公用工程与验证系统自检课件

公用工程与验证系统自检北京齐力佳科技有限公司陈晓诗技术总监2006年9月8日长沙公用工程与验证系统自检北京齐力佳科技有限公司1主要内容

●第一部分概述-规范对公用工程的要求-规范对验证的要求●第二部分如何实施公用工程系统及验证自检-厂房设施-空调净化系统-工艺用水系统-工艺验证-清洁验证-案例分析主要内容●第一部分概述2第一部分概述

●规范对公用工程要求

●规范对验证的要求

第一部分概述●规范对公用工程要求3第一节规范对公用工程要求规范实施的条件

核心硬件是基础

重点软件是保障人员是关键厂房、设施（公用工程）验证影响实施GMP的重要因素第一节规范对公用工程要求规范实施的条件厂房、设施4规范中有关厂房设施的要求第八条药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。第九条厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。第十条厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。第十一条在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。规范中有关厂房设施的要求第八条药品生产企业必须有整洁的生产5主要的公用工程生产厂房空调净化系统工艺用水系统蒸汽其它介质主要的公用工程生产厂房6“规范”对验证的要求第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。“规范”对验证的要求第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施7公用工程/验证的“地位”

检查条款统计要素检查条款总数*检查条款数厂房设施9334（36.6％）设备验证63（50％）公用工程/验证的“地位”检查条款统计要素检查条款8公用工程/验证的作用

产品质量厂房/设施公用工程污染风险验证可靠性稳定性重现性GMP的核心“防混淆、防污染、防差错”公用工程/验证的作用产品质量厂房/设施污染风险可9公用工程/验证的作用

控制最大的污染源-空气-水-人体-表面空气：按GMP概念，空气可定义为“传播污染的媒介”。微生物常常依附于尘埃微粒的表面而悬浮在空气中。大气中尘粒浓度场所计重浓度≥0.5µm粉尘计数浓度/（个/m3）市中心0.1～0.35（15～35）×107市郊0.05～0.3（8～20）×107田野0.01～0.1（4～8）×107公用工程/验证的作用控制最大的污染源场所计重浓度≥0.510室外大气品质分类

分类计重浓度≥0.5µm粉尘计数浓度/（个/m3）清洁地区0.153.5×107普通地区0.51.8×108污染地区2.01.9×109室外大气品质分类分类计重浓度≥0.5µm粉尘计数11

污染源-水

水中的污染物

影响因素矿物质污染微生物污染降雨钙盐和镁盐铁盐和锰盐硅酸盐二氧化碳氢化硫磷酸盐/硝酸盐铜/铝/铅/砷汞藻类原生动物细菌假单胞菌属革兰氏阴性/非发酵菌埃希氏大肠杆菌/大肠群菌腐蚀污染溶解物蒸发沉淀分解污染源-水水中的污染物影响因素矿物质污染微生物污12公用工程控制的主要对象

公用工程的控制-厂房设施-空调净化系-工艺用水系统-其他辅助系统公用工程控制的主要对象公用工程的控制13第二节规范对验证的要求第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。第二节规范对验证的要求第五十七条药品生产验证应14验证的必要性取样计划无论怎样完善都是有风险的，不管抽样量多大，总会存在不合格产品漏检的风险！！通过验证的定义，也可以明确地理解验证的目的：

-通过文件依据

-提供高度的保证-一种特定的过程将持续稳定地生产出-一种符合其预期规格和品质属性的产品验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。符合法规费用节省/保证设备性能保证产品质量验证的必要性取样计划无论怎样完善都是有风险的，不管抽样15验证的重要性

验证＝质量质量，安全性以及有效性必须予以设计并贯穿于产品当中产品质量不能以靠产品检验确定。工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以使得产品能够有效符合其一切品质特性及设计规范要求。*5701企业是否有验证总计划，进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。*5702药品生产验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。*5703关键设备是否验证。5801生产一定周期后是否进行再验证。5901验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。6001验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。验证的重要性验证＝质量16公用工程与验证部分缺陷统计缺陷项目缺陷内容100116.5％厂房是否有防止昆虫和其他动物进入的设施。厂房无防止昆虫和其他动物进入的设施。150419.3％空气净化系统是否按规定清洁、维修、保养，并做记录。无空气净化系统维修保养记录。160224.8％不同洁净级别的相邻区域/房间之间是否有指示压差的装置，静压差是否符合规定

压差装置的安装及读数不符合规定340115.1％纯化水的制备、储存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施。纯化水防污染措施不力1801*11.5％洁净室（区）的水池、地漏是否对药品产生污染，无菌操作的100级洁净室（区）内是否设置水池及地漏。洁净室（区）的水池、地漏设置不合理。600181.2％验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。

验证文件内容不完整830113.8％企业是否定期组织自检。是否按预定的书面规程对GMP相关的系统进行重点检查或全面检查。

企业未按书面规程定期自检840127.5％自检是否有记录。自检报告内容是否符合规定。自检记录不符合规定说明：有色字体为标准，黑色字体内容为不符合记录。公用工程与验证部分缺陷统计缺陷项目缺陷内容1001117GMP对验证的有关要求

重点强调企业必须进行药品生产验证；强调验证必须有组织，有方案，按照程序开展；对验证的检查侧重放在验证方案、原始验证记录和数据上；对在验证上弄虚作假，将判定该验证资料无效；对公用系统、关键设备分别进行逐一验证。其中空调系统、工艺用水系统、过虑系统、清洗消毒效果、灭菌设备的验证是检查的重点。特别是工艺用水系统、空调的验证要求有三个生产周期。GMP对验证的有关要求重点18验证概述验证是质量保证的一部分，但它与生产一词一起使用就意味着要作大量的事情。包括对厂房设施、公用系统和生产工艺的系统化研究，旨在表面它们能否持续稳定的达到要求。验证本身并不能改善生产工艺。它只能证明生产工艺是用科学方法开发出来的并处于受控状态。经过验证的工艺是指能够证明其具有高度的保证能力，确保持续稳定地进行生产并使产品质量达到预期设计标准并经过正式批准的生产工艺。再验证是为了确保生产工艺或工艺环境的计划性或意外变更不会对生产工艺和产品质量产生不良影响。分类-对产品质量具有重要影响的变更发生后的再验证。-定期再验证。验证概述验证是质量保证的一部分，但它与生产一词一起使用就19关于再验证在实施影响产品生产工艺方法并可能改变产品特性的变更时，必须进行再验证。要求进行再验证的一些典型变更包括：-原料的变更。活性原料和辅料在物理特性如密度、粘度、粒径大小分布和结晶形态的改变都可能对生产工艺过程或产品质量造成影响。-包装材料的变更。用塑料瓶代替玻璃瓶的包装方法改变，进而可能会影响产品稳定性。-生产工艺的变更。在混合方式或时间、干燥温度和冷却方法的变更可能会对生产工艺过程或产品质量造成影响。-设备（包括计量仪表）变更可能会影响生产工艺和产品，维修和养护（如更换关键部位的设备部件）可能会影响生产过程。-生产区域和辅助系统的变更，如生产区域或辅助系统的重新调整或布局可能会导致生产工艺的变更，辅助系统（如送风系统的维修或维护）可能会改变环境条件，因此需要再验证或再确认，特别是对无菌药品。-在自检或质量审计中或通过生产数据的趋势分析可能会发现意外的变更或偏差。即使有经验的操作人员按照既定的规程进行正确的作业，也有可能逐渐地发生工艺变更。类似的，设备磨损也可能导致渐近式变更。因此，即使没有发生目的性变更，也应进行再验证。关于再验证在实施影响产品生产工艺方法并可能改变产品特性的20

再验证如何进行？根据最近验证后收集的历史数据（如中间控制或成品检验结果）制定再验证方案。在对这些历史数据分析总结中，应评估数据发展趋势。对于一些生产工艺如灭菌工艺，应进行附加的工艺试验，以补充历史数据。所要求的试验程度取决于初始验证。再验证如何进行？根据最近验证后收集的历史数据（如中间控制21进行定期再验证时应注意的因素是否发生了基准处方和生产方法以及批量的变化；如果是，是否评估了它们对产品质量的影响？是否按既定方案和计划对仪表进行检定/校准？是否按照既定方案和计划进行设备预防性维修？SOPs变更是否恰当？是否按照SOPs实施？是否执行关于清洁和卫生方面的规程？分析方法是否发生了变更？进行定期再验证时应注意的因素是否发生了基准处方和生产方法以及22实施验证/再验证的先后程序计量器具必须得到检定或校准；实验室环境监测合格；检验仪器和方法得到验证；厂房、公用系统得到验证；关键设备验证；生产工艺验证；清洁验证。实施验证/再验证的先后程序计量器具必须得到检定或校准；23合适的验证对药品生产的作用加深对生产工艺的理解，降低偏差风险，确保生产过程的顺利进行。减少质量缺陷成本。降低药品监督部门检查发现GMP偏差的可能性。经过全面验证的工艺，可以更少的中间控制和成品检验。合适的验证对药品生产的作用加深对生产工艺的理解，降低偏差风24验证的组织及程序

验证的组织机构验证委员会/领导小组主任（质量总监）工程部、质量部、生产车间质量部、生产车间、工程部工程部、质量部中试室、质量部、生产车间质量部、QC设施、设备验证清洁、消毒验证计量器具校验验证工艺验证检验方法验证验证的组织及程序验证的组织机构验证委员会/领导小组主任25验证的组织及程序

验证的组织机构验证领导小组验证小组验证领导小组组长验证小组组长公用系统设备验证小组工艺验证小组检验方法验证小组清洁验证小组验证管理员验证的组织及程序验证的组织机构验证领导小组验证小组验证26验证的组织及程序

验证的实施步聚成立验证机构验证计划验证方案的起草方案会稿、审核验证方案的批准验证资料整理归档验证证书验证报告验证记录分析、评价验证实施验证的组织及程序验证的实施步聚成立验证机构验证计划验证27验证的分类及适用条件验证的分类前验证（预验证）同步验证回顾性验证再验证（强制性、改变性、定期性验证）验证验证的分类及适用条件验证的分类验证28验证方法的适用性选择前验证定义：正式投产前的质量活动，系指在新工艺、新产品、新处方、新设备正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。－新产品、新处方、新设备等、主要原辅料变更，灭菌设备及关键生产工序（如灭菌、无菌灌封等）变更必须采用前验证。－有特殊要求的产品，靠生产控制及成品检验，不足以确保重现性的工艺或过程；产品的重要生产工艺或过程；历史资料不足，难以进行回顾性验证的工艺或过程。同步验证的定义：指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以此证明某项工艺达到预计要求的活动－特殊监控条件下的试生产。－采用同步验证应具备的条件：有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选样性等比较好；有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。

注：可能会给产品质量带来风险，应慎用。验证方法的适用性选择前验证定义：正式投产前的质量29验证方法的适用性选择回顾性验证的定义：指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性和可靠性的验证。－以积累的生产、检验和其它有关历史数据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。－回顾性验证应具备的条件：足够连续合格批次的生产数据，批次数一般具有20个以上样本数；有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关偏差的说明；有关的工艺变量是标准的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等始终处于控制状态。再验证的定义：对产品已经验证的工艺、关键设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行验证。－适用于关键工艺、设备、程控设备在预定生产一定周期后；－影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅材料、主要生产设备或生产介质方式改变时；－批次量有数量级的改变；－趋势分析中发现有系统偏差；－政府法规要求。选择的原则－法规的符合性－设备的稳定性及可靠性－产品的质量特性－控制的准确性－质量风险－验证的成本验证方法的适用性选择回顾性验证的定义：指以历史数据的统计分析30验证的范围及对象公用系统验证－空气净化系统－工艺用水系统－……生产工艺及其变更设备验证检验方法验证清洗验证主要原辅材料变更验证的范围及对象公用系统验证31第二部分如何实施公用工程与验证管理及自检－厂房及工艺布局－空气净化系统－工艺用水系统－验证第二部分如何实施公用工程与验32

第一节

－如何实施厂房及工艺布局－如何进行厂房及工艺布局自检

第一节－如何实施厂房及工艺布局33厂房及工艺布局实施要点规范0901厂房是否按生产工艺流程及其所要求的空气洁净度级别合理布局。*1903洁净室（区）与非洁净室（区）之间是否设置缓冲设施，洁净室（区）人流，物流走向是否合理。实施要点考虑不同剂型生产工艺流程要求考虑生产剂型生产所需的生产功能间、辅助间要求产品生产的洁净级别要求人流的走向合理性物流走向的合理性特殊要求操作间的设置安全/防爆有毒/无毒有潜在污染风险厂房及工艺布局实施要点规范0901厂房是否按生产工艺流34厂房及工艺布局实施要点布局-与产品/工艺相适宜合理的设计以规避产品质量风险工艺布局应按生产流程及所要求的空气洁净度等级/做到布局合理，紧凑，防止人流、物流的混杂和交叉污染。有利生产操作，并能保证对生产过程进行有效的管理。文件建立平面设计图/SOP，人员进入洁净区/生产区程序，物料进入洁净区/生产区程序。厂房及工艺布局实施要点布局-与产品/工艺相适宜工艺35规范附录—无菌药品生产洁净级别要求

无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。1.无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：(1)最终灭菌药品：100级或10，000级监督下的局部100级：大容量注射剂(≥50毫升)的灌封；10，000级：注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装材料的最终处理。100，000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。(2)非最终灭菌药品：100级或10，000级背景下局部100级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。10，000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。100，000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。(3)其他无菌药品：10，000级：供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。

与生产工艺相适应的生产厂房洁净级别规范附录—无菌药品生产洁净级别要求无菌药品是指法定药品标36规范附录—生物制品生产环境的洁净级别要求

98版修订(1)100级：灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并、灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、灭活剂等；(2)10，000级：灌装前需经除菌过滤的制品其配制、合并、精制、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、超滤等；体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原抗体分装；(3)100，000级：原料血浆的合并、非低温提取、分装前的巴氏消毒、轧盖及制品最终容器的精洗等；口服制剂其发酵培养密闭系统环境(暴露部分需无菌操作)；酶联免疫吸附试剂的包装、配液、分装、干燥；胶体金试剂、聚合酶链反应试剂(PCR)、纸片法试剂等体外免疫试剂；深部组织创伤用制品和大面积体表创面用制品的配制、灌装。05修订意见稿（1）100级：生物制品的配制、合并、添加稳定剂、佐剂、灭活剂、除菌过滤、灌封、冻干、加塞等；深部组织创伤和大面积体表创面用制品的配制、灌装；（2）10，000级：生物制品的精制、超滤、注射用制品最终容器的精洗等；（3）100，000级：原料血浆的合并、提取、分装前的巴氏消毒、扎盖等；口服制剂发酵培养的密闭系统环境（暴露部分需无菌操作和保护）；体外诊断试剂的配液、分装、包装、干燥、包装。规范附录—生物制品生产环境的洁净级别要求98版修订(1)37空气级别（FDA）

注a:所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进行计算的b:从百级区取样通常不应有微生物检出“有色”字体为我国GMP标准洁净区级别ISO>0.5微米粒子/m3浮游菌行动标准（cfu/m3）沉降菌行动标准（4h,90mm,cfu/m3100(动）（GMP静）53520（3500）1b1b(≤1)1000635，2007310，0007352，000（350，000）105(≤3)100，00083，520，000（3500000）10050(≤10)空气级别（FDA）洁净区级别ISO>0.5微米38空气过虑器

类别（滤器）过滤对象（尘粒粒径）滤材尘粒除去率（％）（对0.3µ粒径）阻力（毫米汞柱）特点初效>10µ粗、中孔泡沫塑料，WY-CP-200绦纶无纺布<20<3用过的滤材可用水洗再生重复使用中效1～10µ粗、中孔泡沫塑料，WY-CP-200绦纶无纺布20～50<10保护高效过滤器亚高效<5µ短纤维滤纸玻璃纤维90～99.9<15高效<1µ超细玻璃纤维优质合成纤维纤维直径1～5µ>99.91<25效力高，阻力大。一般能用3-4年，对1µ细菌透过率0.0001％，对病毒细菌透过率0.0036％。空气过虑器类别过滤对象滤材尘粒除去39厂房实施要点设计--建材/内装修符合要求--墙、地板、天花板、壁架、地漏，送风、除尘--隔离的区域--管道--设备/设施的位置医药工业洁净厂房与市政交通主干道之间距离不宜少于50m.防止污物和粉尘发生累积，以避免污染发生。清洁程序，合适的清洁方法，清洁记录--有效的清洁与消毒材料和试剂的选择及验证耐磨/不起尘、密封性好、不起霉、耐清洗/消毒、无毒厂房维护/维修保养制度2401产尘量大的操作区是否有防尘、捕尘设施。2402产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统是否利用回风。非无菌药品空气洁净度级别相同的区域，产尘量大的操作室是否保持相对负压。厂房实施要点设计耐磨/不起尘、密封40厂房实施要点负压房间的问题目的：防止系统的污染和潜在的污染--粉尘--气味/挥发性物料--气体/蒸汽--生物活性物--有毒品厂房的气密性问题--竣工验收--日常监察--维修/保养注意--负压房间--高温设备--管道连接处--电路管线--消防管路地漏材质式样地漏清澍消毒SOP/记录--5W1H--清洁剂消毒剂配制使用SOP*1801洁净室（区）的水池、地漏是否对药品产生污染，无菌操作的100级洁净室（区）内是否设置水池及地漏。厂房实施要点负压房间的问题*1801洁净室（区）的水池、地漏41无菌制剂车间重要关键点设计--避免多余的进口洁净区--平滑。密封，完整的表面--可以进行清洁--没有不洁净的墙壁凹陷，突出物，小厨或设备--没有推拉门--天花板--管道--不设水池和地漏（无菌区）更衣室--应有气锁--足够经过过滤的空气--进出口最好分离--洗手设施--声光报警系统更衣程序气流流向人员移动：高级别低级别气闸缓冲间的空气过滤气闸的声光报警信号无菌制剂车间重要关键点设计42厂房设施部分自检常见缺陷

0801厂区总体布局欠合理厂区人流、物流未严格分开1001部分厂房防止昆虫及其它动物进入的设施不够有效或设施不足1101洁净区的地面局部不平整个别洁净室内表面欠平整光滑1202空气净化系统主机室与水处理室面积较窄1204储存区面积与生产规模不相适应1602小容量注射剂车间十万级和万级区物料传递窗处缺压差指示装置个别空气洁净度等级不同的相邻房间缺指示压差的装置2304中药材的粉碎或切制工序除尘设施效果不好2401部分产尘量大的操作区防、除尘设施效果较差厂房设施部分自检常见缺陷0801厂区总体布局欠合理厂区人43--空气净化系统实施要点

--如何进行空气净化系统自检空气净化系统实施要点设计能力与生产区域相匹配净化级别与生产品种/剂型相适宜独立空气净化系统要求气流组织和流向回风及排风的区域或房间需要进行排风处理的区域或房间新风口，排风口的位置新风口与回风口的混合位置防止回风口倒灌的措施系统清洁消毒方法和措施第二节-44空气净化系统实施要点

空气系统（HVAC）--尘粒、浮游菌、沉降菌--气流模式、换气次数或风速--温度--湿度--压差监控和记录--送回风与排风（正压与负压）生产车间平面布局示意图（标注净化级别），空气净化系统运行SOP，空调净化系统维护保养SOP，初中效、回风口清洁SOP，洁净区洁净度标准及检测SOP，洁净区清洁消毒SOP，洁净区洁净度超标处理SOP。*1501进入洁净室（区）的空气是否按规定净化空气净化系统实施要点生产车间平面布局示意图（标注净化级别），45空气净化系统实施要点空气净化系统的设置是否与产品特性相适宜？（净化级别、净化能力、送回排风等）系统回风是否适宜？再循环的空气必须要经过过滤，以避免交叉污染。对系统会造成潜在污染的，回风是被限制或禁止的。如果：过滤器未被正确维护/清洗，微生物就有可能在过滤器上生长，并可能被带往生产房间。初/中效安装压差指示器，若缺少这种监控方法，系统会失去控制、导致污染问题。空调机组现场监控洁净区送风质量状况的手段或措施单向流的送风速率（WHO）水平流：0.45m/s;垂直流：0.30m/s空气净化系统实施要点空气净化系统的设置是否与产品特性相适宜？46空气净化系统实施要点温度温度压差风速或换气次数（气流）浮游菌沉降菌尘埃粒子设计安装运行监测日常维护/检修空气净化系统控制7要素产品降解产品污染产品报废利润损失现场验证SOP记录空气净化系统实施要点空气净化系统控制7要素产品降解现场验证S47关于空气净化系统自检如何证明有效？

—系统确认/验证—工艺验证确认（如培养基灌封模拟试验）—现场演示（动态）—SOPs—记录—面谈/提问关于空气净化系统自检如何证明有效？48空气净化系统自检方法设计审评现场查看效果评估运行维护检查与规范的符合性与产品/工艺/剂型的符合性是否满足设计要求、是否与文件规定相符，安装的符合性，标识流向是否清楚。验证档案、运行记录、动态状况清洗消毒是否有效？是否按文件规定执行？偏差处理？空气净化系统自检方法设计审评现场查看效果评估运行维护检查与规49空气净化系统自检检查表要点（1）设计自检检查表要点：—检查设计文件，包括：安装和功能描述要求的详细说明现场—检查产尘工序的捕尘设施，是否有捕尘处理设施，以避免交叉污染的发生；—操作室是否保持相对负压；—其空气净化系统是否利用了回风，在回风处理中，过滤系统是否有效，有无验证数据和材料；不利用回风的直排式，是否有粉尘收集装置并有防止空气倒流的措施。—回风不宜直接与新鲜空气相接，以防止室外空气直接进入洁净区，造成污染。—现场巡查：标识/流向，风速/压力表空气净化系统自检检查表要点（1）设自检检查表要点：—检查产尘50空气净化系统自检检查表要点（2）空调净化系统送回风图空气净化系统管理规程SMP/CF009-00空气净化系统使用、维护保养标准操作规程SOP/CF005-00空气净化运行记录R/CF006-00空气净化系统维护保养清洁记录R/CF014-00洁净度监测操作程序（含测试的布点图）SOP/CF013-00初中效/回风清洁程序SOP/CF016-00文件记录操作程序维修手册维修记录培训档案环境记录数值超限后的纠偏讨论验证验证档案SOPs空气净化系统自检检查表要点（2）空调净化系统送回风图空气净化51空气净化系统自检检查表要点（3）验证检查表要点按HVAC验证计划检查安装确认（IQ）、运行确认（OQ）记录查压差表校准记录。查厂房验证方案、验证报告；查生产区温、湿度要求；洁净区主要厂房换气次数的设计与实测结果；查验证后是否建立洁净区厂房环境监控计划，平面布置图是否显示压差表位置、气流方向。查高效过滤器检漏试验原始记录，抽查过滤器更换记录，检查日常生产环境监控测试结果，看结果超标时的处理措施。查空气净化系统的送、回风系统管道图，测试变量（尘埃粒子、沉降菌）的布点示意图，并抽查验证或调试的结果。空气净化系统自检检查表要点（3）验证检查表要点52空气净化系统自检—现场空调机组示意设计/安装回风：系统回风是否适宜？回风的防倒灌措施空调机组初效/加温/除湿/降温/中效新风口与排风口之间的交叉污染？高效使用房间新风送风排风回风空气净化系统自检—现场空调机组示意设计/安装回风：系统回风是53空气净化系统自检—现场容易发生的缺陷—回风口与新风口混合—初中效之间无压差指示装置—无防止回风倒灌的措施—清洁消毒周期和频次与验证结果不符合—日常的洁净度监测周期和频次与文件不符—无维护保养计划或记录—无适宜的初中效清洁场地。空气净化系统自检—现场容易发生的缺陷54空气净化系统自检—验证1、验证纲要的起草和审批起草人—个人或小组审批人—验证委员会2、纲要的内容（1）验证的范围（2）职责（3）概述空调系统的概要介绍。系统的安装竣工时间，系统的开始运行时间，各个系统服务的区域及一些特殊要求。（4）验证的主要内容—安装确认检查设计文件系统完全一致的符合用户要求和预前确定的标准。安装确认的目的是证明空调系统设备是按照设计和规定进行安装的。文件系统的检查设备安装图、说明书、报告书及各种手册仪表管道图、空调系统图、空调处理单元结构示意图，分区平面图、空调参数图等。仪表校准检查：所有的工艺控制仪表都要校准，保证其准确度和精度的误差在允许的范围内（空气流量表、压差表、湿度表、温度表和压力表）如有超限仪表及时调整更换，建立好仪表校正档案。—操作确认空调系统的操作确认的目的是确保系统操作是根据设计和规程进行的。几个重要的SOP，空气净化系统管理规程空气净化系统使用、维护保养标准操作规程空气净化运行记录空气净化系统维护保养清洁记录洁净度监测操作程序（含测试的布点图）初中效/回风清洁程序空气净化系统自检—验证1、验证纲要的起草和审批空气净化系统管55空气净化系统自检—验证

—性能确认空调系统的性能确认是为了证明在正常情况下空调系统的可靠性提供文件支持验证项目：风量、风压、风速、气流流型、过滤器（HEPA）完整性测试、温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌测试方法几个重要的SOP：-沉降菌测试操作程序-风速及换气次数测试操作程序-尘埃粒子数测试操作程序-高效过滤器检漏测试操作程序可接受标准-取样方法几张重要的图纸—工艺平面布置图—沉降菌测试布点示意图—尘埃粒子测试布点示意图空气净化系统自检—验证—性能确认56空气净化系统自检—验证验证报告1、验证报告的起草和审批起草人--个人或小组审批人--验证委员会2、报告的内容（1）概述--验证的依据--验证的实施周期--验证的内容--总体情况（2）运行和日常检测总结（3）验证数据的总结空气粒子计数、气流方向、压差、温度与湿度、送风量和换气次数、高效过滤器PAO检漏测试（4）结论与讨论（5）附录气流流向图、房间压差图、温湿度控制图、送风量和房间换气次数图

空气净化系统自检常见缺陷容易发生的缺陷--缺少关键的图纸（监测示意图）--洁净区洁净度监测频次周期文件规定不明确--监测频次周期与产品质量控制不适宜--未按文件规定频次周期进行监测--对验证数据未进行汇总统计分析--空气净化的自净时间未进行验证--洁净度部分测试项目原始记录不全：如沉降菌测试记录无房间编号、培养时间、培养温度、每皿菌落数、平均菌落数；尘粒数测试值未进行UCL值计算等。空气净化系统自检—验证验证报告57第三节

—工艺用水实施要点

—工艺用水的自检“规范”对水的要求第三十四条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的贮存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。*3402注射用水的制备、储存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施，储罐的通气口是否安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存是否采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。

第三节

58工艺用水的实施要点制水能力与工艺使用量相匹配制水设备符合GMP要求--根据水源的水质状况选择预处理方式--材质符合GMP要求贮灌、管道、阀门、泵材质：无毒、耐腐蚀（纯化水304不锈钢）无毒、耐腐蚀、不锈钢（注射用水316不锈钢、阀门为隔膜阀）；法兰垫片宜采用聚四氟乙烯根据水的用途选择不同的工艺用水--纯化水用途：制备注射用水（纯蒸汽）的水源；非无菌药品直接接触药品的设备、器具包装材料的最后洗涤水；注射剂、无菌药品瓶子的粗洗；非无菌药品的配料；非无菌药品原料药的精制。--注射用水用途：无菌产品直接接触药品的设备、器具包装材料的最后洗涤水；注射剂、无菌冲洗剂的配料；无菌原料药的精制；无菌原料药直接接触无菌原料包装材料的最后洗涤水。贮灌、管道、焊接和连接符合GMP要求--储存：循环方式；呼吸器为不脱落纤维的疏水性过滤器。--注射用水储存：采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。--无积水、肓管--采用循环管路--消毒方式可靠、可行消毒方法/周期的选择.纯蒸汽：压力、温度、时间.臭氧：浓度、时间、（残留）.文件建立完善，运行记录符合文件规定.验证效果符合要求工艺用水的实施要点制水能力与工艺使用量相匹配59纯化水系统纯化水处理系统示意图源水供水系统砂滤器碳滤器软化器保安过滤器高压泵盐箱加药系统一级反渗透膜清洗系统中间水箱二级反渗透纯水箱灭菌设施紫外灯精密过滤器各用水点回水管路纯化水系统纯化水处理系统示意图源水供水系统砂滤器碳滤器软化器60工艺用水的实施与自检设计安装运行监测日常维护/检修现场验证SOP记录工艺用水的实施与自检设计现场验证SOP记录61工艺用水系统实施的要点-水源问题制药用水一般水源—城市管网用水—自备井水.水源附近的污染系统.水源附近是否使用有害物质.有当地防疫部门的证明资料.井水的处理装置或设施.相关管理规程和记录工艺用水系统实施的要点-水源问题制药用水一般水源62工艺用水系统实施的要点-现场安装管道的设计和安装采用循环管路。管道应倾斜设计，确保不积聚并容易排尽。应避免死角/肓管。分配系统：内壁抛光并做钝化处理；采用热熔式氩弧焊；采用循环布置。使用点的肓管段长度：加热系统不得大于6倍管径，冷却系统不得大于4倍管径一般水的流速在2m/s以上。（2～3m/s）材质纯化水贮灌及分配系统管道最好不低于304不锈钢；注射用水贮灌及分配系统管道最好不低于316不锈钢，注射用水阀门采用不锈钢隔膜阀；呼吸器：疏水性呼吸器，并可以加热消毒或夹套采用不锈钢卫生泵。工艺用水系统实施的要点-现场安装管道的设计和安装63工艺用水系统实施的要点-设计水系统设计（1）水滞留区域会形成生物膜，引起细菌繁殖从而造成微生物污染。滞留点是指无水流动的滞留区域。应无过长的滞留点！工艺用水系统实施的要点-设计水系统设计（1）应无过长64工艺用水系统实施的要点-设计水系统设计（2）

1、禁止使用球阀2、阀门关闭时细菌会生长3、水透过阀门时会被污染球阀的构造易造成污染。首先它不易清洁，除非将其拆下。其次球体和腔室容易滋生细菌，当水经过阀门时就会遭到污染。较适合的阀门包括隔膜阀（隔膜应由合适的材料制成，较理想的是特氟珑材料）和蝶阀。无滞留点的阀门现已应用于高纯水系统。主要是指注射用水滞留在阀内的水工艺用水系统实施的要点-设计水系统设计（2）主要是指注射用水65工艺用水系统实施的要点-设计水系统设计（3）—卫生泵—隔膜阀—卡箍和O形圈—相对于螺蚊联接—不得使用侧管水位测量装置—热交换器不得使用侧管水位测量装置，因为它们会带来污染。这种装置会形成一个滞留点，细菌和藻类容易在滞留的水中生长。热交换器的类型应该是双管路或双外壳的，否则管内的循环冷水或热水一经泄漏就会造成水系统的污染。如果我们选择了单板的热交换器，就应连续地对板体前后压差进行监测和控制，双管路或双外壳的就不需要。工艺用水系统实施的要点-设计水系统设计（3）不得使用侧管水位66工艺用水系统实施的要点-水质标准饮用水：卫生部生活饮用水检验规范（2001）—微生物限度：细菌总数≤100CUF/ml大肠群菌不得检出/ml纯化水：中国药典2005年版—微生物限度：细菌、霉菌和酵母菌总数≤100CUF/ml电导率≤2µm/cm注射用水：中国药典2005年版—微生物限度：细菌、霉菌和酵母菌总数≤10CUF/ml—内毒素≤0.25EU/ml—电导率≤1µm/cm—设置警戒标准（报警限）设置警戒限、行动限—增加监测指标（如TOC）—提高检测项目限度值警戒指标表明纯化水已偏离正常运行条件，应采取纠偏措施，使系统恢复正常的运行状态。处理程序按《偏差处理规程》执行。工艺用水系统实施的要点-水质标准饮用水：卫生部生活饮用水检验67供参考的微生物限度（CUF/ml）取样点目标警戒限行动限源水200300500多效过滤器出水口100300500水软化器出水口100300500活性碳过滤器出水口50300500反渗透装置的进水口20200500反渗透装置的出水口1050100用水点110100供参考的微生物限度（CUF/ml）取样点目标警戒限行动限源水68热原与内毒素任何注射进入哺乳动物体内会造成发烧的物质统称为“热原”.即使无菌水也可能是热原物质。内毒素是热原物质，来自革兰氏阴性菌的细胞壁片段。大肠杆菌被证明是产生内毒素的主要来源。内毒素对哺乳动物细胞有很高的毒性，是一种对免疫系统刺激很大的物质。如果注射到哺乳动物体内，会引起发烧。检测内毒素采用脂多糖测试法，包括兔热原检测和鲎试剂检测方法。超滤、蒸馏和反渗透可以去除热原。热原与内毒素任何注射进入哺乳动物体内会造成发烧的物质统称为“69工艺用水自检要点水系统循环示意图现场/演示效果文件—纯化水/注射用水系统使用SOP—纯化水/注射用水系统清洁消毒SOP—纯化水/注射用水系统质量标准—纯化水/注射用水系统验证—警戒限/行动限—工艺用水使用管理—工艺用水监控程序—偏差处理—验证文件工艺用水自检要点水系统循环示意图70工艺用水系统自检要点—现场自检检查表要点：—是否符合安装设计和规范？水系统循环示意图相关证明资料：材质、设计制水能力、合格证明等。—验证档案—现场运行是否正常？SOPs制水设备的运行记录制水现场的监测条件和记录清洗消毒方式与现场条件的适宜性？清洗消毒周期效果与测试记录—水质监测能否达到要求？水质的日常监测和取样统计和趋势分析超出警戒限的纠偏措施

现场检查的一个重要方面—验证资料工艺用水系统自检要点—现场自检检查表要点：71工艺用水系统的验证检查检查要点饮用水、纯化水、注射用水系统；饮用水应符合国家饮用水标准，企业自制饮用水系统要查系统验证报告，并看水质定期测试的结果；纯化水及注射用水循环取样示意图纯化水及注射用水系统要检查安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）记录，特别要检查验证周期间纯化水使用回路的微生物监控结果，贮灌呼吸过滤器的完好性验征完成后是否有系统操作规程及监控计划，应有制水工艺流程图、包括各功能段设置、使用管路（回路）、取样点位置及编号、各段水质控制标准、警戒限度及纠编限度、监控频率（SOPs）；—查年度总结报告（如运行超过一年），看系统运行是否稳定可靠，看偏差原因及纠编措施，要查系统出现偏差时，是否对受影响的批作过增补试，并从结果评价偏差对产品质量的影响；—工艺用水系统的微生物指标及检查统计分析。—纯化水系统要查防污染措施，如何对贮灌及管路进行清洁及消毒，采用的方法、频率和实际效果。工艺用水系统的验证检查检查要点72工艺用水系统的验证检查—验证大纲1、验证纲要的起草和审批起草人—个人或小组审批人—验证委员会2、纲要的内容（1）验证的范围（2）职责（3）概述依据生产、储存和供应纯化水的SOP，通过验证来证实生产、储存和供应纯化水的SOP的生效是符合某一标准（美国药典、中国药典、某一企业）。纯水系统的构成（活性碳过滤器、阴阳离子及混合离子床、超滤器、纯化水储罐和循环系统等）循环系统、紫外杀菌器、循环水泵、使用点等（4）验证的主要内容—设计确认检查设计文件系统完全一致的符合用户要求和预先确定的标准—安装确认安装确认的目的是证明纯水系统设备是按照设计和规定进行安装的。文件系统的检查设备安装图、说明书、报告书及各种手册、仪表管道图、管道系统图、管道连接及剖面图检查。仪表校准检查：所有的工艺控制仪表都要校准，保证其准确度和精度的误差在允许的范围内（电导率和电阻率仪、有机碳分析仪、温度记录仪和控制器、紫外线强度仪、温度表和压力表）如有超限仪表及时调整更换，建立好仪表校正档案。材质及制造证书检查洁净管道及管件检查管件合格证书、管道清洗、钝化报告工艺用水系统的验证检查—验证大纲1、验证纲要的起草和审批73工艺用水系统的验证检查—验证大纲—操作确认纯化水系统的操作确认的目的是确保系统操作是根据设计和规程进行的。重要的SOP纯化水系统使用维护操作程序纯化水系统清洁消毒操作程序纯化水质量标准纯化水监测操作程序纯化水取样操作程序纯化水检验操作程序—性能确认几个重要的SOP纯化水取样和检验规程、碳滤器的消毒规程、纯化水系统的操作规程、纯化水的生产使用管理规程、纯化水系统消毒操作规程、超滤器（反渗透膜）化学清洗操作规程水系统验证包括三个阶段：不同阶段不同的取样频率第一阶段：2～4周，建立SOP，每天每点取样第二阶段：3周，确认SOP，同第一阶段第三阶段：1年确认水系统运程的稳定性及季节变化的影响。每周取样—在线监测：操作人员—定期监测：QC、防疫站—清洗与消毒周期—年度统计分析—警戒限、行动限—纠偏注射用水：微生物指标、内毒素工艺用水系统的验证检查—验证大纲—操作确认74工艺用水系统自检容易发生缺陷无水系统循环取样示意图图示取样点与现场取样点不符合现场标识不完善--流向、名称；--过滤器的型号、更换/消毒时间现场发现有肓管、空管现场无水质监测的试验条件（试剂、仪器）现场计量器具未检定生物制品注射用水的配液使用无GMP相关规定内容现场记录与文件规定不一致--清洁消毒周期--水质监测指标、周期关于工艺用水的各文件关于监测的频次规定不一致验证文件中，未对消毒周期进行验证。验证报告中，对消毒方式（温度、压力、时间、流速、循环时间等）无明示性结论无水质的年度统计趋势分析发生偏差时，无处理文件和记录。工艺用水系统自检容易发生缺陷无水系统循环取样示意图75如何对验证系统进行自检？验证实施要点对产品进行分类（剂型）、分组（产品特性等）清理设备清单对照设备清单建立验证总计划验证项目分类—公用系统-厂房、设施-空调系统-工艺用水-气体介质—设备验证-关键生产设备（对照清单清理）相同设备有多台问题（方案可以一个，但验证记录、报告分开）—工艺验证按品种规格进行—清洁验证相同设备用于不同特性产品生产的问题—检验方法验证如何对验证系统进行自检？验证实施要点76制造工艺流程与验证要点分析分类待确认对象确认要点或说明厂房及公用系统生产厂房纯化水系统注射用水系统真空及压缩系统空气净化系统布局合理、选材适当、易于清洁供水能力及水质除理化指标外，微生物、热原、不溶性微粒微生物、湿度、无油性、压力、真空度洁净度（温湿度、压差、气流方向、换气次数工艺清洁、配料、制备、过滤、灌封灭菌、贴签及包装、模拟生产、试生产在设备验证合格的基础上，进行工艺验证，灭菌设备需要前验证，清洁验证可与工艺验证同步进行。生产设备洗瓶机洗胶塞机干热灭菌机湿热灭菌机灌装机扎盖机计量仪表洗瓶效果：不溶性微粒、微生物、热原等洗塞效果：不溶性微粒、微生物、热原等灭菌效果：除热原能力、玻瓶表面不溶性微粒等灭菌效果：热分布（均一性）、热穿透、真空能力灌装速率、装量、破损率扎盖密封完好性、速度、扭力矩确认定期复核QC检验仪器和方法重要仪器的系统适用性试验检验方法验证人员操作及管理人员培训上岗、资格审查制造工艺流程与验证要点分析分类待确认对象确认要点或说明厂房及77验证检查的范围检查表要点—验证的组织文件—验证总计划—验证内容：是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌封（分装）系统。—检查验证文件：验证方案及报告，内容是否符合要求。-是否按照验证计划进行验证-尤其无菌制剂生产过程的环境监控、灭菌设备、清洗消毒及效果、存放时限等是否符要求-验证方案：.验证的目的和实施的前提条件；.验证采用的方法或程序；.取样方法和检测方法、合格标准；.生产过程所使用的检测设备的校准；.验证原始检测记录、结果是否真实、完整；.批准项目，必要时可注明再验证的周期；.验证报告。—验证结果的总结报告、验证结论等。—验证文件是否具有可追溯性；查验证文件是否有编号系统，保证验证的各种资料可互相查证。—验证文件应有验证文件一览表。—产品验证文件是否由质量保证部门（QA）按文件要求归档。验证检查的范围检查表要点78验证总计划的制定和检查验证总计划是一份概括企业总体原则、目的及用来确定性能合格方法的文件，是对整个验证工作的总体描述。包括：验证的组织、范围、内容、验证事项、计划时间表等。验证总计划的制定和检查验证总计划是一份概括企业总体原则79验证总计划纲要1引言—1.1公司简介—1.2目的—1.3范围2生产区域概述—2.1设施说明—2.2人流及物流—2.3设备及工艺说明3验证组织及其职责4支持程序5验证方法—5.1设备验证—5.2工艺验证—5.3清洁验证—5.4检验方法验证6验证项目清单7可接收标准8验证文件要求—8.1通用程序—8.2验证草案及报告—8.3文件编号系统—8.4文件归档系统验证总计划纲要1引言80生产工艺验证检查

检查表要点工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成，符合设定要求。在工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以正式记录形式存放在验证文件中。查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别是看这三批生产过程中出现的偏差及处理意见。查三批验证产品的批档案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料无标准生产的偏差。无菌产品验证应检查验证试验产品灭菌的所有文件，该批产品用水的检验结果。如系无菌操作的产品，应注意检查以下验证的内容和结果：-器具、设备（灌装器具、接受容器）灭菌程序验证的验证报告-容器干热灭菌验证数据；-生产人员无菌工作服的清洁、灭菌记录；-无菌生产环境的监控数据。原料供应商作为原料的项目来看待，主药供应商变更时，应按变更管理规程进行验证或必要的试验。必要时，查进货验收记录。抽查工艺规程，看工艺变更时，有无变更的验证依据和记录。生产工艺验证检查检查表要点81工艺验证

工艺验证验证－新工艺－再验证：周期性和变更后无菌工艺：无菌培养基分装（“肉汤分装”）－模拟实际的操作－适当的培养基－足够数量的单位包装-接受限度-调查－再验证：周期性和变更后工艺验证－－包装阶段的验证验证的密封性工艺检查完整性（如适用）真空度的保持和检查注射用产品：单个检查－照明和背景－视力检查－休息－验证工艺验证工艺验证82工艺验证方案编制方法1、确定工艺：明确完整的工艺过程－决定证明和测试什么；－决定如何证明和测试；－决定要做多少证明和测试；即用哪种显著性意义的统计试验，结果的可信区间是什么；－决定什么时间做证明和测试；－决定接受和否定标准；－决定对文件的要求水准。2、验证的持续时间：工艺的挑战需要模拟实际生产中遇到的情况。挑战需要包括的各种工作级别下的条件范围。3、工艺过程中用到的班次和设备：在无菌生产特别是无菌灌封和冻干工序中最重要。4、确定工艺设备的介质（空气、水、煤气、氮气、真空等）和介质质量。5、确定操作人员及其培训和资格的确认。工艺验证方案编制方法1、确定工艺：明确完整的工艺过程83生产工艺验证检查－－方案大纲

验证方案大纲内容：适用范围：本方案适用的验证范围。责任：必须明确。概述：主要包括验证的背景、说明等。验证的目的：必须非常清楚地阐述为什么要进行此项目验证。验证的内容（可包含以下内容）1、验证要求及标准：针对每个验证项目，制定验证要求以及可接受的限度。2、实施所需的条件3、取样：取样的位置、取样的数量、取样频次4、测试方法及测试数据5、验证步骤6、验证偏差的处理验证记录样表生产工艺验证检查－－方案大纲验证方案大纲内容：84工艺验证示例—口服固体制剂的混合

方案起草：方案批准：验证方案工艺验证土霉素300mg片剂处方号：F0001-98批量：200kg验证文件编号：PVP98001部门审批日期生产车间质量检验生产技术质量保证工艺验证示例—口服固体制剂的混合验证方案部门审批85工艺验证示例—口服固体制剂的混合1、验证目的：确认土霉素300mg片剂生产过程和工序的工艺条件的合理性和可靠性，在规定的文件范围内，能稳定地生产出符合质量标准的产品。2、责任3、概述：土霉素300mg片剂系XX制药公司生产的老产品。该产品自92年投入生产以来未进行过生产工艺验证。由于产新的生产设备的引入及工艺参数的变化，现在按照新的工艺生产同时进行生产工艺验证。该产品生产所用的设备及检验方法均已进行了验证。4、文件依据文件名称编号土霉素300mg片剂的工艺规程该片剂的各岗位SOP批生产记录主要设备使用SOP主要设备清洁SOP物料、中间产品、成品的内控质量标准检验操作规程…………部门人员职责生产技术部质量部工程部物料部生产车间工艺验证示例—口服固体制剂的混合1、验证目的：部门人员职责生86工艺验证示例—口服固体制剂的混合5、验证方法及批次：按照同步验证的方法进行3批次。批量：10万片6、验证项目与内容：6.1原材料粉碎处理：通过此验证，确认工艺过程按照工艺处方F0001-98生产过程处理后的原材料符合产品生产工艺及质量标准要求并且稳定可靠。物料消耗：粉碎收率的稳定性产品性能：药粉细度的符合性A.样品采集：在所有需粉碎处理的原材料通过粉碎机时，分别于过程前、中、后分别取样100g，置于塑料取样瓶中并贴样品标签。B.检验方法：通过筛粉检测仪对样品进行检测。详见粉碎机标准操作方法SOP001A001。C.可接受限度：a.符合土霉素300mg片中间产品检验控制标准SOP001B002中粒度要求，即：-------。b.批与批之间物料粉碎后粒度分布无显著性差异。c.原材料通过粉碎处理工艺后，物料损失总计不得超过标准量的0.5％。6.2原材料的混合：（目的）--------a.样品采集：物料在**容器中按照工艺处方要求混合30分钟后，的按照图示取样点取样30mg，------------b.检验项目：c.检验方法：-----------d.可接受标准：单个检验结果：90-110％。。。平均值：95-105％。。。相对标准偏差：小于等于6.0％。。。---------------。。7、附件：7.1工艺处方及流程7.2设备验证结果确认7.3检验方法验证结果确认7.4计量校验结果确认7.5---------------工艺验证示例—口服固体制剂的混合5、验证方法及批次：87关于无菌制剂的培养基模拟灌封试验无菌制剂—选择适宜的培养基—模拟实际的操作（甚至更差条件）机速、操作人员数量、环境条件……95％置信限最低灌装量：不低于3000支杂菌率：≤0.1％—再验证：周期性和变更后—验证失败的调查关于无菌制剂的培养基模拟灌封试验无菌制剂88清洁验证的实施和自检清洁验证清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗有效性的验证，目的是证明所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染。对象制剂设备、毒性药材生产设备，（如蒸、炒、炙、煅）以及提取、浓缩、干燥、粉碎等设备、管道及容器具等。相关对象：消毒或灭菌的效果、环境监测等清洁验证的检查要点检查表要点清洁验证的范围是否包括—工艺用水系统的清洁消毒—洁净区的清洁消毒效果—直接接触药品生产的设备/容器具—对生产过程有污染风险控制要求的-洁净服的清洁消毒效果-清洁剂消毒剂的清洁效果—对无菌制剂尤其注意生产工艺特性与质量风险控制要求清洁验证的实施和自检清洁验证89清洁验证的检查要点如果多个产品使用某些共同设备，且用同“程序进行清洁”，是否选择有代表性的产品做清洁验证。清洁验证的合格标准是否根据溶解性、清洗难度，以及由活性、毒性和稳定性计算出的残留量作为合格标准。清洁验证的合格标准是否包括“目检合格”。清洁验证的效果是否包含清洁状态可以保持的最长时间。新生产线的清洁验证如果在试生产（产品验证）阶段进行，应检查：—选择的清洁参照物及理由；—取样点位置；—清洁达到的标准；—取样的方法；清洁验证规程是否按规定的清洁方法（使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间），同品种批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录。清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证。无菌制剂模拟与生产操作的相似条件（操作方式、环境、人员数量、门的开启次数等）周期性的再评价。清洁验证的检查要点如果多个产品使用某些共同设备，且用同“程序90清洁验证的检查要点重要的清洗SOP1）明确清洁人员的职责及清洗过程中的注意问题；2）明确清洁的对象及具体要求；3）明确清洁的范围及步骤：—拆卸清洗/手工清洗—在线（CIP）清洗/自动清洗（消毒）4）清洁剂的名称及配制方法；5）所有清洁工具及其清洗、干燥、存放；6）清洁过程的记录及合格效果的评价/监控；7）生产结束至开始清洁的最长时间；8）清洁后设备的贮存期和有效期，及超期处理办法；9）清洁SOP的培训。试验方法的先选择适宜性最差条件试验：—指导致失败几率比正常情况高得多的试验条件。—按最难清洁部位、最长贮存时间、取样有效率等因素考虑，设计最差条件。极限试验:指采用控制指标的上下限试验挑战性试验指在灭菌或清洁验证时，加入活菌试验。清洁验证的检查要点重要的清洗SOP91清洁验证方案的大纲验证目的职责概述—对所清洁对象的描述（必要时采用图示表述）—生产结束和清洁开始、清洁结束之间的间隔时限—使用的清洁SOP验证的内容—目检要求—化学残留或生物活性残留—微生物残留：细菌、霉菌（热原或内毒素）—有机溶媒残留—清洁剂残留清洁参照物的确认和取样位置分析方法—验证所使用的检测仪器—使用的取样程序和原理（必要时采用图示表述）—采用的分析方法（包括检测限和定量限）—回收率试验方法可接受标准（中药制剂清洗液擦试法与清洗水吸光度之差≤0.05附清洁验证的记录样表清洁验证方案的大纲验证目的92验证自检缺陷分析 6001项是出现频次最高的缺陷项目。81.2％的企业有这项缺陷。这说明验证是企业最大的一个薄弱环节。验证是一项系统工程，需要各部门的专家通力合作才能完成。从检查员的缺陷项目记录表所反映的事例分析，目前企业验证存在的主要问题如下：1、无专职验证机构，组织管理不到位，日常的验证管理工作无专人负责；责任不明确或互相推诿。2、无验证主计划，验证管理缺少系统性和计划性；验证项目不全，或未按计划进行验证。3、验证文件不完整：验证文件无系统的编号，追溯性差；验证方案、记录和报告没有作为一个整体进行归档；原始记录和原始资料未以文件形式归档；验证数据没有进行汇总评价；无偏差漏项记录与调查；无再验证的规定；无验证相关人员的培训记录。4、验证内容不够完整如空气净化系统验证无企业详细的环境监控记录，没有确定合适的警戒限和行动限，无详细的空调系统监控图；高效过滤器没有检漏，初中效过滤器的初阻力未确认。工艺用系统验证无材质报告，无系统PID图和取样点图；无贮罐、分配管道的清洗消毒验证，对各功能段的性能确认不完整；生产工敢改变时未及时进行评价和再验证，中药制剂对前处理及提取工序未做验证。原料药未对所有认证品种做验证。设备清洗验证未对所有品种进行分析评价，新增品种未做验证和评价，残留量标准确定不合理；检测方法的选择不合理，检测方法未经验证，回收率试验未做。严重缺陷出现情况1、激素类药品与其它药品共用空气净化系统未进行有效验证。2、工艺验证未按制剂剂型和原料药品种进行完整的验证，工艺重大变更后未做重新验证。验证自检缺陷分析 6001项是出现频次最高的缺陷项目。81.93小结现场SOP验证记录面谈