临床药代动力学要点

临床药代动力学研究要点

及实例分析主讲人：高晨燕讲习组成员：杨志敏、鲁爽、王水强、陈晓媛药品审评中心2004.912/10/20221临床药代动力学研究的定义临床药代动力学研究的目的、意义临床药代动力学研究的要点实例分析12/10/20222临床药代动力学研究的定义药物研究的分枝学科人体对药物的作用研究药物的吸收、分布、代谢和排泄的规律12/10/20223药物人体Whatthedrugdoestothebody?Whatthebodydoestothedrug?PDPK定义12/10/20224体内过程Absorption（吸收）Distribution（分布）Metabolism（代谢）Elimination（排泄）特点定义12/10/20225不同剂型对药物吸收的影响不同人种（或人群）对药物代谢的影响不同人群对药物排泄的影响指导临床合理用药指导药物开发指导后期临床试验12/10/20226临床药代动力学研究的要点试验目的方法学的建立与确证研究内容特殊人群特殊考虑12/10/20227074 生物利用度，最终生物成批处理 s 开放,口服和静注 nv 50013 静注药动学 sx5 双盲,安慰剂,ascd nv 1-40017 静注药动学/药效学L-158,641 s 双盲,安慰剂,ascd nv (代谢)003 药动学 s 双盲,安慰剂,ascd nv 10-300007 药动学，药效学 7天 双盲,安慰剂 nv 100063 药动学，老年人 s 开放,x2 htn 50015 药动学，食物，药效学 sx2 开放,x2 nv 100067 药动学，肝功能不全 s 开放,非安慰剂,L-158,641 pts 50002 药动学，代谢 8天 开放,安慰剂 nv 5-40012 药动学，肾功能不全 1周 开放,无对照 htn 50,100004 药动学，耐受性 s 双盲,安慰剂,ascd htn 5-120060 代谢物资料，口服和静注 s 开放,x3 nv 100077 生物等效性，DMPC/Merck,L+H sx2 开放,x2,+H6.25 nv 50078 生物等效性，DMPC/Merck,L+H sx2 开放,x2,+H12.5 nv 50075 生物等效性，DMPC/Merck,胶囊/片剂 sx3 开放,x3 nv 50022 生物等效性，片剂/胶囊,L-158,641 sx3 开放,x3 nv 100024 药物相互作用 sx2 开放,x西米替丁 nv 100070 药物相互作用 12天 双盲,安慰剂,+华法林 nv 100072 药物相互作用 sx2 sbl,L+plvs+phenob nv 100079 药物相互作用 15天 双盲,安慰剂,+地高辛 nv 50073 药物相互作用，药动学 s 开放,L,H,L+H12.5 htn 50069 药效学/药动学E-3174(L-158,641) s 双盲,安慰剂,静注 htn (代谢)034 药效学自主/肾脏 sx4 双盲,安慰剂,x4 nv 100043 药效学，肾素－血管紧张素－醛固酮系统 6周 双盲,安慰剂,依那普利 htn 25,100018 药效学，前列腺素，女性 4周 sbl,longitudinal htn 50014 药效学，蛋白尿，非糖尿病 16周 sbl,longitudinal htn 50,100057 药效学，肾功能vsenal 6周 双盲,x摄入钠,En htn 50023 药效学，肾功能，钠摄入 sx2 双盲,安慰剂,x2 nv 100016 血液动力学，剂量-resp，慢性心衰 s 双盲,安慰剂,ascd chf 5-150047 血液动力学，剂量-resp，慢性心衰 12周 双盲,安慰剂 chf 2.5-50019 血液动力学，剂量-resp，低钠 sx4 双盲,安慰剂,x4 nv 5-100001 升压素resp，血管紧张素-I s 开放,安慰剂 nv 2.5-40003/D 升压素resp，血管紧张素-II s 双盲,安慰剂,xDup532 nv 100006 升压素/剂量resp，血管紧张素-II sx4 开放,安慰剂 nv 40-120033升压素/vascresp，血管紧张素-I，血管紧张素-II sx4 双盲,安慰剂,x依那普利 nv 20,100035升压素/vascresp，血管紧张素-I，血管紧张素-II s 双盲,安慰剂,x依那普利 nv 20,10012/10/20228021J1 有效性,ABPM,qd/bid 4周 双盲,安慰剂 htn 50-100011J2 有效性,dose-resp, 8周 双盲,安慰剂,依那普利 htn 10-150050J3 有效性,major 12周 双盲,安慰剂 htn 50,100065J4 有效性,qdvsbid 12周 双盲,安慰剂 htn 25-50058 有效性,肾功能不全 12周 开放，无对照 htn 50-100064J5 有效性,severehtn 12周 双盲,无安慰剂,enal htn 50-100059 有效性,severehtn,combin12周 开放,无对照 htn 50-100055J6 有效性,vs非洛地平 12周 双盲,无安慰剂,非洛地平 htn 50,100045J7 有效性,vs阿替洛尔 12周 双盲,无安慰剂,阿替洛尔 htn 50,100044J8 有效性,vs卡托普利/qd 12周 双盲,无安慰剂,卡托普利 htn 50,100048J9 有效性,vs+/-HCTZ 12周 双盲,L+安慰剂,+H6.25-25htn 50049J0 有效性,vs+/-HCTZ 12周 双盲,安慰剂+H25,L+H25 htn 25-100054Ja 有效性,vs+/-HCTZ 12周双盲,安慰剂,+H0-12.5 htn 50J52 有效性和安全性，长期 1年余 开放,无对照 htn 50-100056 安全性,咳嗽,vslisin,HCTZ8周 双盲,lisin/20,H/25 htn 50005 安全性,dose-resp 5天 双盲,安慰剂,依那普利/10 htn 50-15012/10/20229一个新化合物新药的52项临床研究药代动力学研究 12生物利用度 4药物相互作用 5药效学概要 7血流动力学/升压素 8有效性/安全性 1612/10/202210为什么做做？做什么？？怎么做？？临床药代代动力学学研究的的要点12/8/202211临床药代代动力学学研究的的要点试验目的的－为什么做做试验目的的应明确确试验目的的与产品品立题依依据的关关系试验目的的对试验验设计的的指导常见问题题：为了了试验而而试验12/8/202212实例分析析某贴片的的药代动动力学研研究试验1：：12名受受试者在在不同时时间取下下贴片，，看血药药浓度。。贴臀部部试验2：：增加一个个成份的的剂量25％，，但血药药浓度未未见增加加，可疑疑因素：：贴片部部位的差差别（贴贴腹部））试验3：不同部部位对吸吸收的影影响：腹腹部、臀臀部、上上臂、躯躯干上部部，结果果：腹部部有所差差别试验4：：评价规格格与释放放量的关关系。试验5：：药物相互互作用（（四环素素）试验6：不同温温度、适适度对吸吸收的影影响。试验7：连续用用药的药药代动力力学研究究试验8：多次给给药的药药代动力力学研究究（给3停7，，3次））试验9：生物等等效性试试验（不不同规格格间的比比较）12/8/202213实例分析析XXXX双层缓缓释片：：产品立题题依据试验目的的：评价本品品与某有有限公司司生产的的XXXX普通片是是否具有有生物等等效性。。问题：缓释片与与普通片片可否生生物等效效？试验目的的与产品品立题依依据的关关系1.双层层的临床床意义？？2.单一一成分：：常释部部分与缓缓释的比比例？3.多种组组分：常释释与缓释的的意义？目的：评价本品与与普通片的的差异－－－缓释、常常释评价比例问问题试验目的对对试验设计计的指导12/8/202214临床药代动动力学研究究的要点研究内容－－做什么吸收分布代谢排泄健康人群药药代动力学学研究患者药代动动力学研究究特殊人群药药代动力学学研究不同个体、、种族药代代动力学研研究药代动力学学与药效动动力学相关关性研究12/8/202215临床药代动力力学研究的要要点单次给药的药药代动力学研研究多次给药的药药代动力学研研究食物对口服药药物制剂药代代动力学的影影响代谢产物的药药代动力学研研究药物－药物相相互作用的药药代动力学研研究研究内容－做什么以创新药为例例12/8/202216临床药代动力力学研究的要要点研究内容－做什么特殊情况的考考虑注册分类三：：单次给药的药药代动力学研研究多次给药的药药代动力学研研究有无种族差异异临床用药次数数药代动力学特特征具体问题具体体分析治疗窗治疗剂量半衰期的长短短在体内的蓄积积情况12/8/202217临床床药药代代动动力力学学研研究究的的要要点点研究究内内容容－－做什什么么特殊殊情情况况的的考考虑虑注册册分分类类四四：：改改盐盐前前后后的的药药代代动动力力学学比比较较生物物等等效效性性研研究究：：等等效效不等等效效：：12/8/202218临床床药药代代动动力力学学研研究究的的要要点点研究究内内容容－－做什什么么特殊殊情情况况的的考考虑虑注册册分分类类五五：：缓缓控控释释制制剂剂单次次给给药药的的药药代代动动力力学学研研究究多次次给给药药的的药药代代动动力力学学研研究究12/8/202219临床药药代动动力学学研究究的要要点研究内内容－－做什么么特殊情情况的的考虑虑进口药药：按注册册分类类1按注册册分类类312/8/202220临床床药药代代动动力力学学研研究究的的要要点点－－怎么么做做分析析方方法法的的建建立立与与确确证证常用用的的分分析析方方法法：：色谱谱法法免疫疫学学方方法法微生生物物学学方方法法方法法确确证证：：特异异性性标准准曲曲线线和和定定量量范范围围定量量下下限限精密密度度和和准准确确度度提取取回回收收率率12/8/202221临床床药药代代动动力力学学研研究究的的要要点点分析析方方法法的的建建立立与与确确证证方法法学学质质控控标准准曲曲线线质控控样样品品SOP、、GCP对方法法学研研究给予应应有的的重视视常见问问题：：方法学学确证证方法学学质控控12/8/202222实例分分析克拉霉霉素的的药代代动力力学研研究：：血药浓浓度测测定方方法：：微生生物法法检定菌菌：藤藤黄微微球菌菌问题：：克拉霉霉素的的体内内代谢谢产物物14-OH克克拉霉霉素同样具具有抗抗菌活活性－－－特异性性问题题后果：：直接：：原型型药与与代谢谢物无无法区区分深层次次：对对产品品的影影响12/8/202223受试者选选择健康状况况健康受试试者患者特殊人群群性别年龄、体体重临床药代代动力学学研究的的要点试验设计计－112/8/202224临床药代代动力学学研究的的要点试验设计计－2样本量：：8－12是否足够够？受试者管管理饮、食、、生物样样本的采采集12/8/202225临床药代代动力学学研究的的要点试验设计计－3受试药物物药物剂型型药物质量量药物保管管12/8/202226临床药代动动力学研究究的要点试验设计－4药物剂量确定依据低、中、高高剂量组的的设置12/8/202227采样点的确确定血样给药前吸收相分布相消除相采血持续时时间临床药代动动力学研究究的要点试验设计－5尿样给药前开始排泄排泄高峰排泄基本结结束12/8/202228药代代动动力力学学参参数数估估计计KaTmaxCmaxAUCVd临床床药药代代动动力力学学研研究究的的要要点点试验设设计－6KelT1/2MRTCl12/8/202229多次给给药的的药代代动力力学研研究采样点点参数估估计：：Tmax、、Cmax、T1/2、、Cl、、Cav、、AUCss、、DF临床药药代动动力学学研究究的要要点试验设设计－712/8/202230食物对口服药药物制剂药代代动力学的影影响进食时间服药时间与空腹用药的的比较临床药代动力力学研究的要要点试验设计－812/8/202231药物代谢产物物的药代动力力学研究药物－药物相相互作用的药药代动力学研研究患者的药代动动力学研究特殊人群的药药代动力学研研究肝功能受损肾功能受损老年人儿童临床药代动力力学研究的要要点试验设计－912/8/202232种族差异问题题个体差异问题题临床药代动力力学与药效动动力学的相关关性临床药代动力力学研究的要要点试验设计－1012/8/202233按研研究究内内容容的的结结果果分分析析参数数、、模模型型、、特特点点与试试验验目目的的的的对对应应种族族、、特特定定人人群群、、食食物物临床床药药代代动动力力学学研研究究的的要要点点结果果分分析析12/8/202234实例分析某抗生素缓释释制剂的药代代动力学研究究立题依据：1.时间依依赖性抗生素素2.国外缓缓释制剂已上上市试验目的：评价缓释特性性参比制剂：普通片剂试验内容：单次给药的药药代动力学研研究多次给药的药药代动力学研研究12/8/202235分析立题：通过控制释释放的方法法来控制血血药浓度评价：通过测定血血药浓度的的方法来评评价是否控制释放最终目的：：疗效、安全全性、方便便用药－－临床试试验释放血药浓度疗效安全性控制评