2022年医学专题-免疫调节剂儿科的应用及思考-育婴儿童医院-李孟荣

2022/12/101免疫调节剂在儿科(érkē)应用及思考温州医科大学附属二院、育英儿童医院李孟荣20150124杭州第一页，共四十六页。2022/12/102免疫(miǎnyì)与反复感染第二页，共四十六页。2022/12/103问题(wèntí)儿科病人有免疫特点，社会文化背景？继发免疫缺陷与原发免疫缺陷因素?儿童(értóng)反复呼吸道感染发生因素复杂？儿童反复呼吸道感染治疗是否存在偏离？免疫调节剂与儿童呼吸道感染治疗第三页，共四十六页。2022/12/104“古人善为医者，上医医未病之病，中医医欲病之病，下医医已病之病，若不加心用意，于事混淆，即病者(bìnɡzhě)难以救矣。”《千金(qiānjīn)要方》论诊候第四第四页，共四十六页。2022/12/105用药(yònɡyào)依据合适的用药对象—谁用？什么时候用？选择合适的药物---用对药？用对剂量(jìliàng)？用对时间？药物作用机制--明确、不明确（未发现）、可能机制（单一成分、混合成分）药物循证依据：体内试验、体外试验；细胞—动物—人体—群体（基础—临床）药物安全性及费用（效价比）第五页，共四十六页。2022/12/106

植物及其衍生物（中草药：黄芪、冬虫夏草等）

细菌冻干提取物

(泛福舒)细菌核糖体制剂(Ribomunyl)胸腺制剂

(Tactivin,Timalin)人工合成肽(Timogen,pidotimod匹多莫得)化学物质(左旋咪唑(mīzuò))大环内酯类非抗菌作用非特异性免疫(miǎnyì)调节剂应用原理(yuánlǐ):反复呼吸道感染和免疫系统未成熟或缺失密切相关第六页，共四十六页。2022/12/107盐腌制的蘑菇滴上柠檬，能提高免疫(miǎnyì)，帮助排毒或抗感染甚至抗癌Chanterellemaycureparasytosis第七页，共四十六页。2022/12/108未被证实(zhèngshí)有效的免疫调节作用的物质第八页，共四十六页。2022/12/109

JAMA2003;290(21):2824-2830紫锥花

...治疗2-11岁儿童URI症状无效，其使用增加了皮疹(pízhěn)的风险JAMA,2003.290(21):p.2824-2830407名2-11岁儿童(értóng)发生707次URIs，历时4个月:337–紫锥花，370-对照组剂第九页，共四十六页。2022/12/1010紫锥花与安慰剂相比(xiānɡbǐ)，病程及严重性无显著差异.

AnnInternMed2010;153:769-777第十页，共四十六页。2022/12/1011儿科免疫(miǎnyì)特点第十一页，共四十六页。2022/12/1012免疫系统的三层防御(fángyù)皮肤黏膜屏障固有免疫适应性免疫皮肤黏膜表面的物理屏障(píngzhàng)构成免疫系统的第一层防御当病原体突破皮肤(pífū)物理屏障，固有免疫应答启动固有免疫应答启动适应性免疫应答，适应性免疫应答的细胞和产物增强固有免疫应答的效应病原体Roitt’sEssentialImmunology12thed.第十二页，共四十六页。2022/12/1013免疫系统不完善：导致(dǎozhì)儿童反复呼吸道感染T细胞免疫功能(gōngnéng)紊乱：2CD3+↓,CD4+↓,CD4+/CD8↓固有免疫系统：肺泡巨噬细胞清除能力(nénglì)下降4胶原凝集素L-ficolin减少5呼吸道感染免疫球蛋白缺乏：1IgG,IgA缺乏细胞因子生成改变：3IL-4↑,IL-18↑IFN-γ↓,IL-12↓BossuytX,etal.ClinChem.2007Jan;53(1):124-30.朱晓萍,等.临床儿科杂志.2010;28(2):135-7LiVoltiG,etal.TransplantProc.2003Dec;35(8):2911-5.4.PryjmaJ,etal.PediatrPulmonol.1999Mar;27(3):167-73.5.AtkinsonAP,etal.ClinExpImmunol.2004Dec;138(3):517-20.第十三页，共四十六页。2022/12/1014免疫(miǎnyì)的本质识别(shíbié)自身，排除异己抗感染清除衰老、死亡(sǐwáng)维持自身稳定识别、清除突变细胞免疫监视功能第十四页，共四十六页。2022/12/1015免疫(miǎnyì)功能低下反复(fǎnfù)感染

肿瘤(zhǒngliú)

自身免疫性疾病营养紊乱继发性免疫缺陷因素去除或避免第十五页，共四十六页。2022/12/1016儿童免疫(miǎnyì)球蛋白的发育IgG母亲儿童IgG6月出生(chūshēng)100%儿童(értóng)血中IgG水平第十六页，共四十六页。2022/12/1017

g/L1412108642

1.8-0.6

4812ms2481012yrsIgGIgMIgA免疫(miǎnyì)球蛋白的个体发育母乳第十七页，共四十六页。2022/12/1018发病(fābìng)年龄！出生(chūshēng)6个月龄体液(tǐyè)免疫固有免疫细胞免疫第十八页，共四十六页。2022/12/1019儿童(értóng)接触微生物胚胎(pēitāi)足月6月龄入托幼(tuōyòu)机构病原微生物益生菌第十九页，共四十六页。2022/12/1020儿童感染(gǎnrǎn)增加的几个时期早产(zǎochǎn)足月6月龄入托幼(tuōyòu)机构第二十页，共四十六页。2022/12/1021反复(fǎnfù)呼吸道感染的发生发病时间出生后6个月后入托后发病诱因预防接种后严重感染(gǎnrǎn)后其它第二十一页，共四十六页。2022/12/1022儿科反复(fǎnfù)呼吸道感染第二十二页，共四十六页。2022/12/1023儿童(értóng)呼吸道特点儿童呼吸道特点(tèdiǎn)(疾病环境/疾病季节)易患呼吸道疾病(jíbìng)儿童的呼吸道发育不完善解剖特点较成人短、狭窄免疫特点细胞免疫/体液免疫功能差第二十三页，共四十六页。2022/12/1024反复(fǎnfù)呼吸道感染标准诊断标准(biāozhǔn)：对儿童RRTI的诊断标准参考我国88年制订的诊断标准年龄上呼吸道感染下呼吸道感染0-2733-5626-1252注：上呼吸道感染第2次距第1次至少要7天以上。若上呼吸道感染次数(cìshù)不够，可加上下呼吸道感染次数(cìshù)，反之则不可。胡仪吉.中华儿科杂志，1988;26:41第二十四页，共四十六页。2022/12/1025反复呼吸道感染(gǎnrǎn)的病因健康(jiànkāng)儿童RRTIs原发免疫(miǎnyì)缺陷HIV过敏性疾病病因不明抗体水平淋巴细胞分群补体水平中性粒细胞功能家族史基因诊断过敏表现过敏原检测家族史抗体检测病原检测基础疾病先心肾脏食道反流免疫抑制剂其它因素环境污染饮食烟尘天气生活习惯疲劳抗生素第二十五页，共四十六页。2022/12/1026社会对医疗需求(xūqiú)的改变急于缩短病程新的医患矛盾就医期望值的提高抗菌素的不合理应用与过度治疗疾病复杂化治疗困难副作用的产生(chǎnshēng)、耐药菌的出现第二十六页，共四十六页。2022/12/1027多重矛盾的产生(chǎnshēng)与免疫调节剂的使用医患矛盾(máodùn)、社会问题防止(fángzhǐ)反复与过度治疗的矛盾循证医学与家长不容忍可能的合并症的矛盾合理用药与家长急于治疗的矛盾第二十七页，共四十六页。2022/12/1028儿童(értóng)呼吸道免疫特点反复(fǎnfù)呼吸道感染儿童免疫特征免疫(miǎnyì)功能低下反复呼吸道感染的过程临床治疗的方向免疫功能调节剂提高反复呼吸道感染治疗的成功率第二十八页，共四十六页。2022/12/1029免疫(miǎnyì)调节剂与儿科反复感染第二十九页，共四十六页。2022/12/10305岁以下儿童不同(bùtónɡ)病原体相关

急性呼吸道感染发病率高[1][2][3][4]NairH,etal.Lancet2010;375:1545-55.NairH,etal.Lancet2011;378:1917-30.O’BrienKL,etal.Lancet2009;374:893-902.WattJP,etal.Lancet2009;374:903–11.2005年2008年2000年2008年不同病原体引起的全球5岁以下儿童呼吸道感染性疾病(jíbìng)年发病例数第三十页，共四十六页。2022/12/1031附加损害（CollateralDamage）=抗生素治疗对生态学产生的不良影响，包括筛选(shāixuǎn)出耐药菌株，出现不期望的多重耐药菌株的定殖或感染PatersonDL.ClinInfectDis2004;38(suppl4):S341–S345.抗生素治疗(zhìliáo)带来附加损害“Collateraldamage”isatermusedtorefertoecologicaladverseeffectsofantibiotictherapy;namely,theselectionofdrug-resistantorganismsandtheunwanteddevelopmentofcolonizationorinfectionwithmultidrug-resistantorganisms.——Dr.DavidL.Paterson第三十一页，共四十六页。2022/12/1032免疫力

全面(quánmiàn)应对呼吸道感染治疗的挑战1.汪复，张婴元.《实用(shíyòng)抗感染治疗学》人民卫生出版社，2004年11月(第一版)。2.翁心华等。现代(xiàndài)感染病学。上海医科大学出版社，1998年第1版。机体良好状态的保持是感染治愈的根本保证1第三十二页，共四十六页。2022/12/1033自体免疫修复(xiūfù)功能-不能忽视治疗过度(guòdù)治疗不足第三十三页，共四十六页。2022/12/1034替代(tìdài)治疗静脉注射(jìnɡmàizhùshè)丙种球蛋白(IVIG)：血浆:输注白细胞：细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN-γ酶:单抗：……第三十四页，共四十六页。2022/12/1035

免疫重建

胎儿胸腺移植/胸腺上皮移植

骨髓移植

HLA-同型移植

HLA-半合子移植

无关配型移植

脐血干细胞移植

外周血干细胞移植

胎儿肝脏移植

基因治疗(尚处于探索(tànsuǒ)阶段)干细胞移植第三十五页，共四十六页。2022/12/1036免疫(miǎnyì)调节剂临床需求是明确的机体(jītǐ)状况是复杂的药物作用是含糊的？？？第三十六页，共四十六页。2022/12/1037药物作用是含糊的，我们(wǒmen)的选择：免疫调节剂目标增强

主动免疫建立

被动免疫中药、生物制剂、化学(huàxué)制剂营养保健、锻炼身体第三十七页，共四十六页。2022/12/1038免疫(miǎnyì)调节剂的发展史胸腺提取物细菌(xìjūn)溶解产物全合成(héchéng)注射用免疫调节剂全合成口服免疫调节剂1970年1974年1985年1993年中草药上百年的历史第三十八页，共四十六页。2022/12/1039免疫调节剂治疗儿童呼吸道感染(gǎnrǎn)的再思考儿童呼吸道感染与免疫功能密切相关1：儿童免疫系统处于不断发育和完善成熟的过程中，多种免疫细胞和免疫分子从无到有，从少到多，从幼稚到成熟；婴幼儿与病原微生物接触的机会较少，产生的特异性免疫能力不足(bùzú)，抗感染能力不强。免疫调节剂有助于调节呼吸道感染患儿免疫功能，缩短病程，缓解症状，减少抗生素使用2-51.杨卉艳，孙淑华.河北北方学院学报(xuébào)（医学版）,2009,26(1)66-68；2.SchaadUB.WorldJPediatr,2010,6(1):5-12；3.Gutierrez-TarangoMD,BerberA.Chest,2001,119(6):1742-1748；4.ZagarS,Lofler-BadzekD.IntJPediatrOtorhinolaryngol,2013,77(5):670-6735.BitarMA,SaadeR.IntJPediatrOtorhinolaryngol,2013,77(5):670-673第三十九页，共四十六页。2022/12/1040

植物及其衍生物（中草药：黄芪、冬虫夏草等）

细菌冻干提取物

(泛福舒)

细菌核糖体制剂(Ribomunyl)胸腺制剂

(Tactivin,Timalin)人工合成肽(Timogen,pidotimod匹多莫得)化学物质(左旋(zuǒxuán)咪唑)大环内酯类非抗菌作用非特异性免疫(miǎnyì)调节剂应用原理:反复呼吸道感染(gǎnrǎn)和免疫系统未成熟或缺失密切相关第四十页，共四十六页。2022/12/1041免疫调节剂：儿童呼吸道感染(gǎnrǎn)治疗的新思维分类1,2代表药物1适应症细胞因子干扰素、胸腺肽干扰素：慢性乙型和丙型肝炎3胸腺肽：慢性乙型肝炎4生物制品丙种球蛋白（IVIG）原发性或继发性免疫缺陷病、川崎病5细菌及其提取物必思添、卡介苗素、泛福舒泛福舒：预防和治疗儿童呼吸道感染7化学制剂匹多莫德儿童反复呼吸道感染、泌尿道感染、妇科感染8赵晓东,等.中华(Zhōnghuá)儿科杂志.2006;44(6):401-2陈楠，赵晓东.中国实用儿科杂志.2013;28(3):168-72派罗欣说明书日达仙说明书丙种球蛋白说明书卡介苗说明书泛福舒2010版中国说明书匹多莫德说明书常用(chánɡyònɡ)免疫调节剂的分类，代表药物和适应症第四十一页，共四十六页。2022/12/1042匹多莫德有良好的临床(