中药药物动力学

中药药物动力学研究主要内容中药药物动力学研究概况中药药物动力学的研究方法中药药物动力学研究的展望中药药动学是以中医药理论为指导借助于动力学原理研究中药活性成分、组分、单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律及其体内时量-时效关系用数学函数加以定量描述的一门边缘学科。饮入于胃游溢精气上输于脾脾气散精上归于肺通调水道下输膀胱水精四布五经并行

《内经》发展简史50-70年代：活性成分体内过程研究70-90年代：气相＼液相应用；隔室模型；生物效应法90-至今：辨证药动学、证治药动学、复方散弹学说；液相、气质联用、液质联用；血清药理学、血清化学、中药药代-药效结合模型研究目的、意义和任务

1.阐明和揭示中药作用机制和科学内涵2.为设计和优化中医临床给药方案提供理论基础和依据3.促进新药开发和剂型改进，为中药新药研制提供理论依据4.评价中药及其制剂的内在质量，促进中药质量控制科学化、标准化5.促进中药现代化，推动中医药走向世界研究对象(l)中药有效成分:如丹参素、灯盏乙素、喜树碱等中药的单一成分。(2)中药有效部位:如三七总皂昔、山植叶总黄酮、银杏叶总黄酮和总内酷等组分基本明确的多成分体系。(3)单味中药提取物:如黄芩煎剂、陆英煎剂等组分不清楚或不完全清楚的多成分体系。(4)中药复方提取物:如四物汤、桂枝汤等存在配伍问题的多成分体系。(5)中成药:如复方丹参滴丸、双黄连口服液、六味地黄丸等存在药用辅料的多成分体系。(6)中西复方制剂及中西药联用问题:西药成分明确，中药可由上述1一5类对象组成。研究内容

(l)构建和完善中药药物动力学研究理论体系和方法学体系，提出适合于中药研究的模型。(2)应用中药药物动力学原理和方法，通过实验求出中药的药动学参数，把握中药体内动态变化规律。(3)研究中药制剂的生物利用度及其测定和计算方法，给出其客观的评价指标。(4)应用中药药物动力学参数指导中医临床用药，解决合理用药问题，从药动学角度研究药物体内相互作用和中药组方原理。研究内容

(5)研究中药体外物理动力学特征与体内药动学特征之间的关系。(6)指导中药新药设计与研究，评价中药制剂与中药新药的质量。(7)探讨中药有效成分的构动关系，探讨中药复方有效成分在药物动力学上的相互作用，从而指导有效成分结构改造，合理组方，定向寻找高效低毒稳定的中药新药。

药物处置的动力学过程

一、药时曲线药物在体内的浓度随时间而变化，通常在给药后间隔一定时间连续采取血样，并分别测定其药物浓度。以时间为横座标，血药浓度为纵坐标，绘制出反映血药浓度随时间动态变化的曲线，称为血药浓度时间曲线（drugconcentration-timexurve）。又称时量曲线。如以药物效应为纵坐标，则该曲线为时效曲线。二、药物消除除类型1．一级动力力学（first－－orderkinetics））（或称线性动力力学）是指药药物在体内某某部位的转运运（或转化））速率（dC／dt））与该部位药物物浓度（C）的一次方成正正比。dC／dt=-KC常用对数式：：logCt＝＝logC0-Kt／2.303（式中Ct表示在时时间t时的药物物浓度，，C0为初始浓浓度。））药物处置置的动力力学过程程二、药物物消除类类型1．一级级动力学学（first－orderkinetics）：：特点：1）血药药浓度随随时间按按一定比比例衰减减—恒比比衰减；；2）时量量关系用用普通座座标表示示时为曲曲线，纵纵座标改改为对数时时则为直直线，斜斜率为-k/2.303；；3）t1/2恒定；4）多次次用药增增加剂量量时，血血药浓度度上升，，但不能能缩短达到到稳态血血浆浓度度的时间间。药物处置置的动力力学过程程二、药物消消除类型2．零级动动力学（zero－－orderkinetics）（（或称非线性性动力学））是指体内内药物浓度度变化速率率与其体内内药物浓度度无关，而而是一恒定定量，此过过程也称容容量限制动动力学。dC／dt＝—K0（式中K0为零级速率率常数，单单位为药量量/时间））药物处置的的动力学过过程二、药物消消除类型2．零级动动力学（zero－－orderkinetics）：：特点：1）消除速速度与药量量无关—恒恒量消除；；2）时量关关系用普通通座标表示示时为直线线，b=-k;3）t1/2随药物血浆浆浓度高低低而变化；；4）多次用用药增加剂剂量时，血血药浓度增增比例上升升，t1/2延长，易产产生蓄积中中毒。药物处置的的动力学过过程二、药物消消除类型3．MichaelisMenten动力学消除除（或称饱饱和动力学学）：在代谢过程程中，几乎乎所有的生生物转化过过程，都是是通过对药药物有一定定容量限度度的特定酶酶系统所催催化的；在在药物主动动转运穿过过生物膜时时，其载体体也具有一一限定的容容量。当在在某一转运运或转运系系统中药物物浓度超过过该系统的的容量后，，其浓度变变化速率可可用Michaelis－Menteb方程较精确确地描述。。药物处置的的动力学过过程二、药物消消除类型3．MichaelisMenten动力学消除除VmCdC/dt=-————————Km+C（式中Vm是表示该过过程最大速速率的一个个常数，Km是Michaelis的常数，其其Km值是变化速速率为最大大速率一半半时的药物物浓度。））对于这样的的动力学过过程，当用用C-t数据在普通通坐标纸上上绘图，是是一条上部部分稍凹，，下部分更更凹形态的的曲线；而而在半对数数纸上绘图图，则得一一条上部分分变凸，下下部分变直直的曲线。。药物处置的的动力学过过程三、药物处处置的房室室模型预测药物在在体内的动动力学过程程，分析药药物动态规规律，常把把身体概念念化为一个个系统。在在系统内又又按动力学学特点，分分为若干个个房室（compartment）。。房室只是一一个便于分分析的抽象象概念。作作为组成模模型的基本本单位，它它可能是一一个解剖实实体，但也也不全然是是这样，即即对人体所所提出的模模型，是从从数学角度度，而不是是从生理、、解剖或生生化角度提提出的。根根据组成模模型的“房房室”数目目，有一室室、二室与与三室模型型。药物处置的的动力学过过程三、药物处处置的房室室模型1、一室摸摸型（One－compartmentmodel）系将人体系系统视为一一个房室，，药物进人人全身循环环后即瞬即即分布到机机体各部位位并达到动动态平衡。。2、二室模模型（two－compartmentmodel）是经常被引引用的一个个模型，系系将人体划划分为二个个房室，即即中央室（（centralcompartment）和周边室（（peripheralcompartment）。药物处置的的动力学过过程四、药物代代谢动力学学参数1、半衰期期（half－－life，t1/2）一般是指血血药浓度下下降一半所所需要的时时间。药物的半衰衰期长，表表示在体内内消除慢，，滞留时间间长。测定定药物的半半衰期，对对于确切了了解药物在在体内的停停留时间、、积蓄程度度，特别是是确定反复复给药时的的给药间隔隔，以及器器官病变时时给药方案案的调整都都有很大意意义。药物处置的的动力学过过程四、药物代代谢动力学学参数2、表观分分布容积（（apparentvolumeofdistribution，Vd）是指在体内内达到动态态平衡时血血药浓度(c)与体内药量量(D)的比值。DVd=——————c药物处置的的动力学过过程四、药物代代谢动力学学参数3、清除率率（clearance，CL））是机体消除除药物速率率的另一种种表示方法法。在药代代动力学中中，总清除除率（totalclearance）是指单位时时间内有多多少分布容容积中的药药物被清除除，单位为为ml／min。实际上，总总清除率是是药物通过过体内不同同途径所有有清除率之之和，其主主要途径包包括肝的代代谢，肾的的排泄等。。药物处置的的动力学过过程四、药物代代谢动力学学参数4、生物利利用度是指指药物被吸吸收进入血血液循环的的程度和速速度。血药药浓度时间间曲线下面面积（areaunderthecurve,AUC），即药时曲线线与横座标标围成的面面积，主要要反映药物物的吸收、、分布、代代谢、消除除等总貌。。有绝对生物物利用度、、相对生物物利用度。。药物处置的的动力学过过程四、药物代代谢动力学学参数5、稳态浓度（（steadystateconcentration，Css）和平均稳态态浓度（meansteadystateconcentration，，Css））：：临床床用用药药大大多多是是多多次次给给药药，，多多次次给给药药的的目目的的是是为为了了使使药药物物达达到到治治疗疗血血药药浓浓度度水水平平，，并并使使其其维维持持一一段段较较长长时时间间。。若若以以固固定定的的时时间间间间隔隔t，固定的的剂量量X多次给给药，，则在在给药药过程程中血血药浓浓度逐逐次叠叠加，，直到到达到到某一一坪水水平（（plateaulevels），，或在最最大稳稳态浓浓度（（Css,max）和最小小稳态态浓度度（Css,min）之间波波动。。药物处置的的动力学过过程主要内容中药药物动力学研究的概况中药药物动力学的研究方法中药药物动力学研究的展望研究方法血清药理学证治药动学胃肠药动学蛋白质组学基因组学代谢组学药物浓度法生物效应法目前应用药药物浓度法法的多数文文献是以一一种中药成成分代替全全方的药代代动力学特特征。但是一组分分的药代动动力学过程程不能代表表中药整体体，只有多多组分药代代动力学参参数才对临临床用药具具有实际指指导意义。。近年来有关关药物浓度度法用于复复方中药动动力学的研研究十分活活跃。药物浓度法法主要适用用于活性成成分明确的的中药研究究，有比色色法、紫外外－可见光光分光光度度法、荧光光分光光度度法、原子子吸收光度度法、薄层层色谱法、、气相色谱谱法、气－－质联用法法、高效液液相色谱法法、液－质质联用法、、毛细管电电泳法、放放射免疫测测定法、酶酶免疫测定定法、荧光光偏振免疫疫测定法、、微生物检检定法等。。2）中药效应应成分血药药浓度法：：研究的单单味中药或或复方中药药制剂给药药后的吸收收、分布、、代谢和排排泄等特点点，与直接接血药浓度度法比较，，其结果更更接近于中中药的临床床实际情况况。本法属属于近年提提出的血清清药理学范范畴。血清清药理学认认为，中药药给药后产产生作用时时血清中必必定含有真真正的活性性成分，此此时所收集集血清可认认为含有真真正活性成成分的粗制制药物，从从而可用于于药理研究究，并能从从中找出其其有效成分分。1）直接血血药浓度度法：与与通常的的化学药药物药代代动力学学研究方方法完全全相同，，适用于于已分离离提纯的的中药活活性成分分，，得得到的参参数较准准确，这这对于开开发新药药、阐明明中药作作用机制制及临床床合理用用药有着着重要意意义。但但是，通通过该法法所获得得的资料料只能说说明活性性成分本本身的药药代动力力学特点点，未必必能反映映含有这这种成分分的中药药及其方方剂的药药代动力力学特点点。药物浓度度法一.血药浓度度法主要适用用于有效效成分明明确的中中药，也也是计算算药动学学参数最最常用最最准确的的一种方方法。根根据监测测指标成成分的特特点，本本法又分分为直接接血药浓浓度法和和效应成成分血药药浓度法法。该法法常采用用光谱法法、色谱谱法和免免疫法及及其联用用技术等等现代仪仪器分析析方法进进行检测测。光谱法主主要有紫紫外一可可见分光光光度法法(UV)、荧光分分光光度度法、原原子吸收收光谱法法(AAS)、胶束荧荧光法。。色谱法有有薄层色色谱法(TLC)、气相色色谱法(GC)、高效液液相色谱谱法(HPLC)、二维三三维高效效液相色色谱法(3D-HpLC)、高效毛细管管电泳法(HPCE)、超临界流体体色谱法(SFC)等。免疫法主要有有放射免疫测测定法(RIA)和酶免疫测定定法(EIA);此外还有脉冲冲极谱法等。。联用技术主要要包括色谱一一质谱联用(GC-MS，LC-Ms)、LC-NMR联用、气相-傅里叶变换红红外分光光度度法(GC一FTIR)联用，质谱-质谱联用(MS-MS)、相提取与液液相分离联用用技术柱切换换HPLC、免疫分析与与色谱技术的的联用毛细管管电泳免疫分分析等。(一)直接血药浓度度法该法适合于已已分离提纯的的中草药活性性成分的药动动学研究。本本法与化学药药物的药动学学研究方法完完全相同，所所获得的资料料只能够说明明活性成分本本身的药动学学特点，未必必反映含有这这种成分的中中草药及其方方剂的药动学学特征。但是是，其结果对对于加深人们们对中药及其其复方制剂的的作用机制以以及开发新药药都具有积极极意义。(二)效应成分血药药浓度法采取单味中药药或复方制剂剂给药，但是是测定的只是是不同时间点点时血中有效效成分的浓度度。通过计算算这些有效成成分的药动学学参数，用以以说明中药单单味药及复方方的吸收、分分布、代谢和和排泄的特点点，从方法学学上属于“血血清药理学””范畴。(二)效应成分血药药浓度法由于对有效成成分药动学研研究所采用的的分析方法具具有灵敏度高高、专属性强强、准确度和和精密度高等等特点，因而而越来越受到到人们的重视视，这必然是是中药复方药药动学研究的的趋势。不过过，复方中有有的成分含量量低，其血、、尿和其他组组织中的浓度度更低，以致致难于检测，，为复方中药药药动学的研研究带来了困困难。而且，，由于中药复复方所含成分分十分复杂，，目前的研究究多数只限于于以一种成分分的药动学特特征来代表全全方的药动学学特征。而事事实上，各种种成分的药动动学特征是不不同的，它们们之间可能存存在着相关性性和差异性，，某一成分的的体内过程可可能受其他成成分吸收、分分布、代谢、、排泄的影响响。二.生物效应法中药尤其中药药复方成分复复杂，干扰因因素多，体内内作用机理不不清，难以用用化学方法测测定其血药浓浓度，50年代产生了以以药效为指标标进行药代动动力学研究的的理论和方法法。对组方复复杂，有效成成分不明或缺缺乏微量定量量检测方法的的中药及其制制剂可采用生生物效应法求求取药动学参参数。生物效效应法主要包包括药理效应应法、药物积积累法和微生生物法。生物物效效应应法法毒理理效效应应法法药理理效应应法法微生生物物指标标法法将药药代代动动力力学学中中血血药药浓浓度度多多点点动动态态测测定定原原理理与与用用动动物物急急性性死死亡亡率率测测定定蓄蓄积积性性的的方方法法相相结结合合，，以以估估测测药药代代动动力力学学参参数数。。以药药物物的的效效应应强强度度（（包包括括量量效效关关系系、、时时效效关关系系)为基基础础来来研研究究中中药药及及其其复复方方，，特特别别是是有有效效成成分分不不明明的的中中药药及及其其复复方方的的药药代代动动力力学学。。选择适适宜的的敏感感菌株株测定定体液液中抗抗菌中中药的的浓度度，然然后按按照药药代动动力学学原理理确定定房室室模型型，并并计算算其药药代动动力学学参数数。生物效效应法法（一））药理理效应应法药理效效应法法是以以药物物的效效应强强度，，包括括量效效关系系、时时效关关系为为基础础的药药动学学研究究方法法。目目前，，该法法已越越来越越广泛泛地用用于中中草药药及其其复方方，特特别是是有效效成分分不明明的中中草药药及其其复方方的药药动学学研究究浏。。①Smolen氏法基本原原理:药物的的药理理作用用与其其作用用部位位的浓浓度即即生物物相药药物浓浓度直直接相相关。。Smolen氏法巧巧妙的的应用用量效效关系系曲线线作为为用药药后各各时间间作用用强度度与药药物浓浓度的的换算算曲线线，从从而推推算表表观药药动学学参数数。本法的的核心心是利利用量量效关关系曲曲线进进行““效应应强度度”和和相对对生物物相的的药量量(药物浓浓度)之间的的转换换。适用条条件:(l)被观测测的药药理作作用与与治疗疗作用用有直直接关关系或或有一一定的的相关关性。。(2)观察的的药理理作用用应具具有足足够的的敏感感性和和精确确性，，能灵灵敏的的反映映出药药量的的变化化。(3)被观测测的药药理作作用随随药量量的变变化应应是一一种量量反应应而不不是质质反应应。(4)时效关关系曲曲线的的位置置应随随剂量量的增增大而而逐次次上升升，除除起始始点外外，在在任何何时间间不得得迭合合或交交叉。。(5)不同剂剂量的的达峰峰时间间应相相同或或接近近。(6)测定期期内药药物不不产生生耐受受性。。②效量量半衰衰期法法效应部部位的的药物物浓度度(或体内内药量量)是药理理效应应产生生的物物质基基础，，并在在一定定条件件下体体内药药量的的多少少与药药理效效应的的强弱弱有一一定的的对应应关系系，因因而可可以从从给药药后不不同时时间药药效强强度的的变化化推知知相应应时间间体内内药量量的变变化。。效量量半衰衰期可可定义义为体体内有有效药药量降降低一一半的的时间间。此此处的的效量量是指指原形形药及及其体体内的的具有有相同同药理理活性性的所所有代代谢产产物的的总量量，且且其代代谢产产物的的量是是以原原形药药的等等效量量表示示的。。基本原原理:根据药药物的的有效效剂量量与药药效强强度之之间存存在一一定函函数关关系，，先建建立量量效曲曲线和和时效效曲线线，然然后计计算效效量半半衰期期等药药动学学参数数。本法特特点:应用此此法要要求药药物能能很快快产生生药效效，且且应预预先知知道该该药物物的时时效关关系是是否符符合线线性。。虽误误差较较大，，但对对缺乏乏化学学测定定方法法的中中药及及其复复方，，此法法所得得参数数具有有一定定意义义。③药效作用期期法效量半衰期法法需建立量效效曲线和时效效曲线，比较较麻烦。药效效作用期法则则比较方便。。药效作用期期法是以药效效作用期作为为效应强度指指标而用于中中药药动学研研究。基本原理理:以临床用用药的等等效量(或ED20-ED80的剂量)，按临床用用药途径给给药，观测测药后不同同间隔时间间药效强度度的变化。。以时间为为横坐标，，药效强度度的对数为为纵坐标作作图，按药药动学的常常规方法进进行房室模模型拟合和和药效动力力学参数估估算。本法特点:该法成败的的关键在于于药效学指指标的选择择、给药剂剂量的拟定定和观测时时间的预定定。选择药药效学指标标的原则为为:指标要与药药物的功能能主治和临临床用药目目的相一致致，并且明明确易测，，特异性好好、灵敏度度高、重复复性好、个个体差异小小、有良好好的量效关关系等。④效应半衰衰期法该法是以给给药后药效效强度的变变化为依据据，通过适适当剂量的的时间-效应曲线线，进行行药效动动力学参参数计算算，其消消除半衰衰期称为为药效半半衰期或或药效清清除半衰衰期。本法以临临床等效效剂量(或ED20-ED80的剂量)给药后不不同时间间测定药药效强度度，以时时间为横横坐标，，效应强强度为纵纵坐标作作图，拟拟合直线线，计算算有关参参数。⑤效应应-效量综综合法法在作出出量效效曲线线后，，在经经典药药动学学的基基础上上不仅仅对时时间-体存量量曲线线，而而且对对时-效曲线线进行行房室室模型型拟合合，经经残差差法计计算动动力学学参数数，这这即可可获得得效量量动力力学参参数，，又可可获得得效应应动力力学参参数，，较单单纯的的效应应半衰衰期法法和效效量半半衰期期法获获得更更多有有价值值的信信息。。本法先先绘制制剂量量-效应曲曲线，，接着着绘制制时间间-效应曲曲线，，最后后求出出体存存量-时间曲曲线，，按常常规方方法进进行房房室模模型拟拟合和和药动动学参参数求求算。。（二））毒理理效应应法与药理理效应应法类类似，，但观观测的的指标标为药药物的的毒性性作用用。本本法又又可细细分为为急性性累计计死亡亡率法法和LD、补量量法。。①药物物累积积法药物累累积法法，又又称急急性累累积死死亡率率法，，是将将药物物动力力学中中血药药浓度度多点点动态态测定定原理理与用用动物物急性性死亡亡率测测定药药物蓄蓄积性性的方方法相相结合合，以以估测测药动动学参参数。。该法法系用用多组组动物物按不不同时时间间间隔给给药，，求出出不同同时间间的体体存百百分率率，以以时间间对体体存百百分率率的变变化进进行数数据拟拟合，，计算算药物物动力力学参参数。。本法适适用于于成分分已明明或未未明的的中药药及其其制剂剂研究究，特特别适适用于于找不不到化化学和和适当当药效效指标标的中中药;最适于于毒性性较大大、药药性剧剧烈的的中药药。①药物物累积积法本法特特点:(l)该法以以动物物急性性死亡亡率为为指标标，明明确可可测，，能体体现中中药制制剂复复方配配伍的的整体体性，，符合合中医医的基基本理理论，，其参参数能能比较较真实实地表表明制制剂的的体内内动态态变化化规律律。(2)具有普普遍适适用性性和非非特异异通用用性。。只要要能使使动物物急性性致死死的药药物都都可用用本法法估算算药动动学参参数。。(3)简单易易行，，无需需特殊殊设备备和试试剂。。(4)缺点在在于给给药剂剂量(致死量量)、给药药途径径(腹腔注注射)及观察察指标标都和和临床床用药药有一一定差差别，，观测测指标标为毒毒效指指标，，毒效效可能能与药药效不不平行行，因因此所所测参参数具具有表表观性性质。。②LD50补量量法法本法法是是在在急急性性累累计计死死亡亡率率法法基基础础上上发发展展而而来来。。改改进进之之处处是是将将第第二二次次腹腹腔腔注注射射同同量量药药物物改改为为求求测测降降低低了了的的LD50(t)，间隔时时间越短短，LD50(t)降低量越越大。第第一次用用药后不不同时间间的体存存量Rt=LD50-LD50(t)。本法特点点:与急性累累计死亡亡率法比比较，主主要优点点是结果果更精确确、误差差小、死死亡指标标在曲线线中段。。缺点是是所需要要的动物物成倍增增加，而而且分组组、给药药及时间间把握上上更加复复杂。（三）微微生物法法微生物法法可用于于测定具具有抗菌菌活性的的中草药药及其制制剂，其其原理主主要是含含有试验验菌株的的琼脂平平板中抗抗菌药扩扩散产生生的抑菌菌圈直径径大小与与抗菌药药浓度的的对数呈呈线性关关系。选选择适宜宜的敏感感菌株测测定体液液中抗菌菌中草药药的浓度度，然后后按照药药动学原原理确定定房室模模型，并并计算其其药动学学参数。。本法特点点:微生物法法方法简简单，操操作容易易，重复复性好，，灵敏度度高，体体液用量量少，可可不进行行分离提提取，测测定的指指标明确确，可直直接反映映药效，，为成分分复杂有有抗菌活活性的中中草药复复方药动动学研究究提供了了一个新新的思路路。但中中药复方方干扰因因素多，，同时血血清有效效成分很很难达到到有效抑抑菌浓度度，因此此本法在在中药复复方药动动学研究究中应用用还不多多。生物效应应法与血血药浓度度法比较较相对于血血药浓度度法而言言，生物物效应法法更符合合中医药药传统理理论，即即整体思思想、理理法方药药、辨证证论治等等，所测测的各项项参数反反映了复复方中多多种药物物、多种种成分的的综合疗疗效和协协同效应应，更真真实地反反映了复复方制剂剂的体内内动态过过程，体体现了复复方中药药制剂配配伍的整整体性。。而且，，就临床床意义而而言，药药物效应应半衰期期比血药药浓度半半衰期更更为重要要，对评评价中药药复方制制剂的内内在质量量和指导导临床用用药更具具有现实实意义，，因此该该法近年年来发展展较快。。但由于于生物间间差异较较大，故故测定误误差比化化学法大大，且测测定的参参数具有有表观性性。药动学-药效学结合合（PK-PD）模型根据时间-浓度-效应三维关关系，利用用PK-PD结合模型除除能直接预预测给药后后效应在时时间过程中中强度及持持续时间的的动态变化化，获得一一般药动学学参数和药药物在体内内变化规律律等信息外外，还能对对血药浓度度与效应的的关系，药药物进入血血液后如何何发挥效应应以及影响响效应的因因素等问题题有更清晰晰的认识。。这样不仅仅为新药疗疗效提供一一种综合评评价方法，，而且指导导如何制定定合理的给给药方案。。此外，除除可为研究究药物作用用机制提供供思路外，，还可对药药物在效应应部位(或受体)结合的性质质进行实质质性分析，，同时使中中药复方制制剂的药动动学研究既既准确、严严谨，又反反映复方的的整体作用用。1）证治药动动学“证治药动动学”是我我国学者黄黄熙提出的的将“证机机体”、方方剂理论与与药动学结结合的新理理论，分为为“辨证药药动学”和和“复方（（治疗）药药代动力学学”两部分分。辨证药动学学指同一药药物的不同同证的药代代动力学参参数经统计计学处理有有显著差别别，这种差差别明显影影响药物疗疗效和毒副副反应，经经用辨证施施治后这种种差别可消消失和减轻轻。分析对对象既可是是中药，又又可是西药药，还可是是中西药复复方。复方（治疗））药代动力学学主要指方剂剂药代动力学学的分析。另另外，还可将将辨证药动学学和复方（治治疗）药代动动力学联合研研究，研究对对象可以是中中药复方、中中成药与西药药的合用者。。新学说和新方方法2）复方效应成成分动力学当用复方（治治疗）药代动动力学无法区区分药代动力力学研究用的的是血药浓度度法（分析化化学法）还是是非血药浓度度法（非分析析化学法，如如药理效应法法、药物累积积法等)时，将复方（（治疗）药代代动力学修正正为“复方效效应成分动力力学”。这一一术语可以明明确地表述为为复方在体内内的活性或毒毒性成分动力力学，其中““效应”既可可是活性效应应，也可是毒毒性效应。复复方中君臣佐佐使（药物合合用）可明显显影响彼此在在体内（血清清）化学成分分的药代动力力学参数，且且这种影响所所引起的变化化有统计学意意义，并与临临床疗效和毒毒副作用密切切相关。复方方效应成分动动力学是以血血清药理学理理论为基础，，故又称之为为血清药理学学方法。新学说和新方方法3）中药方剂组组织药理学方剂的作用特特点是多成分分、多途径、、多环节、多多靶点，其所所含药效物质质是方剂研究究的核心，探探索中药方剂剂的药效物质质基础是中药药现代化的关关键之一。目目前中药血清清药理学、方方剂药代动力力学和药效学学研究虽取得得了一定的成成绩，但均以以进行体外研研究为主，也也没有深入到到病变靶组织织层次。2005年有人提出了了方剂组织药药理学的理论论假说。中药药方剂组织药药理学是以中中医基本理论论为指导，用用药理学方法法研究中药（（方剂）有效效成分对病变变靶组织的影影响及其作用用原理的科学学。通过建立立其实验方法法学，寻找中中药方剂靶组组织作用的基基础、原理和和直接药效物物质基础，可可能发现新的的有效方剂，，并开辟中药药方剂研究的的新领域，也也为中药药代代动力学的研研究提供了新新思路。新学说和新方方法4）中药胃肠动动力学依据中药及其其复方多为口口服给药,且成份复杂,理化性质各不不相同,受胃肠道环境境和成份之间间相互作用影影响大的特点点:提出了“中药药胃肠药动学学”。这一概概念能较明确确反映受试物物为中药及其其制剂,体内定位在胃胃肠道,研究的内容为为有效成份在在胃肠道溶出出、代谢和吸吸收的动态变变化,重点在于揭示示其各有效成成份之间协同同或拮抗的规规律。新学说和新方方法主要内容中药药物动力学研究的概况中药药物动力学的研究方法中药药物动力学研究的展望现状与问题中药复方是中中医防治疾病病的主要武器器。中医理论论的特色之一一就在于强调调“人”的整整体观，发挥挥药物的整体体调节作用，，并用辩证施施治思维方法法来处方用药药。现代药理理学研究已初初步证明复方方药效的发挥挥并非是简单单的单味药相相加或毒性的的相减，而是是方中药物之之间所发生的的协同、制约约或改性等作作用，使复方方达到预期的的治疗目的。。近l0年来。国内研研究中药药物物动力学文献献约100余篇(不包括体外透透皮吸收研究究及中草药中中提取的化学学单体的研究究)。内容涉及单单味中药及中中药复方的整整体药效动力力学研究、毒毒代动力学研研究及复方所所含有效成分分的药代动力力学研究。还还涉及到方法法学的相关性性研究及复方方的生物利用用度研究，有有较宽的覆盖盖面。但是国国内对复方的的研究中，有有相当一部分分停留在药理理效应以及临临床疗效的观观察阶段，虽虽然也引用了了一些西药药药理学手段，，但仅表现在在对几个特异异性的指标观观测上，且重重复研究居多多。可能是由由于中药复方方药物动力学学研究的影响响因素多，难难度大，加上上投入不足。。现状与问题为此，我国政政府已经加大大了在中医药药研究方面的的投入，启动动和深化了中中药现代化进进程。广大中中医药科技工工作者在中药药药材基原、、提取工艺以以及制剂工艺艺研究研究、、质量控制、、药效学及安安全性评价和和临床疗效等等各个环节加加强了研究并并取得了可喜喜的进展。包包括对中药复复方药物代谢谢动力学的探探索性研究。。首先是中药药复方药物动动力学研究逐逐步受到重视视，先进检测测手段的应用用逐年增加；；其次是在方方法学及理论论上进行了有有益的探讨。。提出了一系系列的新理论论、新方法。。如“复方效效应成分药物物动力学”新新假说、“血血清药理学方方法等。蛋白质组学以蛋白质组为为研究对象,主要是在整体体水平上研究究细胞内蛋白白质的组成及及其活动规律律。中药作为多多种化合物物的组合,其疗效通过过作用于人人体的生物物分子及其其结构的各各级系统来来实现的,蛋白质组学学等平行分分析技术正正好与中药药的多组分分、多作用用靶点、多多代谢途径径的特点相相契含。。所有的药药物都是通通过作用蛋蛋白质起效效,国内已有一一些研究机机构将蛋白白组学运用用到中药的的作用机制制研究中中药进入人人体发挥作作用的最终终环节大多多是药物分分子与蛋白白质的反应应,因此通过对对蛋白质组组的研究可可以为中药药新药开发发研究提供供靶蛋白。。从而可能能会阐明中中药复方在在分子水平平的作用机机理。酵母双杂交交系统;免疫共沉淀淀技术结构蛋白质质组学功能蛋白质质组学表面等离子子技术荧光能量转转移技术蛋白质组学学X光衍射技术术；双向电泳质谱法与蛋蛋白质芯片片技术。关联分析DNA芯片技术连锁分析Titleinhere表达水平多态性质谱分析

Titleinhere药物效应图谱

Titleinhere表型和基因型分析

在药物遗传传学基础上上发展起来来的,以提高药物物疗效及安安全性为目目标,研究影响药药物分布、、消除等个个体差异的的基因特性性,以及基因变变异所致的的不同病人人对药物的的不同反应应,从而促进药药物开发和和基于个体体遗传学组组成的合理理化用药的的科学，并并由此开发发新的药物物和用药方方法的学科科中药基因组组学随着“人类类基因组计计划”等重重大科学项项目的实施施,人类研究复复杂生物系系统的能力力取得了突突破性进展展,1999年JeremyNicholson等人提出““metabonomics(代谢组学)”的概念,并在疾病诊诊断、药物物筛选等方方面做了大大量卓有成成效的工作作。代谢组学是是研究生物物体系内源源代谢物质质种类、数数量及其变变化规律,探索生物整整体、系统统或器官的的内源性代代谢物质及及其与内在在或外在因因素相互作作用的学科科。应用代谢组组学来理解解疾病过程程,与中医的整整体观和辨辨证论治思思维方式较较为一致。。代谢组学学采用的是是“自上而而下”式的的研究方法法,抛开体内纷纷繁复杂的的生化分子子相互作用用和网络式式代谢过程程变化,对代谢的终终端产物进进行多元化化综合分析析,从整体上展展示生物体体的内在变变化规律。。这反映出出代谢组学学与中医整整体论的““自上而下下”式的思思维方法趋趋近,提示了药物物代谢组学学研究方法法与中医辨辨证施治思思路互相渗渗透的可能能性。代谢组学系统整体代谢组学(Metabonomics)12分析体液或组织,测定整个机体的系统代谢图谱和功能调控，一般用于人和动物。

组织细胞代谢组学(Metabolomics)

单个细胞或细胞系中所有的小分子成分及波动规律，主要应用于植物和微生物领域；体内中药成成分的代谢谢物组123中药中的原形成分

中药原成分的代谢产物

与机体作用形成的新成分

原形成分

新成分

代谢产物

中药(尤其是复方)进入体内的起效成分代谢组学在在中药体内内研究中的的应用从系统生物物学的角度度看,生命体所产产生的疾病病是因其基基因调节和和蛋白质网网络被“扰扰动”而致致,这一被“扰扰动”可通通过生命分分泌的体液液中内源性性代谢物组组的改变而而反映出来来。而中药代谢谢物组通过过多靶点、、多系统,协调干预人人体内源性性代谢物组组来治疗疾疾病。中药药代谢物组组的作用都都会反映到到各种生物物学途径上上,对内源性代代谢物组中中某种或多多种物质的的浓度和比比例发生变变化。而内内源性代谢谢物组变化化特征模式式,提供了药物物作用机制制和作用位位点的信息息。中医学“整整体观念、、辨证论治治、形神统统一”的理理论和诊疗疗体系不同同于西医因因果对应的的线性思维维方式,代谢组学全全景式、整整体互动性性的特点与与中医药的的整体观念念、证候的的复杂体系系及动态连连贯性、中中药作用的的多靶点和和突出整体体效应不谋谋而合,是中医药现现代化的最最佳切人点点。代谢组学在在中药体内内研究中的的应用中药复方的安全性评价

中药复方治疗疾病的物质基础与作用机制研究

中药复方作用于病证模型的整体评价

中药质量控制

代谢组学在中药复方中的研究内容体现了传统医药与现代医药的融合

代谢组学中药复方作作用于病证证模型的整整体评价代谢组学有有助于对经经典病证动动物模型进进行认识和和评价。例例如：氢化可的松松致大鼠肾肾阳虚证模模型是进行行肾阳虚证证基础研究究的经典方方法,上海交通大大学的ChenMJ等率先以此此为着眼点点进行了代代谢组学在在中医病证证模型方面面应用的研研究,并于2005年11月将研究成成果在国际际高水平杂杂志JournalofProteomeResearch(JPR)上发表,借助GC/MS分析和多变变量分析方方向认识了了造模后动动物的生物物化学改变变,首次提出代谢谢组学可作为为研究中医““证”的复杂杂病理生理变变化的有效手手段。贾伟等采用代代谢组学方法法研究肾阳虚虚模型,发现此模型动动物的代谢网网络明显偏离离正常组动物物,而用温阳中药药干预后,模型动物的代代谢谱回归至至正常范围,呈现代谢网络络修复的作用用。这一研究究成果2005年12月发表于美国国著名学术刊刊物《蛋白组学研究究》杂志,引起了国内外外同行的高度度重视。随后,更多研究将代代谢组学技术术引入中医证证的研究。罗罗和古等运用用代谢组学技技术开展大鼠鼠肝郁脾虚证证的研究,通过对中医病病证引起的代代谢物的共性性分析和生物物标记物的发发现,寻找中医证候候的生物学本本质,并确定“中医医证相关代谢谢谱”。因此,证的研究与代代谢组学理论论相结合,将促进中医辨辨证的科学化化和定量化,成为中医药现现代化最重要要的研究方向向之一。中药药药动学学研究究展望望1.应有创创新性性科研研思维维，创创立新新理论论、建建立新新方法法由由于中中药的的复杂杂性和和特殊殊性，，中药药药动动学研研究急急需新新的理理论、、学说说和方方法作作为指指导，，才能能取得得突破破性成成果。。要达达此目目的，，必须须有新新性科科研思思维。。从血血药浓浓度法法到生生物效效应法法就是是一种种创新新，大大大促促进了了中药药药动动学的的发展展。但但中药药尤其其是中中药复复方仍仍有很很多问问题亟亟待解解决。。中药药方剂剂作用用的物物质基基础是是什么么?如何利利用现现代科科学技技术如如生物物技术术等进进行中中药药药动学学研究究?在现代代中药药研究究中，，如何何应用用代谢谢物组组学进进行新新药筛筛选、、模型型识别别和确确证、、作用用机制制研究究等?如何从从分子子水平平、细细胞水水平上上进行行中药药药动动学研研究等等等。。中药药药动学学研究究展望望2.加强中中药方方剂的的临床床药动动学研研究和和治疗疗药物物监测测应建建立高高效、、灵敏敏、专专属的的中