分离溶溶剂与溶质质的过程，，应根据物物料的性质质及影响浓浓缩、干燥燥效果的因因素，优选选方法与条条件，使达达到一定的的相对密度度或含水量量。并应以以浓缩、干干燥物的收收率及指标标成分含量量，评价本本工艺过程程的合理性性与可行性性。浓缩方法，，如减压浓浓缩、薄膜膜浓缩(离离心式、外循环式、、强制循环环式)等浓浓缩时的药药液温度和和受热时间间的长短对对药效均有有影响，因因此在制备工艺中宜宜规定浓缩缩的方法和和温度。如如在浓缩过过程中因升升温过高或或药液流动动小使在锅锅壁结焦，将影响响浓缩液质质量，可用用测定浓缩缩液中水不不溶物量占占总固体量量的高低作作为浓缩液液质量的评价，浓浓缩物应有有适当的质质量控制要要求，如测测定相对密密度或其总总固体量，，或某药物物指标成分的量等等。干燥方法，，如真空干干燥、喷雾雾干燥、冷冷冻干燥等等方式，在在干燥过程程中温度对对药品的质质量影响较较大，应在在工艺中规规定方法和和温度及干干燥程度，，可测定干干浸膏中水水不溶物量量及某味药药指标成分分的含量作作为干燥物物质量的评评价指标。。常用的浓缩缩方法常用的干燥燥方法方法选择的的依据技术条件的的确定3.8制制剂成型型性研究制剂成型性性研究应在在提取工艺艺技术条件件稳定与半半成品质量量合格的前前提下进行行，包括制制剂处方设计计与制剂成成型工艺设设计研究两两方面1、制剂处处方设计这是根据半半成品性质质、剂型特特点、临床床要求、给给药途径等等筛选适宜宜的辅料及及确定制剂剂处方的过程程。原则上上，应首先先研究与制制剂成型性性、稳定性性有关的原原辅料理化化学性质及及其影响因素，然然后根据在在不同剂型型中各辅料料作用的特特点，建立立相应的评评价指标与与方法，有有针对性地筛选辅辅料的种类类与用量。。制剂处方量量应以1000个单单位(片、、粒、g、、m1)计计，并写出出辅料名称称及用量，，明确制剂剂分剂量与与应用剂量量确定的依依据，最终终应提供包包括选择辅辅料的目的的、试验方法、、结果(数据)与结论等研研究资料。。制剂处方设设计制剂处方量量应以1000个制制剂单位计计辅料品种及及用量的确确定制剂分剂量量与使用量量的确定2、制剂成成型工艺研研究制剂成型工工艺是将半半成品与辅辅料进行加加工处理，，制成剂型型并形成最最终产品的的过程。一一般应根据据物料特性性，通过试试验选用先先进的成型型工艺路线线，并处理理好与制剂剂处方设计计间的关系系，筛选各各工序合理理的物料加加工方法与与方式，应应用相应的的先进成型型设备，选选用适宜的的成品内包装材料料，同时提提供详细的的成型工艺艺流程、各各式序技术术条件试验验依据等资资料。3.9中试试研究药理毒理、、稳定性研研究和临床床研究须为为中试产品品；通过中中试使工艺艺一步到位位。中试研究目的中试目的：：中试研究究是对实验验室工艺合合理性研究究的验证与与完善，是是保证制剂剂“制法’’’达到生生产可操作作性的必经经环节。供供质量标准准、稳定性性、药理与与毒理、临临床研究用用的样品，，应是经中中试研究的的成熟工艺艺制备的产产品。规模:应为制剂处处方量的10倍以上。批次:应提提供至少三三批中试样样品。须提供的数数据:应提供至少少三批中试试生产数据据，包括原原料量、半半成品量及及质量指标标、辅料用用量、成品品量及成品率率等，以及及提供制剂剂通则要求求的一般质质量检查、、微生物限限度检查和和含量测定定结果4、质量标标准研究研研究的技术术要求4.1名称称汉语拼音按制剂命名名原则制定定4.2处方方名称书写规规范药味排列有有序处方量以出出成品1000单位位计4.3制法法写出全过程程列出关键技技术条件控制半成品品质量4.4性状状剂型药品色泽、、形态、气气味等4.5鉴别别常用鉴别方方法显微鉴别：：主要针对对细粉入药药的制剂理化鉴别薄层鉴别其他鉴别方方法数量4.6检查查制剂通则规规定的项目目毒性成分重金属、砷砷盐其他新剂型4.7浸出出物测定应有针对性性和质控意意义4.7含量量测定测定对象测定方法方法学考察察含量限（幅幅）度的制制定含量限度低低于万分之之一注射剂的含含量限度4.9功能能与主治、、用法与用用量

注意意4.10规规格重量装量4.11贮贮藏5稳定性研究究初步稳定性性试验稳定性试验验加速稳定性性试验影响因素试试验高温试验高湿度试验验强光照射试试验6、对照品品研究技术术要求化学对照品品中检所提供供的对照品品说明批号、、类别其他途径获获得的对照照品原料及制备备方法结构确诊的的有关文献献、参数、、图谱纯度检查含量对照