中国药物研发新思维

中国现阶段药物研发的思路从市场上去找需求，做好充足的市场调研。从文献中检索热点领域，让市场来检验。从“重磅炸弹”药物专利即将期满的品种中去寻找。制药行业面临的主要挑战

MajorChallengesFacingtheIndustry激烈的市场竞争 Highlycompetitivemarketplace公众以及政治压力 Publicandpoliticalpressure后续产品线中技术突破产品的匮乏 Deficitofbreakthroughproductsinpipelines不断缩短的市场专用权的时间 Decliningmarketexclusivityperiods全球发展策略 Globaldevelopmentstrategies科学和技术的不断进步 Scientificandtechnologicaladvances不断变化的法规环境 Changingregulatoryenvironment研发成本的不断上升 RapidlyrisinginR&Dcosts处方药和非处方药(OTC)产品的市场规模十亿美元美国日本德国法国英国意大利中国巴西加拿大西班牙15058171711116.86.76.36.22000美国日本德国中国法国英国意大利加拿大西班牙巴西5858743313128272119182012预测* * 根据2001年美元兑人民币的名义货币汇率算出

资料来源：世界银行；波士顿咨询；eme；阿斯利康中国内部分析对于一个有着全球化目标的企业来说，

中国市场的成功至关重要提高新药研发成功率的策略与建议重视知识产权：所选新药应为在其专利或行政保护期满前两年内可提出注册申请者，或研发非专利的通用名药物。疗效确切并判断指标明确、不良反应较少、使用方法便于病人接受。与现用的同类药品相比，其疗效与安全性均明显优于已上市者，并具有一定特点及开发前景，有利于形成研发企业的特色。

根据国内临床用药需求决定仿制新药时，选题要尽量符合下列要求：剂量小、附加值高；用药覆盖面广，易于产生显著经济效益。所需原料与化学试剂国内均能自给，技术有一定难度，在市场经济的竞争中有利于自我保护。企业决策者要避免一哄而上的重复仿制，以免浪费人力、财力与时间。例如日本三菱-东京制药株式会社研发的急性脑梗塞治疗药依达拉奉（Edaravone）已于2001年6月在日本上市，而我国竟有50多个单位重复仿制。如何避免此种现象，值得深思。药物创新的独特优势历史悠久的中医药产业基础疾病资源的多样性和丰富的临床病例是全世界绝无仅有的“物美价廉”的科研人才以及在一些领域雄厚的科研基础相对低廉的临床试验成本我国新药开发途径选择的思考突破性创新修饰性创新模仿性创新Me-too药物创新是我国医药产业的发展源动力，me-too药物将是最好的选择Me-too药物目的性强、投资少、周期短、成功率高仿中有创，创中有创，仿创结合仿制模仿创制75～94年，1000多个NCE中76%属模仿Me-too药物是我国医药产业的中长期目标1.仿制的前提是要遵守保护知识产权原则大力开发非专利药物绝不鼓励侵权，而是应在遵守保护知识产权原则的前提下合法的进行。生产开发单位在进行开发投资分析时应密切关注所开发药品的知识产权保护状况，以免因忽视这一问题造成不必要的损失。医药企业中必须配备专利代理人或专利律师等专业人士。加强对知识识产权的保保护。医药药知识产权权是指一切切与医药行行业有关的的发明创造造和智力劳劳动成果的的财产权，，其包括5大类：专利和技术术秘密；商标和商业业秘密；涉及医药企企业的计算算机软件；；由医药组织织人员创作作或提供资资金、资助助等创作条条件承担责责任的编辑辑作品的著著作权；同其他单位位合作中涉涉及研究开开发、市场场营销、技技术转让、、投资等与与经营管理理有关的需需要保密的的技术、产产品信息和和药品说明明书等。中国在医药药方面对入入世的承诺诺如果国外一一个品种有有20年的的专利保护护期，药品品注册主管管部门可以以在该品种种保护期满满前2～5年允许国国内企业申申报仿制，，在这期间间可以进行行正常的药药品申报审审理，可以以发给企业业新药证书书，但不发发批准文号号，一旦该该品种专利利期满，即即可进行生生产上市。。1986～～1993年与我国国签订新药药行政保护护的19个个国家中，，仍有药品品没有在中中国申请专专利，这些些品种国内内企业大可可抢仿。以下几种种情形的的药品国国内制药药企业可可以仿制制和销售售，不会会存在侵侵权问题题：中国在1986年到1993年之间间的药品品发明专专利进行行有条件件的行政政保护，，保护期期为7．．5年。。在行政政保护期期内的药药品，中中国制药药商不得得仿制和和上市；；但对于于已过7．5年年保护期期的药品品，中国国药商则则可以仿仿制生产产并在国国内上市市。目前前已过行行政保护护期的药药品有：：非那甾甾胺（保保列治Proscar）、头头孢克肟肟（Cefixime）和帕帕金宁（（Sinemet）等等。在1986年年～1993年间的美、、欧、日药品品发明专利，，若外国发明明单位来中国国申请行政保保护时，中国国已有单位仿仿制生产或进进口并且正式式上市该药品品，则该药品品可以继续仿仿制生产和上上市。仿制那些国外外上市或没上上市，既没有有在中国申请请专利也没有有获得行政保保护的新药。。“在时间上争取取与国外同步步”。根据相关关规定，一旦旦申请SDA成功，有了了国内的注册册号，外国药药品也就不可可能再在中国国申请什么行行政保护了。。因为有“五五年”新药监监测期，若国国内新药已上上市，也就不不能再进口了了。从1993年年起，国内外外凡是具有新新颖性、创造造性和实用性性的药品发明明都可在中国国申请专利。。如果获得中中国专利局批批准、从申请请之日算起20年内，在在中国将禁止止他人侵权仿仿制。然而，，考虑到专利利必须具有新新颖性，如果果每年国外的的新专利未能能在一年内来来我国及时申申请中国专利利以及没有取取得中国专利利的药品，则则失去了新颖颖性，将不能能再获得中国国专利的保护护。那么，该该类药品也可可以合法仿制制，并在国内内生产和上市市。加入WTO后，该类类药品也是如如此处理。国外的药品发发明虽已在中中国申请专利利并获得受理理，但其已停停缴年费并中中止维持的，，或已过专利利保护期限的的药品，我国国制药商均可可合法仿制并并在国内上市市。仿制药品若要要出口至某地地区，必须先先弄清楚该地地区是否实行行专利制度？？该药品是否否已在该地区区申请专利保保护？其专利利是否到期？？否则也会被被诉讼其侵权权。今后5年，约约有120个个化合物（专专利药物）面面临专利保护护期满(依那那普利和氟西西汀等)。。2007年年将有有820亿亿美元元的重重磅炸炸弹药药品将将在全全球第第一大大药品品市场场———美国国失去去专利利保护护。通过低低价竞竞争，，非专专利药药1年内内获得得原品品牌药药销售售量（（包装装单位位数））的45%，2年后后获得得50%，，3年后后获得得60%的的市场场份额额。专利期期已过过的药药品在在处方方药品品中的的销售售额比比例由由1994年的的10%增增加到到了2000年年的20～～25%，，大大大高于于世界界整个个制药药工业业的平平均增增长速速度。。非专利利药面面临一一个巨巨大的的发展展机会会非专利利药面面临较较大发发展机机遇非专利利药德国的的非专专利药药市场场非常常发达达———拥有有50%的的处方方量占占比，，其销销售额额占到到凭处处方销销售药药品总总销售售额的的27%非专利利药平平均占占到该该品种种销售售额的的67.5%2002年年初““非专专利药药替代代”制制度的的执行行，药药剂师师有权权利在在没有有医生生许可可的情情况下下用非非专利利药替替代品品牌专专利药药。在在这种种新规规则下下，品品牌专专利药药将被被替换换，除除非开开处方方者明明确禁禁止这这样做做。预预期非非专利利药将将得到到很大大发展展2005年年发达达国家家非专专利药药市场场中各各国国所占占比重重2005年年专利利到期期世界上上生产产非专专利药药的主主要厂厂家美国watsonpharmaceutionls(WPI)华生制制药生生产尼尼古丁丁透皮皮制剂剂Ivax益益旺齐齐公司司已在在舒喘喘宁高高剂量量吸入入剂、、缓释释戊脉脉安和和氯氮氮平等等通用用名药药的专专业性性品牌牌方面面有较较强竞竞争力力。BarrLaboratories(BRL)第一家家生产产礼来来公司司的百百忧解解的非非专利利名药药厂商商。Andrx安壮奇奇公司司生产产洛伐伐他汀汀和二二甲双双胍的的缓释释制剂剂，该该公司司还推推出阿阿斯利利康的的洛赛赛克（（Prilose））非专专利名名药。。MylanLaboratories(MYL)美兰制制药2004年年5月月获得得了奈奈必洛洛尔（（B受受体阻阻断剂剂)在在美国国上市市的批批准，，它于于2001年从从强生生获得得了北北美地地区的的经销销权。。Ivax公司的的研发发费用用增加加了42%，达达到1.083亿美美元，，占其其销售售额的的7.6％％。因因收购购而获获得了了一项项新的的吸入入剂技技术。。以色列列TevaPhamaceuticalIndustries泰华制制药工工业公公司是是以色色列最最大的的制药药公司司，中中枢神神经系系统和和自体体免疫疫等疾疾病是是其重重点研研究的的领域域。创创新药药物有有Copaxone治疗疗多发发性硬硬化症症；并并生产产通用用名药药奥格格门汀汀、骨化化醇等等。2004年年2月月，泰泰华收收购了了美国国Sicor公公司。。Sicor公公司以以仿制制药注注射剂剂见长长，这这一兼兼并举举动使使泰华华在巩巩固了了口服服仿制制药的的优势势地位位后，，又增增加了了一个个强有有力的的竞争争砝码码。2003年年其研研发经经费增增加了了26%达达2.434美美元。。加拿大大ApotexCorp.爱宝喜喜公司司向FDA申请请葛兰兰素史史克公公司的的帕克克西尔尔（Paxil抗抑抑郁药药）。。2003年，，Apotex的研研发费费用占占据了了销售售额的的20.3%。。斯洛文文尼亚亚Lek公司的的主要要产品品是葛葛兰素素史克克公司司重要要药品品奥格格门汀汀（Augmentin）的的仿制制药Amoksiklav。。该公公司被被诺华华公司司以重重金收收购。。印度度Ranbaxy南新新公公司司DrReddysLaboratories阮氏氏公公司司Cipla悉普普拉拉公公司司德国国1974年年成成立立的的德德国国通通益益公公司司是是欧欧洲洲第第一一家家也也是是最最大大的的一一家家非非专专利利药药企企业业，，2000年年在在德德国国的的药药品品销销售售总总量量以以超超过过第第2名名2倍倍的的良良好好业业绩绩而而荣荣居居榜榜首首以抗抗癌癌药药为为例例：：举例例专利利期期满满抗抗癌癌药药市市场场额额为为150亿亿美美元元；；通用用名名药药的的价价格格为为原原创创药药价价格格的的30%～～60%；；世界界各各国国政政府府正正处处于于要要求求减减少少保保健健费费用用的的压压力力，，允允许许以以等等额额的的保保健健费费用用更更有有效效的的治治疗疗更更多多的的癌癌症症患患者者；；消费费者者团团体体普普遍遍要要求求用用质质优优、、效效好好、、价价低低的的通通用用名名药药。。百时时美美施施贵贵宝宝公公司司原原创创品品牌牌药药泰泰素素（（紫紫杉杉醇醇）），，2000年年全全球球销销售售额额为为16亿亿美美元元，，其其中中9.88亿亿美美元元来来自自美美国国市市场场。。而Ivax公公司司的的Onxol通通用用名名药药上上市市后后，，在在2001年年原原创创品品牌牌泰泰素素在在美美国国的的销销售售额额下下降降了了45%，，仅仅为为5.45亿亿美美元元，，2002年年其其销销售售额额不不到到2亿亿美美元元。。“常常青青””战战略略，，不不断断就就与与现现有有专专利利药药品品有有关关的的技技术术改改进进申申请请专专利利，，如如剂剂型型改改进进，，新新释释放放系系统统，，新新配配方方。。这这可可以以将将进进入入者者有有效效抵抵挡挡在在市市场场外外。。专利利药药商商有有权权在在45天天之之内内以以侵侵犯犯专专利利权权提提出出诉诉讼讼，，反反对对仿仿制制药药的的申申请请，，如如果果立立案案，，FDA在在30个个月月内内不得得在在有有争争议议期期间间通通过过仿仿制制药药的的ADNA申申请请。。在在位位者者可可以以保保持持自自己己的的利利润润延延长长一一段段时时间间。。被FDA批批准准可可用用于于儿儿童童适适应应症症的的药药物物可可获获得得6个个月月的专利延长期期。在位者的博弈弈策略美国总统布什出台了限限制专利药厂厂商设法延长长专利期的计计划，以加快快通用名药进进入市场的速速度。布什的的行动引发了了联邦贸易委委员会一系列列有关阻挠通通用名药进入入市场的调查查。布什的这这一改革计划划将使美国国国内的医保费费用每年节省省３０亿美元元，极大地缓缓解不堪重负负的健康保障障体系的压力力。但对大型型制药企业来来说，不能不不说是一场噩噩梦。付费给通用名名药品制造公公司，私下协协议其适当推推迟进入市场场时间，不过过这可能被起起诉和调查是是否违反有关关法律。2001年，，法国安万特公司（Aventis））被告上了了法庭，因其其收购的赫斯特制药公司涉嫌与仿仿制药公司安壮奇联手扰乱市场场竞争秩序，，损害消费者者利益，特别别是贫穷阶层层的利益。在这笔交易中中，安壮奇将其仿制赫斯特制药公司的心脏病病药物CardizemCD的上市时间从从1998年年起推迟一年年，从而获得得赫斯特制药药公司的巨额额补偿。在这这一年期间，，赫斯特制药药公司仍可垄垄断该药的价价格，一年后后安壮奇仍然然可以从销售售仿制药中获获利。案例：阿斯利利康的的发言言人雷雷切尔尔说：：“专专利药药商每每开发发一个个新药药要花花5～～8亿亿美元元，而而这个个新药药可能能成功功，也也可能能失败败，相相比之之下仿仿制药药商只只须证证明他他的仿仿制药药被血血液吸吸收情情况与与专利利药一一样就就可以以出售售”。。来自仿仿制药药的竞竞争，，例如如礼莱莱的百百忧解解2001年8月专专利到到期仅仅2个个月仿仿制药药就夺夺取了了其8成的的市场场份额额，默克克的依依那普普利专专利满满期后后仅3个月月就减减少了了30％多多的销销售额额。专利药药商的的“苦苦衷””在专利利到期期前几几年，，a.改改良原原创药药；b.改改变药药物释释放系系统；；c.在专专利到到期的的当年年即转转化为为OTC；；d.开发发复方方制剂剂。例如①先灵灵葆雅的氯雷他定2002年年专利到期期；其活性代谢谢物DCL的专利在在2004年；DCL的使使用方法专专利要到2014年年。例如②阿斯斯利康的洛赛克（奥奥美拉唑））2001年年专利到期期，该公司司就推出左旋（s））奥美拉唑唑。（手性药药物的合成成和拆分也也是创新））减少损失的的策略氟西汀专利利到期，礼礼来公司损损失巨大2002年年上半年，，氟西汀系系列产品销销售下降71%礼来公司销售售额减少5.03亿美元元，下降9%；净利润减减少3.47亿美元，下下降21%2002年上半年(亿美元)2001年上半年(亿美元)销售额53.3658.39销售费用10.5510.44R&D10.4810.79市场与管理16.9316.69净利润12.8816.35每股收益(元)$1.20$1.52欧洲：出口量约占生生产总量的80%德国，英国，，法国，意大大利，瑞士北美：主要进口地区区，自身的产产品仅占总用用量的20%美国，加拿大大亚洲：日本：基本自自给自自足，，估计计未来来将逐逐步成成为原原料药药纯进口口国中国和和印度度：出口量量占总总产量量的30～～40%世界原原料药药主要要生产产区域域：成为通通用名名药物物生产产商为了获获得美美国FDA的批批准，，通用用名药药物生生产商商必须须证明明他们们的通通用名名药物物与原原品牌牌药是是生物物等效效的，，通用用名药药物生生产商商向FDA递交交简略略新药药申请请（ANDA）），申申请中中包含含了通通用名名药物物的生生物等等效性性研究究资料料以及及原料料药来来源等等信息息。在在美国国现行行法规规允许许范围围内有有四大大类通通用名名药物物，概概括如如下：：（1））没没有有专专利利保保护护的的品品牌牌药药；；如如果果这这类类药药物物的的简简略略新新药药申申请请获获得得批批准准，，公公司司可可以以立立即即上上市市该该药药。。（2）品牌药药的专利已经经过期；如果果这类药物的的简略新药申申请获得批准准，公司可以以立即上市该该药。（3）品牌药药的专利尚未未到期；如果果通用名药物物生产商符合合所有规定，，它的ANDA将得到一一份试验性批批准。换句话话说，公司可可以等到品牌牌药专利一到到期就立即上上市他们的通通用名品种。。（4）与品牌牌药生物等效效，但不侵犯犯品牌药专利利的通用名药药物，或者是是专利虽未到到期但已经无无效的品牌药药物；前一类类情况的通用用名药物生产产商可在收到到ANDA后后获得180天的独占期期，并立即将将通用名产品品上市。而后后一类情况的的公司将待180天独占占期之后将产产品上市。非专利名药中国的非专利利名药市场约约为100亿美元元规模，年增长长在15%左左右。目前中中国的非专利利名药物市场场占药品市场场的95%预测2010年中国药品品市场将达到到400亿美元元，其中非专利利名药物市场场将占90%。非专利名药2.减少低水水平重复对资资金的沉淀GMP认证的的强制推行和和大限逼近,引发了一轮轮新药证书的的购买高潮。。最新数据表明明：中国目前前具有药品生生产许可证的的企业共有7735家，，（不包括敷敷料、饮片、、氧气、空心心胶囊和诊断断试剂生产企企业）其中，，新开办的药药企约有700多家；已已通过GMP认证的企业业有5071家。而截至2004年6月30日，已通通过GMP认认证的企业3237家，，占应认证企企业的64％％；未通过认认证的企业，，申请全厂认认证备案的有有1587家家；目前正在在整改陆续获获得通过；放放弃的企业有有247家。。由于仿制新药药有几家甚至至几十家药厂厂生产，市场场竞争相当激激烈，市场开开拓和市场维维持费用并不不低，开拓全全国市场的费费用大约在100—500万元左右（按2年年计），平均均以300万万元计，则全全国累计消耗耗50.71亿亿元人民币，因此此，在低水平平重复上2年年内花费的资资金将超过15.24+50.71=65.95亿元人民民币如果1个四类类新药价格平平均按100万计,获GMP认认证的5071家药厂中有30%的厂家家1年购买1个四类新药药,则1年的的资金消耗为为15.24亿元人民币币。66亿元人人民币的巨巨额资金，，我们能开开发多少具具有独立知知识产权的的新药？按高新技术术产业的资资金投入和和产出比1：50～～1：100计，66亿元人人民币的中中长期年回回报是3300~6600亿元人民民币！3.注重重通用名名药的品品牌建设设德国通益益公司是是欧洲第第一家也也是最大大一家专专门生产产非专利利药品的的企业，，其品牌牌的美誉誉度是其其取胜的的关键。。对于通益益公司来来说，要要应付的的不仅是与与专利药药厂之间间的竞争争，更难的是是要应付付与自己己同样的的非专利利药厂的的竞争，正是凭借借质量过硬硬价格低廉廉庞大的产产品群所所形成的的品牌美美誉度让让通益公公司在竞竞争中取取胜。这这是我国国许多企企业的弱弱点，也也是相当当一批临临床医生生热衷于于用洋药药的一个个主要原原因。4.善于于借助专专业药研研公司的的力量在我国，，专利药药抢仿最最活跃的的公司，，往往并并非那些些大型的的制药厂厂，而是是从那些些处于产产业链上上游、1999年后才才大批诞诞生的小小型民营营研发公公司。万全科技药药业是加拿大归归国学者创创立的公司司。自1998年建建立以来，，有40余余种药品在在SDA备备案。一家家报纸评价价说“这是是院校研究究所半个世世纪的工作作量”。万万全"疯狂狂"抢注2005年年到期的美美国药品。。北京天衡药药物研究院院是1997年3月才才成立的民民营小公司司，已取得得了12个个仿制药的的生产批文文。4300万美元6个分支1950年136亿美金24个分支1998年NIHNIH80%经费大学研究中心（完成NIH的项目目）奖励NIH本身身的研发项项目只占10%的经费产品链研究开发生产销售/售后后市场商业手段合合作伙伴联合上市，，获取销售渠渠道其它制药企企业大专院校研究机构生物技术研研究机构合同研究组组织合同生产企企业分销商合作报批合作开发无偿服务研发合作模模式5.注重1.5次开发日本的做法法值得仿效效。他们对对专利进行行仔细研究究，将国外外的新药加加以改造修修饰，成为为自己的新新药。例如，日本本武田公司司就曾将美美国的奥美拉唑改改造为兰索索拉唑，两药主链链相同而支支链不同；；日本三共药药业将默沙沙东的辛伐他汀结构中含有有的内酯环环，改造为为羟基酸，，形成普伐他汀，使之成为为水溶性药药物，效果果更好。这种方式既既可缩短研研发周期，，投资较少少，成功率率又较高，，也适合我我国目前的的研发状况况。6.用手性性技术分离离和提纯药药物特定对对映异构体体据统计手性性药物的销销售额每年年以6.6%的速度度增长，而而消旋体药药物每年以以29.5%的速度度递减。手性药物世界范围内内，前100位畅销销药品中50%以上上为单一对对映体产品品单一对映体体上市的手手性药物年年增长率持持续在13%2000年年所销售的的药物中40%为单单一对映体体，而1999年这这一比率为为l/3，，预计到2005年年将升至60%出处：TechnologyCatalystsInternational积极开发手手性药物将将是今后的的必然趋势势。它将成为新新药研究与与开发的另另一热点。。我国应结结合国情，，力求在开开发手性药药物方面跟跟上世界步步伐。手性药物市市场2000年年，单一对映映体药品的的销售额达达到1330亿亿美元2008年年，这一市场场将增长至至2000亿亿美元2000年年，40%的药品属于于单一对映映体现代药物输输送技术（（DDT））给新药研发发带来的机机遇DDT药品品全球市场场销售额2005年年700亿美美元2002年年461亿美美元7.从改改进剂型，，如控释、、透皮吸收收制剂等着着手新型制剂新分子实体体药物释放系系统片剂、胶囊囊栓剂、药条条植入剂、渗渗透泵透皮贴片…新型制剂大大有可为至上世纪90代末，，美国新释释药系统的的销售额共共达4000亿美元元，普通制制剂中的10%～15%已由由新释药系系统所取代代原料药制剂患者实例拜耳公司是是喹诺酮类类抗菌药物物环丙沙星星的研发鼻鼻祖1999年年，印度的的南新公司司将环丙沙沙星研制成成一日1次次的缓释片片剂南新公司卖卖给了拜耳耳公司，并并保留了其其在印度和和其他某些些市场销售售的权利，，从而获得得丰厚的利利润醋酸地塞米米松口腔粘粘贴片技术转让费费1100万元上海医工院院太太药业2003年年，该品种种销售额已已达6000多万元元实例新型剂型研研发优势开发新剂型型创新产品品的研发周周期短，一一般开发期期只须半年年至两年投入相对较较少，开发发剂型所费费不多，主主要资金投投入用于购购买新的生生产设备风险小，因因药品疗效效早已得到到确证，在在药品成分分不变的情情况下改变变剂型，不不会产生新新的不良反反应市场回报快快美国药物释释放技术的的市场份额额最成功DDT药产品品举例DDT药产品名厂家DDT产品卖点成功之处硝苯地平辉瑞口服渗透泵剂每日3次到每日1次扩大市场容量增加产品份额1999年达到10亿美元地尔硫卓ELAN缓释胶丸每日3次到每日2次到每日1次产品生命期延长2次亮丙瑞林武田注射微球每30、60或90天打1针使用方便两性霉素三共脂质体毒性降低明显地改变药物特性扩大用途FDA已经经深度介入入产品开发发进程之中中来源：FDA:InnovationorStagnation?March20048.早期介介入研发国家食品药药品监督管管理局（SFDA））

也已制制定创新药药物研发介介入计划国食药监注[2004]82号各省、自治区区、直辖市食食品药品监督督管理局（药药品监督管理理局）：为了认真贯彻彻落实我局““以监督为中中心，监、帮帮、促相结合合”的工作方方针，在确保保药品质量可可控、安全有有效的前提下下，鼓励以企企业为主体的的技术创新，，为此，我局局制定了《创创新药物研发发早期介入实实施计划》，，现印发你们们，请认真贯贯彻执行。国家食品药品品监督管理局局

二○○四四年三月二十十四日创新药物研发发早期介入实实施计划实施目的实施创新药物物研发早期介介入计划，是是通过早期介介入到创新药药物的研发过过程中，帮助助药品研发机机构解决药品品注册时将面面临的问题，，指导和规范范创新药物的的研究开发；；建立起药品品研发机构与与药品审评专专家及药品注注册管理人员员之间畅通的的渠道，逐步步建立科学的的药品审评机机制；通过沟沟通，掌握科科研动态，提提高药品注册册工作的水平平。创新药物研发发早期介入实实施计划适用范围创新药物是指指“未在国内内上市销售的的来源于植物物、动物、矿矿物等药用物物质制成的制制剂和从中药药、天然药物物中提取的有有效成份及其其制剂”及““未在国内外外获准上市的的化学原料药药及其制剂、、生物制品””，同时还必必须具有原创创性，具有自自主的知识产产权。药物研发机构构在创新药物物的研发过程程中，有以下下情况时可向向国家食品药药品监督管理理局提交申请请，由国家食食品药品监督督管理局组织织技术研讨：：（一）在药学学研究方面、、药理毒理学学方面及临床床研究方面遇遇到了自身不不能解决的具具体问题；（二）采用了了一些技术领领先的方法学学研究，或者者一些国内未未见的药效学学评价方法；；（三）对注册册法规的理解解问题。小结：未来新药研究究与创新将向向五大模式转转变创制新颖的分分子结构类型型--突破性性新药研究开开发；创制"ｍe－－ｔｏｏ"新新药--模仿仿性新药研究究开发；已知药物的进进一步研究开开发--延伸伸性新药研究究开发（注重1.5次开发，用用手性技术分分离和提纯药药物特定对映映异构体,开开发前体药物物）；现有有药药物物的的药药剂剂学学研研究究开开发发--发发展展制制剂剂新新产产品品；；应用用现现代代新新技技术术对对产产品品的的生生产产工工艺艺进进行行避避专专利利工工艺艺研研究究。。药品品安安全全关关系系重重大大历史史教教训训惨惨重重各国国都都在在加加强强新新药药审审批批和和药药品品安安全全评评价价体体系系新药药研研发发必必须须强强调调质质量量可可控控，，安安全全有有效效经经济济值得得注注意意的的两两个个问问题题：：实例例一一：：新新药药西西立立伐伐他他汀汀撤撤市市2001年年8月月8日日拜拜耳耳公公司司宣宣布布将将西西立立伐伐他他汀汀(商商品品名名：：拜拜斯斯亭亭)从从市市场场上上撤撤销销北京京时时间间2001年年8月月8日日下下午午3:30时时，，拜拜耳耳（（中中国国））医医药药保保健健有有限限公公司司收收到到德德国国拜拜耳耳总总公公司司向向全全球球隶隶属属医医药药公公司司发发出出的的紧紧急急指指示示：：““除除日日本本外外，，全全球球市市场场立立即即暂暂停停拜拜斯斯亭亭销销售售，，包包括括所所有有剂剂量量，，立立即即生生效效。。””——拜拜斯亭亭是德德国拜拜耳制制药公公司生生产的的主要要用于于治疗疗原发发性高高血脂脂、混混合性性高血血脂的的药物物，由由于涉涉及到到与同同为降降血脂脂药吉吉非贝贝齐联联合使使用而而导致致了严严重不不良反反应，，拜耳耳公司司因此此作出出了上上述决决定。。拜斯斯亭于于1997年4月在在英国国首次次上市市，目目前已已在全全世界界80多个个国家家上市市，有有600多多万人人使用用过该该产品品。2004年年9月30日，美国国制药厂家家默克宣布布，自10月1日起起，从全球球市场上撤撤回其生产产的重磅炸炸弹药物——环氧化酶－－２抑制剂剂万络（罗罗非昔布））。默克作作出这一决决定是基于于一项研究究发现，万万络会使心心脏病发作作和中风的的危险性增增加一倍。。自该药于于1999年在一片片赞扬声中中进入市场场以来，服服用该药的的总人数已已经达到8400万万。医疗专专家建议病病人立即停停止服用万万络，并向向医生咨询询其他替代代药物。该药存在危危险性的消消息来自于于默克所进进行的一项项为期３年年的研究，，这项研究究本来是要要表明万络络可以防止止息肉的复复发，而息息肉会在结结肠和直肠肠内转变成成为肿瘤。。默克在发发现参与研研究的对象象其心脏病病发作的危危险性增加加一倍之后后（与服用用假药丸的的其他人相相比），停停止了这项项研究。这这些研究对对象在开始始服用万络络之后18个月，出出现了心脏脏疾病和其其他心血管管并发症。。默克克是是世世界界上上最最三三大大制制药药厂厂家家。。当当天天在在股股票票市市场场开开盘盘前前，，默默克克宣宣布布了了它它的的撤撤回回决决定定。。到到下下午午纽纽约约股股票票交交易易所所收收盘盘前前，，默默克克股股票票下下挫挫了了11.93美美元元（（26.5％％）），，跌跌落落到到33.14美美元元，，成成交交量量巨巨大大。。这一“灾难”对默克克来说说，来来得真真不是是时候候。万万络是是默克克最重重要的的药物物之一一，该该药在在2003年的的销售售额达达到25亿亿美元元。但但是，，今年年第二二季度度，它它的销销售额额下降降了18%，为为6.53亿美美元，，部分分原因因是因因为人人们越越来越越担心心该药药的安安全性性。万络的的撤离离决定定有利利于它它的竞竞争对对手———全全球最最大的的制药药厂家家辉瑞瑞。两两家公公司多多年来来一直直在为为市场场份额额而战战，辉辉瑞生生产的的西乐乐葆（（塞来来昔布布）控控制了了整个个市场场，去去年光光是在在美国国，该该药的的销售售额大大约为为50亿美美元。。分析析家认认为，，西乐乐葆的的销售售额会会大幅幅度增增加。。实例二二：国国家药药监局局发出出紧急急通知知停停售剧剧毒假假药梅梅花K2001年年8月初，，在湖南省省株洲市一一医院，就就诊的近60多位患患者中的许许多人病症症相同。经经医生诊察察，这些患患者的肾功功能都有不不同程度损损伤，严重重者还有继继发性肝脏脏、心脏、、大脑、血血液系统等等多脏器功功能损害。。医生发现现，这些患患者都服用用过“梅花花K”黄柏柏胶囊。国家家药药监监局局已已向向全全国国发发出出紧紧急急通通知知：：暂暂停停销销售售广广西西半半宙宙制制药药集集团团第第三三制制药药厂厂生生产产的的黄黄柏柏胶胶囊囊；；广广西西壮壮族族自自治治区区药药监监局局也也勒勒令令广广西西半半宙宙制制药药集集团团第第三三制制药药厂厂停停产产，，灵灵山山县县公公安安局局已已对对此此立立案案侦侦查查仿创创结结合合需需避避免免知知识识产产权权争争议议药品品注注册册管管理理办办法法第十十一一条条申申请请人人应应当当对对所所申申请请注注册册的的药药物物或或者者使使用