肺动脉高压的发生机制、诊断、风险分级及药物治疗

肺动脉高压的发生机制、诊断、风险分级及药物治疗肺动脉高压(PAH)是一种罕见但复杂的肺血管慢性疾病，如果不及时治疗，可导致右心室衰竭并最终死亡。PAH是肺高压(PH)的一种类型，一般指各种因素引起的肺动脉血压过高。随着诊疗技术的进展，PAH的五年生存率已上升到60%左右。随着对PAH的病理学结果、疾病机制、血流动力学特征理解更深入，将PH分为5类。其中PAH为第1类一一毛细血管前PH［平均肺动脉压(mPAP)>25mmHg和肺动脉楔压(PAWP)<15mmHg］和肺血管阻力(PVR)>3Wood单位(表1)。PAH包括特发性PAH(IPAH)、遗传性PAH(HPAH)、药物/毒素诱导的PAH和疾病继发的PAH四大亚型。IPAH和APAH分别占所有PAH病例的46%和口51%。APAH中最常见的原发病包括结缔组织疾病、HIV感染、门静脉高压和先天性心脏病。表1PAH的血流动力学特点和分类血流动力学特点分类PAWP<15詁黑PVR>3Wood单憧灌特发性探遗传性MPR25?变/■茎他突变灌药戦T毎索逮导毅与疾病相捷结缔组织疾病/ 静脉高压/先天'性亡脏病F血吸虫病作为PAH评估的重要部分，PAH的功能分级(functionalclassification,FC)可预测患者死亡率，也是决定治疗方案的重要因素。世界卫生组织(WHO)制定的FC是评估疾病影响的最常用工具(表2)。表2WHD制定前脑动脉高压的功能井圾分级体力活动症艮〔呼吸困难1痕乏、胸痛，晕關》1级不受限正常活动情况F无症狀 III级轻度亜隕正常活动惜况T岀现症状III级明显愛眼WSffi活动即可岀现症状IV级严重豈限症状岀现在轻度体力活动或静息时匚存在右心衰扇体征PAH的发生机制许多复杂的分子和细胞机制引起肺小动脉进行性狭窄，继而肺血管阻力增加、肺动脉压升高，最终导致PAH患者出现右心衰竭和死亡。肺内皮细胞损伤会引起分子信号通路的失调，包括一氧化氮、内皮素和前列环素通路。一氧化氮和前列环素生成的下调以及内皮素生成的上调导致血管收缩和血管扩张物质以及生长因子的失衡，有利于血管收缩和重塑。继而发生以血管张力增加和血管壁增厚以及PAH的筛查和诊断临床表现最常见的症状包括呼吸困难(83%)、疲乏(27%)、胸痛(20%)、晕厥或接近晕厥(17%)和咳嗽(14%)。在疾病晚期时，症状与右心衰竭有关，包括心绞痛、劳力性晕厥、外周水肿和腹水。经胸ECG是PAH的最佳筛查策略。提示PAH的表现包括右心房和心室扩大、三尖瓣返流、室间隔变平或反向弯曲及左心充盈不足。确诊需要右心导管检查（RHC），PAH患者存在如下的血流动力学特征：静息时平MPAP>25mmHg，呼气末PAWP<15mmHg，肺血管阻力〉3个Wood单位。此外，IPAH、HPAH或药物/毒素相关PAH患者在RHC时应进行血管反应性试验，以评估是否可用钙通道阻滞剂（CCB）治疗。2015ESC/ERSPAH诊断指南的最新流程见图2。1存程PH/PAH凤瞪因素i体征和/或症状排瞎1存程PH/PAH凤瞪因素i体征和/或症状排瞎15性血性栓星性PHCTP.CHDt药物/毒季、门脉斋伍、HIVx虫插、遗传牲超曲心动图思示PH右心房扩大心飯租泊将患者转谄.捋受PH专科诰拧排除左心疾病和肺病;心电国PFT4-DLCOHRCT敲脉血气權据RHC确诊FAH<mPAPa2fimmHgPAWPslSrwinHgFVFIWmT叩怕进行谑斷性检愛以确定PAH亚樂图2肺动脉高压的筛查CHD，冠心病；CTD，结缔组织疾病；DLCO,肺一氧化碳弥散量；HRCT,高分辨率计算机断层扫描；ECG,心电图；PFT,肺功能检查；PVR，肺血管阻力；V/Q,通气/灌注.PAH的风险分层

ESC/ERS指南建议使用一组预测标志物进行风险分层（低、中或高风险类别），可预测1年死亡率，指导治疗决策。褰3肺动脉高压患者的风脸评估预计1年死亡率低风险«5%）中佩睑（5-10%）高凤脸（＞10%）右心衰竭无无无症状加重无慢快畀厥无偶发反复发件WHOFCI/IIIIIIIV6MWD>400m165-4401<165rn心肺运动试验峰值V01》"15ml/miin/kg11-15ml/min/kg<11ml/min/kgVE/VOL斜率<3636-449M45血浩标志物NT-proBNP<300ng/L300-1400ng/L>140Gng/LBNP<50ng/L50-300nS/L>140Gng/L心超右心房面积<18cm'18-26cmz>26cmz心包积液无无■/微量有血流动力学右心房压力<8mnHg8-14mnHg>14mnHg心脏指数32,5L/min/m''2.0-2.4L/min/mJ<2.0L/min/m2混合静脉血氧饱和度>65%60-65%<60?；MD,6min^行距离；BNP,脑利钠肽；01,心脏指数；帥附心脏磁共振；FCt功能分级;NT-proBNPt厨基末端脑利钠肚前体：怔"也巧二氧化碳通气当量.呱耗氧旱PAH的治疗血管靶向治疗作用于导致肺血管阻力增加的分子通路，是当今PAH治疗的基石。在过去几十年中，四类血管靶向药物治疗已在PAH治疗中确立了突出作用，并显著改善了患者生存率，但仍无法治愈PAH。钙通道阻滞剂20世纪80年代引入的第一种被广泛接受用于PAH治疗的药物是因其血管舒张作用而选择的CCB类药物，如氨氯地平和硝苯地平。然而，后续研究显示仅约50%的患者在治疗1年后维持在FCI/II级。因此现行指南建议，只有在RHC期间急性血管扩张剂激发后呈阳性反应（MPAP降低＞10mmHg）的IPAH、HPAH或药物相关PAH患者才应接受CCB治疗。前列环素类似物PAH时由于前列环素合成酶下调，前列环素水平降低。前列环素类似物通过产生zAMP刺激前列环素途径，引起血管舒张和抑制平滑肌生长以及血小板聚集。前列环素类似物主要用于重度疾病（FCIII或IV）,可通过静脉（依前列醇和曲前列尼尔）、皮下（曲前列尼尔）、吸入（伊洛前列素和曲前列尼尔）及口服（曲前列尼尔）给药。内皮素抑制剂PAH中的内皮素通路上调，导致血管收缩和平滑肌增生。内皮素抑制剂（ERA）可改善运动能力、生活质量、血流动力学，延缓疾病恶化。口服ERA包括波生坦、安立生坦和马昔腾坦。尽管波生坦具有肝毒性风险，但ERA通常耐受良好。PDE-5抑制剂PDE-5抑制cGMP介导的血管舒张,PDE-5抑制剂（PDE-5i）拮抗上述反应，作用于NO途径，舒张血管。口服药西地那非和他达拉非可改善PAH的症状、运动耐量和功能能九PDE-5抑制剂通常耐受性良好，但易引起头痛和潮红。早期联合治疗一直以来，PAH从单药治疗开始，逐步增加剂量和药物。近期研究表明早期积极联合给药可能具有协同效应，减少各药物剂量，使患者获益。在药物治疗失败的情况下，应考

虑手术干预。尽管接受了最佳药物治疗，但仍处于FC111/IV级的患者可选择肺移植。近年来报道移植后总体5年生存率高达75%，10年生存率提高到45%-66%。另一种干预措施是经皮球囊房间隔造口术，穿刺并扩张房间隔引起右向左分流，使右心负荷降低，增加左心室前负荷和输出量。该手术可用于药物治疗无效或有严重晕厥症状的FCIV型右心衰竭患者。皿好低肚程片图3肺动脉高压的治疗流程皿好低肚程片图3肺动脉高压的治疗流程ERA*叩E-常的参考文献:HillNS,CawleyMJ,Heggen-PeayCL.NewTherapeuticParadigmsandGuidelinesintheManagementofPulmonaryArterialHypertension.JManagCareSpecPharm.2016Mar;22(3SupplA):S3-21.TsaiH,SungYK,deJesusPerezV.Recentadvancesinthemanagementofpulmonaryarterialhypertension.FIOOORes.2016Nov24;5:2755.HuangWC,HsuCH,SungSH,HoWJ,ChuCY,ChangCP,ChiuYW,WuCH,ChangWT,LinL,LinSL,ChengCC,WuYJ,WuSH,HsiehTY,HsuHH,FuM,DaiZK,KuoPH,HwangJJ,Cheng