中药与天然药物新药申报程序和技术要求

中药、天然药物申报程序和技术要求云南省食品药品监督管理局药品注册处蔡丽萍2009年4月16日1主要内容介绍药品注册相关法规明确中药、天然药物申报的程序和一般要求中药注册管理补充规定药品注册现场核查管理规定药品补充申请需注意的问题2药品注册申请药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。3新药申请新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。改剂型但不改变给药途径以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书；但靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型国家局会根据情况确定。4仿制药申请仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。5进口药品申请进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。6补充申请

补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。

7再注册申请再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。8中药、天然药物的概念中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。9药品注册中对专利状态的要求申请人应当对其申请注册的药物或者使用的处方、工艺、用途等，提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态的说明；他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明。药品注册过程中发生专利权纠纷的，按照有关专利的法律法规解决。10药品注注册中中对专专利状状态的的要求求声明明（供供参考考）XX(品种)是我公公司自自行研研制的的中药药、天天然药药物××类品品种。。经检检索，，本申申请中中药物物、处处方、、工艺艺等对对他人人的专专利不不构成成侵权权。本申请请人对可能能的侵侵权后后果承承担全全部责责任。。申请机机构名名称（（公章章）：：日期:年年月月日日11药品注注册中中对专专利状状态的的要求求对他人人已获获得中中国专专利权权的药药品，，申请请人可可以在在该药药品专专利期期届满满前2年内内提出出注册册申请请。国国家食食品药药品监监督管管理局局按照照本办办法予予以审审查，，符合合规定定的，，在专专利期期满后后核发发药品品批准准文号号、《《进口口药品品注册册证》》或者者《医医药产产品注注册证证》。。12对申请请人提提交技技术资资料和和实验验数据据保密密的有有关规规定药品监监督管管理部部门、、相关关单位位及参参与药药品注注册工工作人人员，，对申申请人人提交交的技技术秘秘密和和实验验数据据负有有保密密义务务。申申报企企业自自身也也必须须有对对产品品知识识产权权的保保护意意识，，包括括商标标专利利、企企业秘秘密、、著作作权等等。13药品注注册中中对使使用文文献的的要求求药品注注册所所报送送的资资料引引用文文献应应当注注明著著作名名称、、刊物物名称称及卷卷、期期、页页等；；未公公开发发表的的文献献资料料应当当提供供资料料所有有者许许可使使用的的证明明文件件。外外文资资料应应当按按照要要求提提供中中文译译本。。14申报方方式两个以以上单单位共共同作作为申申请人人的，，应当当向其其中药药品生生产企企业所所在地地的省省局提提出申申请；；申请请人均均为药药品生生产企企业的的，应应当向向申请请生产产制剂剂的药药品生生产企企业所所在地地的省省局提提出申申请；；申请请人均均不是是药品品生产产企业业的，，应当当向样样品试试制现现场所所在地地的省省局提提出申申请。。15申报方方式多个单单位联联合研研制的的新药药，应应当由由其中中的一一个单单位申申请注注册，，其他他单位位不得得重复复申请请；需需要联联合申申请的的，应应当共共同署署名作作为该该新药药的申申请人人。新新药申申请获获得批批准后后每个个品种种，包包括同同一品品种的的不同同规格格，只只能由由一个个单位位生产产。16药物临床前研研究为申请药品注注册而进行的的药物临床前前研究，包括括药物的合成成工艺、提取取方法、理化化性质及纯度度、剂型选择择、处方筛选选、制备工艺艺、检验方法法、质量指标标、稳定性、、药理、毒理理、动物药代代动力学研究究等。中药制制剂还包括原原药材的来源源、加工及炮炮制等的研究究。17提交新药注册册申请前需注注意的问题1、有同品种种上市的，不不受理其注册册申请；2、国家已批批准的新药同同品种有新药药保护期、过过渡期或监测测期的，不受受理其注册申申请；3、申报生产产的药品应当当与《药品生生产许可证》》中载明的生生产范围一致致，否则，不不予受理；18提交新药注册册申请前需注注意的问题4、除新建药药品生产企业业或新建车间间外，申报生生产的新药应应当与GMP证书中载明明的生产范围围一致，否则则，不予受理理；5、申请注册册的药品，其其药物、处方方或工艺涉及及专利保护的的，只能在该该专利期满前前2年内提出出注册申请，，否则，不予予受理。19中药新药的研研究应注意的的问题：中药新药的研研制应当符合合中医药理论论，注重临床床实践基础，，具有临床应应用价值，保保证中药的安安全有效和质质量稳定均一一，保障中药药材来源的稳稳定和资源的的可持续利用用，并应关注注对环境保护护等因素的影影响。20中药、天然药药物立题时应应注意的问题题：以中药申请注册，其其立题应符合合我国传统医医药理论，具具有一定的临临床实践基础础，按拟定的的功能主治进进行相关的安安全性、有效效性和质量可可控性研究。。以天然药物申请注册，其其立题则应当当符合现代医医药理论，或或具有临床依依据；其中复复方制剂还应应当提供充分分的实验数据据支持组方（（包括非临床床和临床）的的合理性，在在临床前需提提供各不同配配伍及配比制制剂的工艺及及安全性研究究资料，以便便进行临床组组方合理性研研究，并按拟拟定的适应症症进行相关的的安全性、有有效性和质量量可控性研究究。21制定中药、天天然药物质量量标准应注意意的问题：应当明确处方方组成、药材材基原、药材材产地及药材材前处理（包包括炮制）、、提取、分离离、纯化、制制剂等工艺，，明确关键工工艺参数，并并将以上内容容列入质量标标准。如含有有无法定标准准的中药材，，应单独建立立质量标准；；无法定标准准的有效部位位和有效成分分，应单独建建立质量标准准，并按照相相应的注册分分类提供研究究资料；中药药提取物应建建立可控的质质量标准，并并附于制剂质质量标准之后后。22中药申请可减减免药效学和和临床资料（（可仅提供非非临床安全性性研究资料，，并直接申报报生产）的情情况：来源于古代经经典名方的中中药复方制剂剂，并同时具具备以下条件件：1．处方中不不含毒性药材材或配伍禁忌忌；2．．处方中药味味均有法定标标准，且用量量不超过法定定标准的推荐荐量；3．生产工艺艺与传统工艺艺基本一致；；4．给给药途径与古古代医籍记载载一致，日用用饮片量与古古代医籍记载载相当；23中药申请可减减免药效学和和临床资料（（可仅提供非非临床安全性性研究资料，，并直接申报报生产）的情情况：5．功能主治治与古代医籍籍记载一致；；6．适适用范围不包包括危重症，，不涉及孕妇妇、婴幼儿等等特殊用药人人群；7.有长期广广泛的人用史史或有文献可可查，至今仍仍为临床医师师所习用；8、临床应用用确有疗效，，有明显的优优势和特色。。24关于改剂型对已上市药品品改变剂型但但不改变给药药途径的注册册申请，应提提供充分依据据说明其科学学合理性。应应当采用新技技术以提高药药品的质量和和安全性，且且与原剂型比比较有明显的的临床应用优优势。改变剂剂型但不改变变给药途径，，以及增加新新适应症的注注册申请，应应当由具备生生产条件的企企业提出；靶靶向制剂、缓缓释、控释制制剂等特殊剂剂型除外。25民族药注册申申报的相关规规定藏药、维药、、蒙药等民族族药的注册申申报可参照《《中药注册管管理补充规定定》执行。民民族药的研制制应符合民族族医药理论，，其申请生产产的企业应具具备相应的民民族药专业人人员、生产条条件和能力，，其审评应组组织相关的民民族药方面的的专家进行。。26新药注册申报报资料申请临床研究究：《药品注册申申请表》《药品研制情情况申报表》》申报资料目录录按项目编号排排列的申报资资料（送资料料项目1～4、7～31）27在完成临床前前研究后，申申请新药临床床试验的申报报程序28新药注册申报报资料申请生产：《药品注册申申请表》《药品研制情情况核查报告告表》《药品研制情情况申报表》》药物临床研究究批件中国生物制品品检定所对照照品原材料回回执单申报资料目录录按项目编号排排列的临床研研究资料（1～33以及及其他变更和和补充的资料料，并详细说说明变更的理理由和依据））。29在完成临床试试验后，申请请新药证书及及生产的申报报程序30药品注册申报报资料的提交交药品注册申报报资料应当一一次性提交，，药品注册申申请受理后不不得自行补充充新的技术资资料；进入特特殊审批程序序的注册申请请或者涉及药药品安全性的的新发现，以以及按要求补补充资料的除除外。申请人认为必必须补充新的的技术资料的的，应当撤回回其药品注册册申请。申请人重新申申报的，应当当符合本办法法有关规定且且尚无同品种种进入新药监监测期。31有下列情形之之一的，国家家局不予批准准（一）不同申申请人提交的的研究资料、、数据相同或或者雷同，且且无正当理由由的；（二）在注册册过程中发现现申报资料不不真实，申请请人不能证明明其申报资料料真实的；（三）研究项项目设计和实实施不能支持持对其申请药药品的安全性性、有效性、、质量可控性性进行评价的的；（四）申报资资料显示其申申请药品安全全性、有效性性、质量可控控性等存在较较大缺陷的；；32有下列情形之之一的，国家家局不予批准准（五）未能在在规定的时限限内补充资料料的；（六）原料药药来源不符合合规定的；（（七）生生产现场检查查或者样品检检验结果不符符合规定的；；（八）法律法法规规定的不不应当批准的的其他情形。。33关于复审申请人对国家家食品药品监监督管理局作作出的不予批批准决定有异异议的，可以以在收到不予予批准的通知知之日起60日内填写《《药品注册复复审申请表》》，向国家食食品药品监督督管理局提出出复审申请并并说明复审理理由。复审的内容仅仅限于原申请请事项及原申申报资料。34实行特殊审批批的中药、天天然药（一）未在国国内上市销售售的从植物、、动物、矿物物等物质中提提取的有效成成份及其制剂剂，新发现的的药材及其制制剂（即中药药1、2类））（二）运用新新的中医理论论研究成果组组方且采用新新的治法治则则的中药复方方制剂；（三）未在国国家中成药标标准中收载的的主治范围（（适应症）的的新的中药复复方制剂；35实行特殊审批批的中药、天天然药另外，就是治治疗艾滋病、、恶性肿瘤、、罕见病等疾疾病且具有明明显临床治疗疗优势的新药药及治疗尚无无有效治疗手手段的疾病的的新药。36临床试验的例例数药物临床试验验的受试例数数应当符合临临床试验的目目的和相关统统计学的要求求，并且不得得少于本办法法附件规定的的最低临床试试验病例数。。罕见病、特特殊病种等情情况，要求减减少临床试验验病例数或者者免做临床试试验的，应当当在申请临床床试验时提出出，并经国家家食品药品监监督管理局审审查批准。37申请人在临床床试验前如何何备案申请人在药物物临床试验实实施前，应当当将备案说明明、临床批件件、已签署的的试验方案、、CRF、主主要研究单位位名单、知情情同意书、伦伦理批件、伦伦理名单、申申请人的三证证报送国家局局行政受理服服务中心备案案，并抄送临临床试验单位位所在地和受受理该申请的的省局。38药物临床批件件的有效期临床批件的有有效期是3年年。逾期未实实施的，原批批准证明文件件自行废止；；仍需进行临临床试验的，，应当重新申申请。申请人完成临临床试验后，，应当向国家家局提交临床床试验总结报报告、统计分分析报告以及及数据库。39药物临床试验验新药临床试验验可分阶段进进行。阶段性性临床试验完完成后，可以以按补充申请请的方式申请请下一阶段的的临床试验，，通过分阶段段的临床试验验，可降低申申报单位的风风险。40申请减免临床床试验由于中药、天天然药物的多多样性和复杂杂性，在申报报时，应当结结合具体品种种的特点进行行必要的相应应研究。如果果减免试验，，应当充分说说明理由，在在申请临床试试验时提出，，并经国家局局审查批准。。41注册申报样品品的试制申报新药临床床试验的样品品可以在研究究机构制备，，省局受理后后会对研制情情况和原始资资料进行现场场核查。临床试验用药药物应当在符符合GMP的的车间制备，，制备过程应应当严格执行行GMP（不不一定要通过过认证），药药品的质量由由申请人负责责。申报新药生产产的样品应当当在取得GMP认证的车车间生产（新新开办药品生生产企业、新新建车间或新新增剂型的，，其样品生产产过程应当符符合GMP的的要求）。42新药监测期国家食品药品品监督管理局局根据保护公公众健康的要要求，可以对对批准生产的的新药品种设设立监测期。。监测期自新新药批准生产产之日起计算算，最长不得得超过5年。。监测期内的新新药，国家食食品药品监督督管理局不批批准其他企业业生产、改变变剂型和进口口。43新药监测期除《药品注册册管理办法》》规定以外，，还可以获得得监测期的中中药情形：已已上市中药、、天然药物制制剂进行重大大工艺改进，，使安全性、、有效性或资资源利益率明明显提高，将将设定3年监监测期。若该该品种为非独独家生产品种种，为区别未未进行重大工工艺改进的品品种，视情况况予以特殊标标记。44仿制药仿制药应当与与被仿制药具具有同样的活活性成份、给给药途径、剂剂型、规格和和相同的治疗疗作用。已有有多家企业生生产的品种，，应当参照有有关技术指导导原则选择被被仿制药进行行对照研究。。基本原原则：：等同同性（（药学学等效效、生生物学学等效效）、、可替替代性性、择择优性性。45仿制药药的技技术评评价要要求强调药药学等等效性性（仿仿制过过程其其实是是保证证所研研究产产品与与上市市产品品质量量等同同的过过程））目的：：研究究并生生产出出具有有相同同临床床价值值的替替代药药品。。原料药药：理理化性性质的的一致致性；；杂质质种类类和限限度的的一致致性。。制剂：：处方方工艺艺、杂杂质种种类和和限度度的一一致性性；注注意意非常常规制制剂的的质量量等同同。46仿制药药的基基本特特点被仿制制药品品经过过系统统评价价，具具有较较全面面的安安全、、有效效性信信息；；通过过“药药学等等效””“生生物学学等效效”的的措施施，实实现安安全性性、有有效性性信息息的桥桥接，，进而而实现现“替替代””；通通过工工艺验验证可可保证证相应应规模模生产产工艺艺的耐耐用性性和重重现性性，使使产品品质量量保持持一致致性。。47仿制前前应考考虑的的因素素：市场因因素：：1、、目标标市场场：发发病率率、发发病趋趋势、、市场场容量量、药药物再再评价价情况况、不不良反反应发发生率率；2、目目标市市场概概况：：国际际市场场、国国内市市场、、相同同产品品、同同类产产品、、销售售趋势势。48仿制前前应考考虑的的因素素：技术因因素：：1、、项目目所处处阶段段和地地位：：作用用机制制、立立题的的合理理性、、疗效效、安安全性性、剂剂型；；2、国国内外外研发发现状状：申申报数数量、、正在在研发发的厂厂家、、技术术标准准（药药典、、国标标、试试行））3、研研究文文献：：药学学、主主要药药效学学、一一般药药理、、毒理理、临临床研研究资资料；；4、技技术实实现模模式：：与自自身研研发能能力的的适应应性、、技术术实现现模式式选择择、与与技术术战略略的匹匹配性性。49仿制药药的研研发应应注意意的四四个问问题：：生产工工艺的的研究究和确确立质量研研究和和质量量标准准的建建立参比制制剂的的选择择药学无无法确确认一一致的的应进进行系系统研研究50仿制药药的标标准对中药药注册册9仿仿制药药应与与被仿仿制品品种一一致，，必要要时应应当提提高质质量标标准。。51仿制药药注册册的关关键可规模模化的的生产产工艺艺和严严格的的质控控措施施是仿仿制药药注册册的关关键。。52对申申请请人人资资质质的的要要求求：持有有《《药药品品生生产产许许可可证证》》、、《《药药品品生生产产质质量量管管理理规规范范》》认认证证证证书书的的药药品品生生产产企企业业。。新开开办办药药品品生生产产企企业业、、药药品品生生产产企企业业新新建建药药品品生生产产车车间间或或者者新新增增生生产产剂剂型型，，在在取取得得载载明明相相应应生生产产范范围围的的《《药药品品生生产产许许可可证证》》后后，，可可以以提提出出药药品品注注册册申申请请。。53仿制制药药的的申申报报限限制制新药药监监测测期期、、新新药药临临床床公公告告、、新新药药保保护护期期、、新新药药过过渡渡期期以以及及中中药药品品种种保保护护期期内内的的品品种种；；在中中国国专专利利期期满满前前两两年年以以前前提提出出的的申申请请；；专项项限限制制（例例如如含含马马兜兜铃铃酸酸等等禁禁用用药药材材的的中中药药，，含含PPA、、盐盐酸酸曲曲马马多多等等的的品品种种，，处处于于标标准准提提高高过过程程中中的的一一些些中中西西药药复复方方品品种种，，3年年或或者者5年年内内重重新新申申请请的的曾曾被被依依法法撤撤销销了了批批准准文文号号的的品品种种））；正式式授授予予国国家家保保密密的的品品种种等等。。54申请请仿仿制制药药（（中中药药、、天天然然药药物物注注射射剂剂等等需需进进行行临临床床试试验验的的除除外外））：：《药品品注注册册申申请请表表》》《药药品品研研制制情情况况申申报报表表》》申报报资资料料目目录录按项项目目编编号号排排列列的的申申报报资资料料（（报报送送资资料料项项目目2～～8、、12、、15～～18））55仿制制药药注注册册申申请请流流程程56中药药9类（（仿仿制制药药））的的临临床床试试验验：：仿仿制制药药视视情情况况需需要要，，进进行行不不少少于于100对的临床床试验。。完成临临床试验验后，将将临床资资料直接报送国家家局药品品审评中中心。57中药、天天然药物物注册应应注意的的问题1、原料料药的合合法来源源（1）申申报单位位有原料料药批准准文号或或自己有有提取能能力提取取原料药药的，可可仅提供供药材购购买发票票和自检检报告。。（2）申申报单位位自己无无提取能能力的，，可委托托其他有有提取能能力的药药品生产产企业提提取，但但须提供供委托提提取合同同原件及及受委托托单位的的证明性性文件。。58中药、天天然药物物注册应应注意的的问题（3）直直接向原原料药生生产企业业购买已已取得药药品批准准文号原原料药的的，需提提供下列列文件：：①原料药药生产企企业的合合法登记记文件:《药品品生产许许可证》》、《药药品GMP证书书》、营营业执照照；②原料药药的批准准证明文文件：如如《药品品注册批批件》、、《药品品注册证证》、统统一换发发药品批批准文号号的文件件等。③原料药药的质量量标准及及原料药药出厂检检验报告告（检验验标准应应与提供供的标准准一致））；④购货发发票。原原料药属属于赠送送的，应应提供原原料药生生产企业业出具的的相关证证明；⑤购销合合同或供供货协议议复印件件。59中药、天天然药物物注册应应注意的的问题60中药、天天然药物物注册应应注意的的问题3、委托托试验的应提供申申请人与与被委托托机构的的合同书书，并附附该机构构合法登登记证明明、必要要的资质质证明；4、中药药未公开开处方的的合法来来源仿制未公公开处方方的中药药，申请请人应注注明其完完整处方方来源，，并提供供相应证证明。61对申报资资料的其其它要求求：1．证明明性文件件包括：：企业法法人营业业执照、、事业单单位法人人登记证证、药品品生产企企业许可可证、生生产质量量管理规规范认证证书和药药包材注注册证的的复印件件；对他他人专利利不构成成侵权的的保证书书、专利利查询单单和商标标注册查查询单。。62对申报资资料的其其它要求求：2．申请请人委托托其他机机构进行行药物研研究或者者进行单单项试验验、检测测、样品品的试制制、生产产等，应应当与被被委托方方签订合合同。申申请人应应当对申申报资料料中的药药物研究究数据的的真实性性负责。。63对申报资资料的其其它要求求：3．委托托合同和和该机构构登记证证明有有有关证明明文件附附于该项项试验资资料之后后。4．资料料中所需需照片应应按需要要附彩色色或黑白白照片。。5．临床床总结资资料需由由临床负负责单位位盖章。。临床分分总结应应由临床床参加单单位分别别盖章。。64对申报资资料的形形式要求求：1．申报报资料按按《药品品注册管管理办法法》附件件一规定定的资料料顺序编编号。2．使用用A4纸纸张，4号～5号宋字字体打印印。3．申报资料：：按“3＋1””套报送送，其中中3份全全套原件件，1份份综述资资料复印印件，5份申请请表。每项资料料单独装装订一册册，整套套资料按按套装入入档案袋袋，贴上上已正确确填写内内容的资资料档案案袋标签签。65申报资料料封面样样稿（供供参考））注册分类类：中药药、天然然药物第第1类资资料料项目编编号2-14药品名称称：XXXXX资料项目目名称：：质量研研究工作作的试验验资料及及文献资资料研究机机构名名称：（加盖盖公章章）研究机机构主主要研研究者者姓名名：（（签名名）试验者者姓名名：试验起起止日日期：：原始资资料的的保存存地点点：联系人人：联系人人电话话：联系地地址：：邮邮编编：：申请机机构名名称：：XXXX(公公章)66非处方方药属于以以下情情况的的，申申请人人可以以在《《药品品注册册申请请表》》的““附加加申请请事项项”中中标注注非处处方药药项，，符合合非处处方药药有关关规定定的，，按照照非处处方药药审批批和管管理；；不符符合非非处方方药有有关规规定的的，按按照处处方药药审批批和管管理。。（一））经国国家食食品药药品监监督管管理局局确定定的非非处方方药改改变剂剂型，，但不不改变变适应应症或或者功功能主主治、、给药药剂量量以及及给药药途径径的药药品；；（二））使用用国家家食品品药品品监督督管理理局确确定的的非处处方药药活性性成份份组成成的新新的复复方制制剂。。67药品的的再注注册药品的的再注注册，，是指指对药药品批批准证证明文文件有有效期期满后后继续续生产产的审审批过过程。。国家药药品监监督管管理局局核发发的药药品批批准文文号的的有效效期为为5年年。有有效期期届满满，需需要继继续生生产的的，申申请人人应当当在有有效期期届满满前6个月月申请请再注注册。。68药品的的再注注册（一））条件件1．在在规定定时间间内提提出再再注册册申请请的；；2．完完成国国家食食品药药品监监督管管理局局批准准上市市时提提出的的有关关要求求的；；3．按按照要要求完完成IV期期临床床试验验的；；4．按按照规规定进进行药药品不不良反反应监监测的的；5．经经国家家食品品药品品监督督管理理局再再评价价不属属于淘淘汰品品种的的；69药品的的再注注册6．按按照《《药品品管理理法》》的规规定不不属于于撤销销药品品批准准证明明文件件的；；7．具具备《《药品品管理理法》》规定定的生生产条条件的的；8．按按规定定履行行监测测期责责任的的；9．办办理药药品注注册申申请事事务的的人员员应当当是药药品注注册专专员或或相应应的专专业技技术人人员，，并熟熟悉药药品注注册管管理法法律、、法规规和技技术要要求。。70药品的的再注注册申请人人需提提交如如下纸纸质申申报资资料：：1．证证明性性文件件：（1））药品品批准准证明明文件件及药药品监监督管管理部部门批批准变变更的的文件件；（2））《药药品生生产许许可证证》复复印件件；（3））营业业执照照复印印件；；（4））《药药品生生产质质量管管理规规范》》认证证证书书复印印件；；（5））《药药品注注册证证》原原件。。71药品的的再注注册2．五五年内内生产产、销销售、、抽验验情况况总结结，对对产品品不合合格情情况应应当作作出说说明。。3．五五年内内药品品临床床使用用情况况及不不良反反应情情况总总结。。72药品的的再注注册4．有有下列列情形形的，，应当当提供供相应应资料料或者者说明明：（1））药品品批准准证明明文件件或者者再注注册批批准文文件中中要求求继续续完成成工作作的，，应当当提供供工作作完成成后的的总结结报告告，并并附相相应资资料；；（2））需要要进行行IV期临临床试试验的的，应应当提提供IV期期临床床试验验总结结报告告；（3））有新新药监监测期期的药药品，，应当当提供供监测测情况况报告告。73药品的的再注注册5．提提供药药品处处方、、生产产工艺艺、药药品标标准。。凡药药品处处方、、生产产工艺艺、药药品标标准与与上次次注册册内容容有改改变的的，应应当指指出具具体改改变内内容，，并提提供批批准证证明文文件。。6．生生产药药品制制剂所所用原原料药药的来来源。。改变变原料料药来来源的的，应应当提提供批批准证证明文文件。。7．药药品最最小销销售单单元的的现行行包装装、标标签和和说明明书实实样。。74药品的的再注注册注册申申请报报送资资料要要求：：1套套完整整申报报资料料，药药品再再注册册申请请表2份。。注意：：每项项资料料单独独装订订一册册；核对电电子文文档和和纸质质文档档的数数据核核对码码一致致。75药品补补充申申请需要进进行注注册检检验的的补充充申请请事项项:1.持持有新新药证证书的的药品品生产产企业业申请请该药药品的的批准准文号号。5.变变更药药品规规格。。6.变变更药药品处处方中中已有有药用用要求求的辅辅料。。7.改改变影影响药药品质质量的的生产产工艺艺。8.修修改药药品注注册标标准。。9.替替代或或减去去国家家药品品标准准处方方中的的毒性性药材材或处处于濒濒危状状态的的药材材。76药品补补充申申请需要进进行注注册检检验的的补充充申请请事项项:10.进口口药品品、国国内生生产的的注射射剂、、眼用用制剂剂、气气雾剂剂、粉粉雾剂剂、喷喷雾剂剂变更更直接接接触触药品品的包包装材材料或或者容容器；；使用用新型型直接接接触触药品品的包包装材材料或或者容容器。。12.新药药的技术转转让。20.国内内药品生产产企业内部部改变药品品生产场地地。77药品补充申申请需要进行注注册检验的的补充申请请事项:21.变更更直接接触触药品的包包装材料或或者容器（（除上述第第10事项项外）。34.改变变国内生产产药品制剂剂的原料药药产地。（（仅抽1批批样）78药品补充申申请必要时，需需进行临床床试验的补补充申请包包括：1、增加中中药的功能能主治、天天然药物适适应症或者者化学药品品、生物制制品国内已已有批准的的适应症。。2、变更用用法用量或或者变更适适用人群范范围但不改改变给药途途径。3、变更药药品规格。。如果同时时改变用法法用量或者者适用人群群，应当同同时按照注注册事项4的要求提提供相应资资料，必要要时进行临临床试验。。79药品补充申申请必要时，需需进行临床床试验的补补充申请包包括：4、改变影响响药品质量的的生产工艺（（中药改变药药用物质基础础）。5、替代或减减去国家药品品标准处方中中的毒性药材材或处于濒危危状态的药材材。6、其他。80药品补充申请请变更药品规格格，应当符合合以下要求：：（1）所申请请的规格一般般应当与同品品种上市规格格一致。如果果不一致，应应当符合科学学、合理、必必要的原则；；（2）所申请请的规格应当当根据药品用用法用量合理理确定，一般般不得小于单单次最小用量量，或者大于于单次最大用用量；（3）如果同同时改变用法法用量或者适适用人群，应应当同时按照照注册事项4的要求提供供相应资料，，必要时进行行临床试验；；81药品补充申请请(变更药品品规格)申请人需提交交如下纸质申申请资料：《药品补充申申请表》申请资料目录录按项目编号排排列的申请资资料1．药品批准准证明文件及及其附件的复复印件；2．证明性文文件：申请人应当提提供《药品生生产许可证》》、营业执照照、法人登记记证、《药品品生产质量管管理规范》认认证证书、药药包材注册证证复印件；82药品补充申请请(变更药品品规格)申请人需提交交如下纸质申申请资料：3．修订的药药品说明书样样稿，并附详详细修订说明明；4．修订的药药品包装标签签样稿，并附附详细修订说说明；5．药学研究究资料：83药品补充申请请(变更药品品规格)对申请资料的的要求：1．申请人委委托其他机构构进行药物研研究或者进行行单项试验、、检测、样品品的试制、生生产等，应当当与被委托方方签订合同。。申请人应当当对申请资料料中的药物研研究数据的真真实性负责；；2．委托合同同和该机构合合法登记证明明有关证明文文件附于该项项试验资料之之后；84药品补充申请请(变更药品品规格)3．报送的资资料应当完整整、规范，数数据必须真实实、可靠；引引用文献资料料应当注明著著作名称、刊刊物名称及卷卷、期、页等等；未公开发发表的文献资资料应当提供供资料所有者者许可使用的的证明文件。。外文资料应应当按照要求求提供中文译译本；4．资料中所所需照片应按按需要附彩色色或黑白照片片。85药品补充申请请对申请资料的的形式审查要要求：（1）申请资资料按《药品品注册管理办办法》附件四四的资料顺序序编号；（2）使用A4纸张，4号～5号宋宋字体打印；；（3）每项资资料单独装订订一册，整套套资料按套装装入档案袋，，贴上已正确确填写内容的的资料档案袋袋标签；86药品补充申请请对申请资料的的形式审查要要求：（4）申请资资料排列顺序序：技术资料料目录、按项项目编号排列列的技术资料料；（5）注册申申请报送资料料要求：3套套完整申请资资料（2套原原件，1套复复印件），药药品补充申请请表3份，药药品研制现场场考核报告表表3份（所有有表格放入第第1套原件中中）。87药品补充申请请应注意的问题题：1、原质量量标准欠完善善的应研究提提高质量可控控性；2、中药质质量是否基本本可控的判断断要点；３、稳定性考考察项目应关关注质量标准准的可控性要要求；４、应关注研研究资料的完完整性。88药品补充申请请另外，针对补补充申请事项项，提供变更更的理由或依依据应具有合合理性。有时时变更的理由由也需要提供供研究资料进进行评估。89药品补充申请请对于每一项补补充申请，申申请人在提交交补充申请事事项前，都应应本着其申报报品种符合““安全、有效效、质量可控控”的原则，，从技术角度度充分考虑申申报事项能否否符合要求。。在申请时提提供研究充分分的申报资料料，以提高申申报事项成功功通过审评审审批的可能性性。90药品试行标准准转正在试行标准到到期前三个月月提出转正申申请。（按补补充申请报国国家局审批的的其他项报））药学研究资料料部分应提供供下列资料：：（1）申请转转正的药品标标准及其修订订说明；（2）针对原原药品注册批批件中审批意意见所做工作作的情况及说说明；（3）生产总总批次及部分分产品的全检检数据；（4）标准试试行两年内产产品质量稳定定性情况及有有效期的确定定。91时限技术审评工作作时间按照下下列规定执行行：（一）新药临临床试验：90日；获准准进入特殊审审批程序的品品种：80日日；（缩短短３０日）（二）新药生生产：150日；获准进进入特殊审批批程序的品种种：120日日；（延长长３０日）（三）对已上上市药品改变变剂型和仿制制药的申请：：160日；；（延长了１１倍时间）（四）需要进进行技术审评评的补充申请请：40日92时限在技术审评过过程中需要申申请人补充资资料的，应当当一次性发出出补充资料通通知，申请人人对补充资料料通知内容提提出异议的，，可以当面听听取申请人的的陈述意见。。申请人应当当在4个月内内按照通知要要求一次性完完成补充资料料，进入特殊殊审批程序的的，按照特殊殊审批程序的的要求办理。。93时限收到补充资料料后，技术审审评时间应当当不超过原规规定时间的1/3；进入入特殊审批程程序的，不得得超过原规定定时间的1/4。国家食食品药品监督督管理局应当当在20日内内作出审批决决定；20日日内不能作出出决定的，经经主管局领导导批准，可以以延长10日日，并应当将将延长时限的的理由告知申申请人。94药品注册现场场核查药品注册现场场核查分为研研制现场核查查和生产现场场检查。药品注册研制制现场核查，，是指药品监监督管理部门门对所受理药药品注册申请请的研制情况况进行实地确确证，对原始始记录进行审审查，确认申申报资料真实实性、准确性性和完整性的的过程。95药品注册现场场核查药品注册册生产现现场检查查，是指指药品监监督管理理部门对对所受理理药品注注册申请请批准上上市前的的样品批批量生产产过程等等进行实实地检查查，确认认其是否否与核定定的或申申报的生生产工艺艺相符合合的过程程。药品注册册检验抽抽样，是是指药品品监督管管理部门门在药品品注册现现场核查查过程中中进行的的取样、、封样和和通知检检验。96药品注册册研制现现场核查查药品注册册研制现现场核查查包括药药物临床床前研究究现场核核查、药药物临床床试验现现场核查查和申报报生产研研制现场场核查。。97药品注册册研制现现场核查查药物临床床前研究究现场核核查主要要是对药药学研究究、药理理毒理研研究情况况进行现现场核查查。药物临床床试验现现场核查查主要是是对临床床试验情情况进行行现场核核查。必必要时，，可对临临床试验验用药物物制备条条件及情情况进行行现场核核查，对对临床试试验用药药物进行行抽查检检验。98药品注册册研制现现场核查查申报生产产研制现现场核查查主要是是对申报报生产注注册申请请的样品品试制情情况进行行现场核核查。若若申报生生产时药药学、药药理毒理理等研究究与申报报临床相相比发生生变化，，应对变变化内容容进行现现场核查查。99药物临床床前研究究现场核核查省局受理理药品注注册申请请后，应应当组织织现场核核查组，，按照《《药品注注册现场场核查要要点及判判定原则则》对药药学、药药理毒理理等研究究情况实实施现场场核查。。100药物临床床试验现现场核查查省局受理理新药、、按照新新药程序序申报的的生产申申请后，，应当按按照《药药品注册册现场核核查要点点及判定定原则》》对临床床试验情情况实施施现场核核查。101申报生产产研制现现场核查查省局受理理药品生生产申请请后，应应当按照照《药品品注册现现场核查查要点及及判定原原则》对对申报生生产研制制情况实实施现场场核查。。102新药、生生物制品品生产现现场检查查经审评符符合规定定的新药药、生物物制品的的注册申申请→审评中中心通知知申请人人向国家家局认证证中心申申请生产产现场检检查→申申请人6个月内内向认证证中心提提出药品品注册生生产现场场检查的的申请→→认证中中心现场场检查并并抽样（（新药1批，生生物制品品3批））。103已上市药药品改变变剂型、、改变给给药途径径生产现现场检查查经审评符符合规定定的中药药７/８８类的注注册申请请→审评中中心通知知申请人人向省局局申请生生产现场场检查→→申请人人6个月月内向省省局提出出药品注注册生产产现场检检查的申申请→省省局现场场检查并并抽样（（1批））。104仿制药生生产现场场检查申请人填填写《药药品注册册申请表表》和《《药品注注册生产产现场检检查申请请表》，，并连同同有关申申报资料料报送省省局→省局现现场检查查并抽样样（3批批）。105补充申请请生产现现场检查查1、凡生生产工艺艺未发生生变更的的，申请请人填写写《药品品补充申申请表》》和《药药品注册册生产现现场检查查申请表表》，并并连同有有关申报报资料报报送省局局→省局根据据其《药药品注册册批件》》组织对对样品批批量生产产过程等等进行生生产现场场检查并并抽样（（3批））。106补充申申请生生产现现场检检查2、凡凡生产产工艺艺发生生变更更的，，申请请人应应当填填写《《药品品补充充申请请表》》，并并连同同有关关申报报资料料报送送省局局→省局局将申报报资料料报送送国家家局药药品审审评中中心→经审评评符合合规定定的→审评评中心心通知知申请请人向向省局局申请请生产产现场场检查查→申申请人人6个个月内内向省省局提提出药药品注注册生生产现现场检检查的的申请请→省省局现现场检检查并并抽样样（3批））。107药品注注册检检验抽抽样要要求所抽样样品的的包装装应完完整，，标签签上应应注明明药品品名称称、规规格、、批号号、有有效期期、样样品生生产单单位名名称等等信息息。按照随随机抽抽样原原则和和方法法抽取取完整整包装装的样样品，，抽取取样品品的数数量应应为样样品全全检用用量的的3倍倍量。。108药品注注册研研制现现场核核查要要点（一））药学学研究究应重重点注注意的的几个个方面面：1、工工艺及及处方方研究究记录录要有有筛选选、摸摸索等等试验验过程程的具具体内内容，，工艺艺研究究及其其确定定工艺艺的试试验数数据、、时间间应与与申报报资料料一致致。2、申申报生生产所所需样样品的的试制制须在在本企企业生生产车车间内内进行行。109药品注注册研研制现现场核核查要要点3、样样品试试制所所需的的原辅辅料、、药材材和提提取物物、直直接接接触药药品的的包装装材料料等应应具有有合法法来源源并检检验合合格；；购入入时间间与样样品试试制时时间应应对应应，购购入量量要满满足样样品试试制的的需求求。4、样样品试试制量量、剩剩余量量与使使用量量之间间的关关系应应该对对应一一致。。110药品注注册研研制现现场核核查要要点5、质质量、、稳定定性研研究期期间的的仪器器设备备应校校验合合格，，应具具有使使用记记录，，记录录时间间与研研究时时间应应对应应一致致，记记录内内容应应与申申报资资料一一致。。6、质质量研研究及及稳定定性研研究实实验图图谱应应可溯溯源，，数据据格式式应与与所用用的仪仪器设设备